神经科学

疼痛的神经科学


长期以来,疼痛对科学家都是个难关:它既是生理过程,但天然又有很强的主观属性。通过脑成像研究,我们能绘制出疼痛背后的神经模式吗?


英国牛津,二月里一个雾蒙蒙的清晨,我专程来到约翰·拉德克里夫医院,这是一组上世纪七十年代的建筑,排列成舰船的模样,泊在市中心东面的一座小山坡上。

我为感受疼痛而来。我预约了科学家艾琳·特雷西(Irene Tracey),一个五十出头的利索女人,掌管牛津大学纳菲尔德临床神经科学学院,号称“疼痛女王”。

她一见我就提醒道:“你是个红头发,所以我们可能会碰到一些问题。”红头发的人(比如我)对疼痛的感知通常和其他发色的人不大一样,其中许多人也许一碰到G打头的单词就开始有反应。(注:这个G打头的单词指的是”ginger”,本意为生姜,是对红头发的人的一种带有冒犯意味的称呼。)

“抱歉,红褐色很可爱。”她很快解释。与此同时,一个博士生正用尺子和紫色记号笔在我右小腿肚上画出一个边长一英寸的方形。

— 艾琳·特雷西在实验室中。图片来源:IAN WALLMAN/牛津大学

那位学生戴着厚橡胶手套,在那个方块里挤了一团淡橙色的膏状物,小心铺开将方形填满,就像在给蛋糕抹糖霜一样。膏状物里有辣椒素,那是使辣椒产生灼烧感的化学物质。“我们喜欢辣椒素,”特雷西说,“它能产生两种很棒的效果:它变刺激的过程是逐渐的,并且能激活你皮肤里的感受器,我们对感受器已经非常了解。”辣椒素涂好了,我签了免责声明,然后被绑在磁共振成像仪的扫描床上。

这台磁共振成像仪是七特斯拉(磁场强度单位)的,世界上只有不到一百台。它的磁场强度达到了普通医院磁共振成像仪的四倍以上,能够呈现更加丰富的细节。因为负责冷却超导磁体的低温组建以切分节奏一开一关,成像技术人员提醒我,他推我进去后我可能会头晕,看见闪光,或尝到金属的味道,“我在里面总觉得自己在转弯。” 特雷西说。她解释说,磁场会立刻将我体内无数氢原子中的质子拉成一排。然后她消失在控制室里,那里的一排屏幕能让她观察我感受疼痛时的大脑。

接下来两个小时里,针头反复扎入我的脚踝和小腿肚上的肌肉。还有一个热水瓶贴在抹辣椒素的地方,带来的感受与三级烧伤相当,随后放上的冷却包简直让人感激涕零。 每当特雷西及其团队准备观察我大脑的新截面时,机器都会发出蜂鸣声,同时我面前的一个小屏幕黑底白字地闪烁着“准备”字样。每次测试后,我都被要求按0到10评定自己的疼痛级别。

一开始,我担心自己会让整个团队失望。 抹辣椒素时几乎没有刺痛感,我把第一轮针刺的疼痛等级定为3,也更多是出于期望而非真实感受。但这完全是多虑了。贴片处开始发痒,然后产生了灼烧感。当我进去了大约一个小时,热水瓶贴上来的时候,我能肯定那疼痛等级达到了8。下一轮的针刺让我感觉仿佛被叉在滚烫的金属烤肉叉子上。

“你是个很好的反应体,”我晕乎乎出来时,特雷西搓着手说,“大脑丰满可爱,我所有的博士后都想研究你。”我的数据被送去分析了,她把一大杯卡布奇诺塞到我手中,用酒精棉片温柔地擦掉了辣椒素。

特雷西不需要问我发生了什么。全世界都在使用她的院系设计的成像分析软件,它根据一个区域中神经元的活跃程度,用三维像素覆盖从冷到热整个色谱,最冷的部位编码为蓝色,其次是红色,最热的部位是黄色。特雷西分析过数以千计她称为“点图”的成像,都是用功能性磁共振成像技术制作。她看着一连串水母状的火橙色在我头骨处闪动,识别出我的疼痛强弱程度;当疼痛从轻微不适逐渐变成几乎难以忍受的痛楚,图案的轮廓也随之发生变化。

过去二十年里,少数科学家已经开始寻找通过可量化的客观数据捕捉这种经验的方法,特雷西是该领域的领军人物。

长期以来,疼痛对科学家都是个难关:它既是如同呼吸、消化一样的生理过程,但天然又有很强的主观属性——你的痛苦只有你能感受。它也是一种极难向他人准确描述的体验。弗吉尼亚·伍尔夫(Virginia Woolf)曾哀叹:“再不起眼的女学生坠入爱河时,都有莎士比亚或济慈为她倾诉衷肠;但若要一个患者向医生描述他的大脑中的疼痛,语言立即干瘪无力。“1985年,伊莱恩·斯卡里(Elaine Scarry)在《痛苦的身体》中写道,“体感疼痛并非简单抗拒语言,而是积极将之摧毁。”

医学界也常受困于疼痛的不可描述。“在一切意义上理解疼痛也是件好事,”维多利亚女王的御医彼得·梅尔·莱瑟姆(Peter Mere Latham)写道,然后绝望地进行了总结,“众所周知,人们的感官体验的真实性不容置疑,也无法被文字简化。那么,就把疼痛单纯称作疼痛吧。“

但过去二十年里,少数科学家已经开始寻找通过可量化的客观数据捕捉这种经验的方法,特雷西是该领域的领军人物。通过对数千健康或患病的人进行烧伤、戳刺、电击,同时扫描其大脑,她开创了研究疼痛神经世界的实验方法。过去几年里,她的研究已从踢到脚趾或烫伤舌头之类日常经验的“普通”疼痛,扩展到慢性疼痛。她的研究成果已经改变了我们对疼痛的理解;如今,她的团队承诺会改变疼痛的医学诊断和治疗,这将影响医院、法庭、乃至全社会。

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在疼痛的研究历史里,天才却非常失败的测量方法比比皆是。十九世纪,法国伊泽尔的医生马克·克伦巴(Marc Colombat)整理了不同疼痛叫声的音高和节奏;二十世纪四十年代,康奈尔大学的一群博士用一种被称为“测痛仪”的发热仪器给人的前额释放精确增量的疼痛。通过记录人们何时感到疼痛的增减变化,他们最终制作出一个以“dol(来自拉丁语dolor,意为疼痛)”为单位的疼痛量表,相邻单位间是“恰好能被感知的区别”;去年,麻省理工的科学家开发了一个名为DeepFace LIFT的算法,试图根据面部表情预测疼痛等级。

— Marc Colombat de l’Ysère. Lithograph by J. F. G. Llanta. 图片来源:Wellcome Collection

目前应用最广的工具基于患者的主观报告。上世纪五十年代,一位名叫罗纳德·梅尔扎克(Ronald Melzack)的加拿大心理学家治疗过一位“七十多岁的可爱老顽童”,她患有糖尿病,双腿都被截肢。她一直被幻肢疼痛折磨,梅尔扎克惊异于她描述疼痛的丰富语汇。他开始收集她和其他患者最常用的词,将之分类整理,试图捕捉疼痛持续的时长、感知、情感维度和强度。二十年后,研究结果以“麦吉尔疼痛问卷”(McGill Pain Questionnaire)出版,该量表有约八十个描述词——“刺痛”、“咬噬”、“辐散”、“射中”等。这个问卷仍在广为使用,但很少有临床研究其效力,显然,一个人的“折磨”很可能是另个人的“惨痛”。另外,社会学家卡桑德拉·克劳福德(Cassandra Crawford)的研究发现,在问卷出版后,幻肢疼痛的临床描述发生了巨变,这意味在某种程度上,测量工具会在使用时引导它要测量的感觉。

同时,正如历史学家乔安娜·伯克(Joanna Bourke)在她的著作《疼痛的故事》(The Story of Pain)中所说,翻译麦吉尔疼痛问卷的工作揭示了文化形塑语言的程度,语言又反过来形塑感知。在本世纪中叶的蒙特利尔,梅尔扎克健谈的糖尿病患者可能将偏头痛描述为撕扯感或脉搏的强烈跳动;而萨哈林岛的阿伊努人传统上却是根据动物脚印的相似程度区别头痛强度:熊头痛比麝香鹿头痛要命。(如果头痛伴有寒意,就用某种海洋生物描述。)

目前为止,测量疼痛最常见的工具就是我在扫描仪中使用的0到10的数值量表。它最早由英国心脏病专家肯尼斯·基尔(Kenneth Keele)于1948年提出,他要求患者在0(无痛)和3(“严重”疼痛)间分级。多年后,为了适应更多感觉变化,量表的上限逐渐扩展到10。有时,患者不是选数字,而是在一条装饰有开心和痛苦表情的十厘米线上标记。

目前为止,测量疼痛最常见的工具是0到10的数值量表。

2000年,国会在最高法院后宣布,未来十年是“控制和研究疼痛的十年“,并否决了将医生协助自杀列入宪法权利的意见,提议改善姑息治疗。痛觉被称为“第五个生命体征”(其他分别为血压、脉搏、呼吸频率和体温),疼痛的数值量表也成为美国医疗记录、计费代码和最佳实践指南的标准特征。

但数值量表远远无法令人满意。在特雷西的磁共振成像仪里,我感觉三级烧伤比最初的针刺强五分,但这和我能想象的最大疼痛相比真的只差两分吗?显然不是,但是我没生过小孩,也没经历过骨折或重大手术,我要如何判断?

疼痛等级的自述性质难免让人质疑其准确性。伊莱恩·斯卡里写道:“自己承受的巨痛是确凿的,听闻他人的疼痛却令人怀疑。”这种怀疑揭示了刻板印象和文化偏好。2014年版的教科书《护理:基于概念的学习方法》(Nursing: A Concept-Based Approach to Learning)提醒从业者,美国原住民“在被要求评估疼痛时可能会选一个神圣的数字”,犹太人“相信疼痛必须共同承担”,而黑人“相信磨难和苦痛不可避免”,这些都会影响自述的有效性。去年,该书的出版商皮尔森说修订版将去掉这些冒犯性段落,但文化偏好仍很普遍,无数研究表明疼痛治疗中存在惊人差异。2016年的一篇论文指出,患者自述疼痛等级相同时,黑人被开具止痛药物的可能性比白人显著更低,且剂量通常更小。宾夕法尼亚大学的一组研究人员发现,女性接受鸦片类药物治疗疼痛的可能性比男性低25%。

此外,一旦疼痛评级为美国医疗的某种标准,医生便突然要面对大量之前患者从未表达的疼痛;作为回应,他们开始大批地开奥施康定之类的鸦片类药物。从1997年到2010年,每年开具这类药物的次数增加了800%以上,达620万次。而人人都清楚成瘾和滥用药物的灾难性后果。

如果没有可靠的疼痛测量,医生就无法标准化治疗,也无法准确评估疗效;而如果没有比较和量化痛觉的手段,疼痛本身就仍是一团迷雾。这是一个死结:我问特雷西为什么疼痛这么难客观描述,她解释说我们对它的生物学原理仍然知之甚少。其他主要感觉——触觉、味觉、视觉、嗅觉、听觉——已能追溯到大脑的特定区域,“痛觉没有,”她说,“我们仍不知道大脑如何形成这种感受,这种确凿无疑的疼痛。”

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艾琳·特雷西一生大部分时间都在牛津度过。她出生在老拉德克里夫医院,去了当地一所公立学校,在那儿学习生物化学。她的丈夫迈尔斯·艾伦(Myles Allen)也是牛津大学教授,负责全球最大的气候模拟实验。他们住在牛津北部一个舒适的半独立建筑,里面满是子女的运动装备和学习资料。1990年,特雷西开始攻读牛津博士学位,用磁共振成像技术研究杜兴氏肌营养不良症患者的肌肉和脑损伤。当时,她用来扫描我的大脑的功能性磁共振成像技术刚刚出现。这种技术通过测量血流携带氧气通过大脑的局部变化来定位神经活动。活跃的神经元需要更多氧气,而含氧和脱氧血液的磁场性质不同,因此神经活动能在磁共振成像扫描仪的磁场中形成能被观测的扰动。

1991年,波士顿马萨诸塞州综合医院的一个研究小组展示了他们的第一支充满颗粒感的视频,在视频里,当视觉皮层将来自视神经的冲动转变为图像时,它被“点亮”了。深深着迷于此的特雷西申请了这家医院的博士后奖学金,并于1994年开始在那里工作,可以尽情使用MRI。在一个情人节,当时还是男友的艾伦从英国来看她,她却取消了他们去纽约的旅行计划,以便充分利用一个意外的扫描仪开放时段。整整一晚上,艾伦都躺在机器里裹着厚衣服取暖,而特雷西凝视着他的大脑图像。艾伦告诉我,他本打算在那天向特雷西求婚,但只好改日。

在波士顿的研究行将结束时,特雷西才开始认真思考疼痛。青少年时期打曲棍球的经历让她第一次体验到了剧烈的疼痛,那是一次膝盖损伤,需要动手术,但正是这次与疼痛诊所医生的对话激起了她的科研兴趣。“那只不过是你所经历的众多偶然谈话之一,然而一整个领域忽然向你敞开,”她告诉我,“就像是,‘天啊,这就是我一直在寻找的一切!它有临床应用,也有奇妙的哲学,而且我们对于它一无所知’。我心想,没错,就是它了,疼痛就是我要研究的东西。”

那时,特蕾西已被招募回校,并帮助建立了牛津脑功能磁共振成像中心。科学家们已经基本放弃了寻找某个单一的疼痛皮层的想法:当时发表的fMRI论文中,一小部分描述了人被烧灼或针刺时的大脑活动,但扫描结果都表明疼痛涉及大脑许多部位的显著活动,而不像听觉和视觉那样仅限于某一部位。特雷西计划设计一系列实验,以将这种涉及多个部位的活动拆开,分离疼痛的不同方面,以便更准确地理解各个大脑区域与整体疼痛感觉的关系。

1988年,特雷西的实验室正在建设中,她带着她的第一个博士生——一个名叫亚历山大·普罗豪斯(Alexander Ploghaus)的罗德学者,去了加拿大。他们将设备装在行李箱里带过去,并使用合作者的MRI机器。他们的被试是一群大学生,其中包括几名一直在吹嘘自己能承受多少疼痛的冰球运动员。当被试进入扫描仪时,特雷西和普罗豪斯使用自制的加热元件对左手背部施加灼伤或舒适的热量,红色、绿色和蓝色的灯也随之闪烁。灯光以一种看似随机的顺序出现,但逐渐地,被试意识到一种颜色总能预示疼痛,而另一种颜色总是伴随着舒适的热量。由此产生的扫描结果令人震惊:在整个实验中,被试的大脑活动模式在疼痛时刻保持一致,但是,当他们摸清游戏规则后,预示疼痛的光线开始触发越来越多的血液流向量个区域——前脑岛和前额夜皮质。特雷西和普罗豪斯总结说,这些区域肯定负责预知疼痛。

认识到痛苦的体验可以部分地通过预知而不是实际的感觉产生,这是将疼痛现象分解为其构成要素的第一个实验步骤。“我们不仅要看到大脑中的这些部位因为疼痛而活跃,还想知道它们分别负责疼痛的哪一方面,”特雷西说,“它是负责感知疼痛的定位,还是其强度、预知,或是与疼痛相伴的焦虑呢?”在接下来的十年中,她设计实验,揭示了不同大脑区域在调节疼痛体验中所起的作用。她采纳了行为学研究的研究结果,即分散注意力会减少对疼痛的感知(就像医生在打针的时候告诉孩子从十开始倒数一样),并且使其成为另一项实验的基础,该实验表明专注于数学任务会抑制大脑中部分与疼痛有关的区域的活动。她还研究了抑郁对疼痛感知的影响——在同样的刺激下,患有抑郁症的人通常表示比其他人感受到更多疼痛,并证明这也可以改变神经活动的分布和强度。

她最著名的实验之一,就是验证了“宗教信仰可以帮助人们应对疼痛”这一普遍认知。通过比较虔诚的天主教徒和无神论者的神经学反应,她发现两组对痛苦的体验有着相似的基线,但是,如果施加疼痛的同时展示圣母玛利亚的照片(由一位意大利巴洛克画家桑索费莱托所绘),信徒们对疼痛的主观评定比无神论者们的要低一些。当被试看到一幅非宗教画作(莱昂纳多·达·芬奇的《抱银鼠的女人》)的时候,两组的疼痛反应是一样的。这些研究结果可能具有深远意义,不仅是因为它们了表明社会文化因素可能具有神经学效应。天主教徒大脑中的一个区域表现得更加活跃,它通常与超越生理反应的能力有关;如果信仰参与了某种神经学机制,能带来止痛的好处,那么也许能找到其他非宗教的途径来激活这一回路。

特雷西的研究已经开始解释为什么人们会以不同的方式经历相同的疼痛,以及为什么同一个人的疼痛随着时间推移会变得更糟。她的许多发现只是强化了现有的心理学实践和常识,但她的证明具有临床价值。“无数从事认知行为治疗的人来找我谈话或写信给我,告诉我这些研究对于他们的患者教育十分有帮助,因为它们可以告诉患者‘如果你对你的疼痛感到更加焦虑,或者更悲伤,看,这张图像告诉你它正在变得更糟’。”

早期实验反复证明,疼痛在神经学上是复杂的,它引发的响应遍布整个大脑。尽管如此,通过确定与疼痛有关的辅助因素所在的区域,例如预知,特雷西和她的团队逐渐瞄准最基本的区域。2007年,特雷西发表了对现有研究的调查,并确定了她所说的“疼痛的大脑特征”——由一组大脑区域产生的独特模式,在疼痛体验中准确地一致行动。其中一些区域较大,并且有着许多不同的功能。没有一个区域只和疼痛有关。但是,当我们盯着电脑屏幕上fMRI扫描图像中的橙色斑块时,特雷西快速报出大脑中六个区域的名字,并总结说:“只要稍微刺一下,你就会激活所有这些区域。”

2013年,科罗拉多大学的神经科学家托尔·韦格(Tor Wager)采取了合乎逻辑的下一步措施,创建了一种能够识别疼痛的独特模式的算法;今天,它能够以超过百分之九十五的精确度挑选出正在经历疼痛的大脑。当利用该算法对大脑的激活图像按疼痛强度排序时,它的排序和被试的主观评分一致。通过分析神经活动,它不仅可以辨别某人是否正在经历痛苦,还可以判断疼痛的强度。“值得注意的是,基本的疼痛信号在各种各样的人身上都看起来非常相似,”韦格说, “但是在这个前提下,大脑系统或多或少地展现出一些不同的模式,取决于个人。”

然而,在大脑众多产生疼痛的模式中,只有一个区域始终保持高水平的活跃:背侧脑岛。利用一种新的成像技术,特雷西和她的一名博士后研究员安德鲁·塞格达尔(Andrew Segerdahl)最近发现,一段较长的疼痛经历的强度恰好与血液流向大脑中这个区域的变化相呼应。换句话说,该区域的活动提供了极度疼痛的生物学基础。特雷西充满感情地描述脑岛,一个位于大脑外侧裂深处的细长隆起:“就是这个隐藏在你大脑中部深处的可爱的皮质岛屿,它有好多各种各样、不可思议的功能。当你说‘我觉得有点冷,我得穿件毛衣’的时候,是什么促使你这样做?可能正是它。”

在法国里昂神经科学研究中心的神经学家劳尔·马佐拉(Laure Mazzola)进行的一项有些可怕的实验中,背侧脑岛的重要性已经显现。外科医生通常用切除发生癫痫的脑部区域的方法来治疗顽固性癫痫,在手术前,神经科医生经常用电探针刺激该区域及其四周,以确保它们是手术目标区域。利用这个机会,马佐拉在术前刺激了患者脑岛后部的各个部分,并记录了他们的反应。特雷西告诉我,当探针到达背部区域时,患者“几乎要从床上跳起来”。大脑中的探针本身并不会引起疼痛,因为那里没有疼痛感受器,然而激活这个区域显然造成了残酷的疼痛。

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在我接受fMRI扫描后的第二天,特雷西带我去了被她称为“刑讯室”的临床疼痛测试实验室。一个红色的标志闪烁着“请勿进入”的字样,特雷西移开了一根拦着门口的可伸缩带子,里面是她和她的团队用来科学地制造疼痛的所有设备。当我躺在荧光灯下的蓝色牙医式椅子上时,她和两三个同事用激光灼烧我的手背。有人在我的前臂上按下一个相机存储卡大小的设备,它含有加热元件,加上一层薄薄的金箔,将热量传导到皮肤上。“我们可以在一秒钟内将温度提高30度,”特雷西说。

每种工具都有特殊用途:在需要在不同刺激水平之间快速转换的实验中,激光和电极可以提供精确的疼痛增量;因为辣椒素可以使中枢神经系统敏感,它最适合模拟慢性疼痛;直肠气球模仿由内脏损伤引起的独特疼痛。 所有这些设计的目的都是为了在实验室条件下产生足以反映真实疼痛的感觉,而不引起持续性的疼痛,因为后者不符合伦理。一个科学家要想得到能发表的数据,就不能仅仅用锤子击打某人,然后指望每一次击打的程度相同,哪怕伦理委员机构可能会允许他这样做。

特雷西制定了一些方案,以最小的损伤来造成最大程度的疼痛。她还运用心理技巧,精心操纵刺激强度变化,设计出提高被试疼痛感的方法。与此同时,试图确定对体验疼痛最关键区域的研究还无意中发现了仅通过有针对性的神经刺激创造人工疼痛的方法。不难想象这种知识可能会引起滥用。出于这个原因,国际疼痛研究协会(I.A.S.P.)有一套道德准则,并且其成员承诺除了实验环境外不会制造或增加疼痛。

和我聊过的所有科学家都很谨慎地强调,他们认为这个领域还不成熟,fMRI扫描还不足以作为疼痛的法律证据,也不能推翻任何主观报告。

一个更微妙的伦理问题是能否将神经影像作为某种测谎仪,以揭露诽谤者或增加伤害诉讼的赔偿。“疼痛在法律中极其重要,”斯坦福大学法律与生物科学中心主任亨利·格里利(Henry Greely)告诉我,“这是美国每年几十万起法律纠纷的主题。” 许多是人身伤害案件,其他涉及社会保障和私人保险残疾。格里利指出,缺乏客观的疼痛测试不仅意味着应该得到赔偿的人错过了赔偿(反之亦然),还令人们将数百万小时的律师收费时段花在这些诉讼上面。他估计,借助一致认可的、基于实证的疼痛指标,绝大多数案件将得到调解,而不必提起诉讼。

格里利认为,在法庭上常规使用fMRI作为证据可能还需要十年时间,但已有迹象表明它即将到来。2008年,他的一位同事肖恩·麦基(Sean Mackey)被任命为专家证人,在该案件中一名男子在遭受一度和二度烧伤后起诉沥青制造商。这名男子的律师们计划使用脑部影像数据来证明伤势使他遭受了慢性疼痛,而该公司的法律团队希望麦基能证明当前的疼痛科学无法证明这是一个客观评估。案件最终在法庭外解决,但尽管麦基提出了异议,法官仍裁定扫描结果可以作为有效证据。

和我聊过的所有科学家都很谨慎地强调,他们认为这个领域还不成熟,fMRI扫描还不足以作为疼痛的法律证据,也不能推翻任何主观报告。有一些甚至确信这一天永远不会来到。加拿大多伦多Krembil脑科学研究院的凯伦·戴维斯(Karen Davis)告诉我:“疼痛,根据它字面上的定义,就是一种主观体验。所以自我报告是其唯一真实的量度。”格里利则没这么确定:“我同意疼痛确实是一种主观的状态,但是依然有客观的东西能或多或少地告诉你这个主观状态有多可信。”

对疼痛进行神经成像,衍生出的法律问题让戴维斯很困扰,于是最近,她接下了IASP一个工作小组主席的担子来考察这个课题。对那些把研究生涯花费在“疼痛是如何受到情绪、情境和暗示影响”的科学家来说,他们会自然而然地怀疑关于疼痛的证词是否真的能被证实或证伪——仅仅是让人花一小时,一动不动地平躺在一个严格受控、社会隔离、吵闹、无聊、几乎要使人得幽闭恐惧症的环境中。尽管fMRI常常被人当作是观察大脑功能的透明窗口,戴维斯却对我说,更准确的态度应该是把fMRI结果看成是一部低画质黑白电影,还是帧率很低,一顿一顿,与现实不同步的那种。神经纤维上的电脉冲仅仅持续一毫秒,而血流,fMRI测量脑活动所借助的媒介,要在神经活动发生后一会儿才姗姗来迟,然后缓慢散去。

大多数脑成像都在3特斯拉的仪器中进行,由此产生的图像分辨率不足2毫米。神经元这么小,一块2毫米见方的脑组织里足有数以万计。即使用来扫描我的是磁场强度更大的7特斯拉机器,其最高分辨率也不过一毫米。特雷西提醒,别以为“亮点图”能够解释多少东西。“在那一团团亮点背后有数不清的细微区别,有着复杂得可怕的解剖细节。”她说。为了验证她的发现,她常常需要将核磁技术与其它技术结合,例如直接测量电活动的脑电图(EEG)。

做过疼痛试验的核磁志愿者相对数量还是比较少的,而且像韦格开发的那种算法,虽然能够正确预测一小群健康志愿者脑中体验的疼痛,却无法被准确推广到整体人群中。不过格里利相信这个缺陷只要借助更多研究就能弥补。他预测,一旦研究者们收集了足够多的数据,开发出标准化的测试流程,神经成像就会像法医DNA这项科学突破一样走上正轨,后者的结果最终被认为足够可靠,可以作为法庭证据。尽管如今我们对DNA证据的信任越来越被视为一个问题,格里利却不以为意,他说:“没有证据是完美的。法庭最最依赖的其实是目击者证词,我们知道它有多不靠谱,但我们还是用它。”

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我问特雷西,她的工作是否会让世界上再无疼痛,她扑哧了一下,礼貌地不笑出来。“大多数疼痛,”她解释道,“都是良性的。你摸到滚烫表面时感受到的疼痛并不好受,那是自然的,但是它也很重要。”我在牛津时,遇到了经常与特雷西合作的神经生物学家戴维·班尼特(David Bennett),他的研究需要一些因为罕见的遗传变异而无法感受疼痛的病人。“你或许会想,为什么人类生来就要有这么一套系统,让我们不得不感受疼痛呢?”班尼特说,“这些病人很快能告诉你答案,因为感受不了疼痛是一场健康灾难。”他告诉我,这些病人通常过早去世。历史上,这些病人经常沦落为马戏团里的怪人:最早的临床报告病例是美国的一个捷克移民,1932年被纽约布朗克斯区的一位迪尔伯恩医生(Dr. Dearborn)所记录。迪尔伯恩报告,患者在马戏团被称为“人体针垫”爱德华·H·吉布森(Edward H. Gibson),邀请观众上台在自己身上扎针,以此为生。

B.A. Bryant “Human Pincushion”

本尼特说,他的病人中有把自己舌尖咬下来的,有抓破自己的角膜的。有人因为没有治疗耳部感染而损伤了听力,有人不知不觉地把手放在了滚烫的表面上,还有人用断腿走路,导致肢体变形。本尼特解释说,在演化的背景下,我们的身体内置对疼痛的预期是有道理的——我们很脆弱,而世界又如此危险。对伤害产生一种极端不适的反应能帮我们在当下避免进一步的伤害,并学会吸取教训,减少未来经历同样事件的可能性。

直到最近,慢性疼痛仍然被视为“正常”疼痛的延长。

但是,也存在“恶性”的疼痛,即那种并没有明显外源的疼痛。慢性疼痛通常被定义为“持续时间超过预期恢复时间的疼痛”,这有一点点误导。特雷西指出,实际上一旦疼痛变成“慢性的”,那么疼痛就是疾病,而非一种症状。这种观点体现了一种理解的改变,这部分归功于她自己的研究成果。直到最近,慢性疼痛仍然被视为“正常”疼痛的延长。但是神经成像显示,经受慢性疼痛的人和未受影响的人接受同样的烧灼或针刺时,他们脑中呈现的活动不同。特雷西说,如今慢性疼痛被视为一种“独特的新事物,拥有自己的生物学基础和生理机制,而且我们在很大程度上仍然对它一无所知”。

直到两三年前,特雷西仍然和领域内其他研究者一样,主要关注良性疼痛,这对于理解疼痛的基础神经生物学机制至关重要。但是慢性疼痛才是真正的问题所在,据估计,大约百分之十到三十的美国人口受到慢性疼痛的折磨,它为社会带来了每年大约6350亿美元的经济负担,比癌症和心脏病加起来还要多。这些统计数字的背后,是每一分钟都受其折磨的人在心理和情感上背负的重担。一位记者在20年前被诊断为纤维组织肌痛(fibromyalgia),他告诉我,他的自我身份被全部包入了他那持续不断的、折磨全身的体验中。“这就是现在的我。我是破碎的。我需要被修理,但是我修不好了。”

特雷西最近的研究着眼于慢性疼痛的一个关键神经机制。它位于脑干,那是一块难以触及的管状的神经灰质,位于脊髓顶端,是大脑和身体之间的通讯桥梁。动物实验表明脑干内部有两个机制,分别掩盖和放大疼痛讯号,然后信号再扩散到大脑的其他部位。十多年前特雷西的实验室就率先实现了脑干成像,如今她已经能够说明这两个机制是如何运行的。“它能完全阻断进来的信号,”她先说了其中一个机制,它会让你在应该感到疼痛的时候却浑然不觉,比如在跨过马拉松终点线的巨大喜悦下。不幸的是,在有些人身上,另一个加剧疼痛感的系统占据了主导。特雷西和塞格达尔发现,在糖尿病性神经疼痛患者的脑成像结果上,从脊柱到已知负责疼痛感的大脑区域,脑干中神经的通讯增强了。

特雷西告诉我,脑干似乎能预先让我们的疼痛感受更强烈或更缓和,但是在慢性疼痛患者身上,仿佛疼痛的音量旋钮被调到了最高,还卡在那里。没人知道这种过度敏感是如何产生的。双生子研究显示,我们的疼痛反应部分由遗传决定,但是慢性疼痛也与很多其它因素有关——性别、年龄、压力水平、经济水平、抑郁程度。特雷西已经着手研究,如果早年的剧烈身体疼痛复现,是否会让脑干发生变化,从而提高未来慢性疼痛出现的概率。与牛津的同事一起,她参与了一项关注极端早产儿的纵向研究,还有另一项关于严重痛经的青春期女孩的研究。

尽管这两项研究的结果要到很多年后才能揭晓,特雷西自己的脑干研究已经开始走向临床。几年前,她与风湿病学家阿努什卡·索尼(Anushka Soni)合作,扫描了骨关节炎患者在膝盖替换手术前后的大脑。大约五分之一的患者在膝盖替换后疼痛没有有效缓解,而且没人知道原因。特雷西分析了他们的脑扫描结果,她发现,这些不幸的患者的脑干中,已知会放大疼痛信号的脑区的活动增强了。他们的脑子解释了为什么他们的疼痛“变成了慢性”;他们并不是普通的膝盖疼痛患者。

尽管不可能给每一个准备手术的病人做大脑扫描,但是fMRI实验结果与现有的量表结果高度一致,该量表叫做疼痛检测(painDETECT),用来诊断神经功能异常。这样的量表可以预测手术的可能结果,让患者能够根据足够的信息决定是否接受手术。特雷西还在24个志愿者身上测试一种化合物,她希望该化合物可以减弱脑干的异常区域的活动。未来,那些手术预期结果不够好的患者或许可以服用这种药物,让药物调整脑干的生物化学状态,从而减轻痛苦。

治疗疼痛的药物已经成为了制药行业的坟场,这些药物通常在患者汇报“无进展”后停止研发。

药物研发或许是特雷西的研究结果最有影响力的转化方向了。特雷西告诉我,治疗疼痛的药物已经成为了制药行业的坟场,这些药物通常在患者汇报“无进展”后停止研发。“但是他们的疼痛评级仍然居高不下,可能是因为其他种种因素——他们焦虑,他们忧虑,他们期望感觉到疼痛,”特雷西说,“我们抛弃了不少可能具有良好疗效的药物,仅仅是因为我们采用了错误的量度——我们依赖主观评级。”她相信如果我们对疗效有更加客观的标准,那药物测试就会更可靠。她所在的研究机构得到了欧洲创新药物计划(Innovative Medicines Initiative)的一大笔经费资助,用于建立一套可测量的生物标志,以确认新药能否有效击溃已知的致痛机制,不管患者本人是否感到疼痛缓解。她认为我们最终需要采取不同疗法的多种组合,以关闭每个患者身上独特的体验疼痛的神经系统。

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我在磁共振仪里被折磨之后几周,塞格达尔将扫描图像通过邮件发给我。我在图像上寻找特雷西说的重要的脑区,但是我面前的脑子却如同着了火。整个大脑都显示为橙色,尤其是左脑(我接受的疼痛刺激在右脚)。

塞格达尔在电话里和我讨论了我的扫描结果。“那张图其实很难解读出什么意义,”他说,“你的脑子真的是,真的是,真的是全都亮了——里面发生了很多事情。”不过随后,他给我看了一系列经过处理的图像,只有在我忍受辣椒素药膏产生的持久疼痛时血流量增加的脑区才被标上了颜色。这时,疼痛的特征模式才开始显现出来,塞格达尔如数家珍地报出了活跃的脑区。

然后,他又拿出了另一组图,那是在冰袋贴上来的那个美妙时刻我大脑中的活动。在这些图像上,活跃的脑区依然很多,几乎和第一张图一样繁忙,但是亮点的形状和位置都有细微不同。在我的大脑中,疼痛逐渐被愉悦取代,而且有趣的是,在疼痛时活跃的脑区许多都参与进来,只是它们的活动模式略有不同。塞格达尔说:“在方程的另一边,我们对于疼痛的缓解依然有很多不明白的地方。”他犹豫了一下,又说:“嗯,怎么说,我对这个极其感兴趣,但是现在我几乎还不想碰它,因为它是终极目标。”

特雷西关注愉悦感的时间几乎和她研究疼痛的时间一样长。“这是一枚硬币的两面,”她告诉我。它们之间有相互联系的迹象时不时出现在她的研究结果中:慢性疼痛患者通常都受快感缺乏(anhedonia)的折磨,即无法体验愉悦,并且研究提示他们脑中的奖赏系统的连接与其他人略有不同。疼痛当然是一个亟需研究的课题,因为大多数人都觉得它难以忍受;但是要充分理解疼痛感,我们也需要更好地理解它的反面。“我喜欢边沁的一句话,”特雷西说,“‘大自然将人类置于两位至高无上的主的统治下,那就是痛苦和愉悦。’这两样东西驱动着我们,像动物一样,去做我们所做的事。”


翻译:五月,杜璇,顾金涛
校对:玛雅蓝
编辑:EON
原文:https://www.newyorker.com/magazine/2018/07/02/the-neuroscience-of-pain
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