在上期新脑论坛中，裴为华老师从提取神经活动信号的传感器角度出发，和我们一起探讨脑电极和植入式神经电极的发展现状和技术难点。基于本次论坛内容，“神经现实”团队对裴为华老师进行了更为细致地专访，与他一同探讨了有创与无创电极的应用前景、集成电路芯片的研发与困境。后续更多精彩专访，还请关注“NeuS”公众号，我们将陆续为您呈现。
请简单介绍一下您的研究方向和目前的科研情况。
裴为华：我们团队研究方向主要为神经接口和脑机交互，研究用于记录或干预神经活动的器件和相关技术。比如在无创脑机接口的应用中，我们会研制新型电极，然后研究新型电极的佩戴形式、佩戴时间，电极通道数以及信号质量对脑机接口的速度、正确率的影响等。
当前脑机接口蓬勃发展，其中脑电信号的采集被普遍认为是后续研究的基础，目前常用的信号采集方式有哪些？其中已经开始产业化的采集方式有哪些？您比较看好其中的哪些采集方式的应用前景？
裴为华：这个问题涉及脑机接口应用的核心问题，即无创和有创哪种技术最终会胜出。目前来看，还无法判断。尽管无创技术安全性比较好，被市场大众的接受程度比较高，但由于颅骨的阻隔，所以我们能够取到的信号量（不是信号质量）、信号带宽非常有限，不到100赫兹，而低频的信号很难提取出比较丰富的信息。
其次要考虑信噪比，只有电极和皮肤接触得很好时，才会有比较好的信噪比。无创技术采集信号时既有来自于运动的噪声，还有身体内在的噪声（除脑电信号外，还伴随着肌电和心电信号），尽管大部分情况下这些信号是可以去除的，但我们不排除在一些特殊的应用场景下，这些内源性信号会对脑电信号产生较大的干扰。
无创脑电在采集上的瓶颈是，如何让电极既可以轻松快捷地佩戴，又有很好的信号质量。除此之外，无创脑电的带宽是有限的，所以现在大部分的无创脑机接口不是直接解码信号，而且需要将信息赋予一定意义，才能做脑机接口。
至于有创的信号采集方式，从外到内可以分为几个层次。一种是动物身上经常使用的皮下EEG电极，信号质量相对稳定。再就是颅骨下ECoG电极，可以提取ECoG信号或场电位信号，由颅骨屏蔽掉大部分从皮层发出的高频信号，所以一旦能够进到颅骨以下，就能够提取出频率比较高的信号，颅骨以下信号的频率和空间分辨率都会有所改善。再往里是扎到皮层中、深入到核团里的记录电极，可以记录spike（锋）信号，提取到单个神经元的发放，比场电位信号的频率和空间分辨率又提高一个层次。
总结一下信号提取的方式，从头皮外的无创脑电，到头皮下的EEG，到颅骨下的场电位，再到皮层间的spike信号，信号的频率和空间分辨率在一层层提高。如果我们能够同时提取很多神经元的动作电位，就有可能反映出整个神经环路或是一个神经网络的精细活动。
植入式脑机接口，尤其是深入皮层内部的皮层间记录，它能记录单个神经元的发放，就可以利用皮层间的电极记录的多导信号，对胳膊、手指动作进行精细的解读，甚至解析三维运动。比起无创脑机接口，这种脑机接口能直接解码运动意图，再去控制手臂的运动。尽管有创脑电的频率高、空间分辨率高，还能直接解码运动意图，但需要开颅放入电极，所以存在一些风险。
记录电极能够记录单个神经元发放，但需要把电极放到神经元附近，而且电极的植入往往会引起大脑皮层或神经元附近的免疫反应。目前记录单个神经元发放的脑机接口只是科研上的一些尝试，其持久性还是科学研究的范畴。目前人体上获准应用的商品化记录电极只有一款，叫犹他电极阵列（Utah Array）。它是美国FDA认证的可以植入人体的唯一一款记录单个神经元发放的电极，这是半永久植入电极（可植入1~2年）的产业化情况。
Richard Normann
目前产业化的急性电极倒有很多。比如做深部脑刺激（DBS）时用到的定位电极，它可以探测丘脑底核位置，但只是在手术定位期间用一次，然后就拿出来。比如在癫痫手术中用到的sEEG电极，它深入到大脑皮层，记录的是场电位信号不是spike信号，它也是急性电极，一般在手术定位期间使用，最多可植入两三星期然后取出。
刚刚提到的是植入式电极，至于非植入式电极的产业化，国内外有很多新兴的公司在做面向脑机接口应用的便捷式电极帽、干电极帽等等。
在上周的新脑论坛中，提到您领导的团队设计的预置凝胶半干电极已实现科研转化。可否介绍一下，这款电极的优势是什么？
裴为华：科研或者医院使用的金标准传统湿电极，戴上以后需要护士或者工作人员帮忙打导电膏。我们做半干凝胶电极的初衷就是设计一款可自己佩戴的电极。我们这款电极在使用上，首先佩戴方便，不需要他人（如护士）辅助；其次，凝胶替代了传统导电膏，使用完在头上无残留；在性能上，它介于湿电极和干电极之间，比干电极阻抗要好很多，尽管它提供的水分不如湿电极多，但性能几乎可以和湿电极相媲美。虽然与湿电极相比，后者电阻降低的速度更快，但凝胶电极完全能满足3~4个小时脑机接口的应用，足以用于日常生活、科普、学习或是做一些精神状态的分析。这是我们的优势。
裴为华
可以用于哪些场景？目前有哪些应用局限亟待突破？
裴为华：可以做冥想、娱乐、学习状态的检测等等。至于应用局限，我们还在研发更方便佩戴和调节，有更多通道的凝胶电极产品。目前这款产品在短发上应用较好，对于长头发，还需要做进一步提升。目前我们提供的产品的通道数还不是特别多，我们将来还要增加通道数，做到高密度，来满足用户的需求。
在无创电极中，硬质电极和柔性电极，哪种更有商业化前景？
裴为华：肯定是柔性，但柔性电极还受限于材料，所以目前柔性产品还不多。对于非侵入来说，对柔性和硬质的定义是指真正和皮肤接触的部分，是硬的还是软的。包括我们做的凝胶电极，它真正起导电作用的也是硬质的，但是它和头皮接触的地方是软的。
非侵入式电极在佩戴上最主要的三个属性，一是电特性，二是美观，三是舒适性。其中更关键的是电特性和舒适性，因为电极必须和皮肤之间有很好的接触，接触就意味着会有外在的压力，所以电极的软硬直接决定了舒适度。软电极的柔性其实是有一个度的，跟植入电极有点像，植入电极理论上应该比皮层还软，或者相当；非侵入式电极理论上要比头皮软，这样跟头皮接触电极的形变量比皮肤大，舒适度会相对好。
裴为华
刚刚提到的是无创电极，对于有创电极而言，考虑到生物相容性、分布方式，柔性电极可能是更好的选择。今年6月份，斯坦福大学鲍哲南教授、陈晓科教授团队合作发展了一种称作“NeuroString”的柔软且可拉伸的石墨烯生物传感神经电极，可无缝连接大脑和胃肠，并实时监测两者神经递质的动态变化。此类电极是否可以用于脑电信号的采集？在您看来，具有集成度高、舒适性好等特性的柔性电极的应用前景如何？
裴为华：关于侵入式电极，我认为目前硬质和柔性两种各有优势。
因为电极要植入人体，需要和皮层组织匹配。从长久来看，硬电极因为机械特性不匹配，会引起周围神经组织的免疫反应，导致周围的胶质细胞将其包裹起来，使得神经元远离了电极，这是一个致命问题。尽管柔性电极引起的免疫反应小，引起的疤痕组织少，引起的胶质细胞的聚集也比较稀疏。但在目前的技术状态下，鉴于柔性电极的材料、制备工艺等，也无法完全避免组织包裹问题。所以尽管柔性电极是未来的趋势和最终的产品形态，但目前它依然难以进行长期监测。
另一方面，柔性电极的材料不像硬质电极那么成熟，比如说硬电极和CMOS之间是单片集成，所以通道数可以做到非常高。尽管一些文章报道说，可以做基于柔性材料的有机材料电路，但是基于有机材料的电路和柔性电极一样，本身都不成熟。在目前的形态下，要做到高密度离不开硬质电极。并且，目前柔性电极本身无法直接植入，需要硬的辅助手段，而不管是什么样的辅助手段，都避免不了急性损伤。
至于鲍老师做的柔性可拉伸电极，首先电极本身有柔性的话，就可以用在像大脑皮层这种有形变但形变量不大的地方。电极有弹性的话，更可以用在像脑干这样的地方。因为头部运动的时候脑干会有大幅度的形变，所以如果有一个电极可以随着被检测对象的形变而形变，那肯定是好的，这样它就不会对脑组织或者被监测对象产生机械牵拉或者切割。
总而言之，柔性电极的前景非常好，但是目前从材料、制备工艺、集成方法上来看，必须要有重大的突破，才能够把柔性电极材料的可靠性、材料的耐久性做到和硬质电极一样。
目前有创的柔性电极，在材料方面存在的问题有哪些？
裴为华：柔性电极现在有两种材料被人看好，一种是聚对二甲苯，它经过了FDA认证，但是它的耐温性一直是个问题；另一种是聚酰亚胺，目前还没有经过FDA的认证，虽然它本身无毒性，稳定性也很好，但它的生物相容性比较差。当然，我相信随着研究人员的投入越来越多，材料问题肯定是可以解决的。
第二个问题是聚合物材料跟硬质材料相比，比如硬质电极用的绝缘材料是二氧化硅、氮化硅、玻璃等比较成熟的封装工艺，这些无机绝缘材料的防水性能等非常好。而柔性电极的衬底是软的，但它用的电极材料还是金铂等硬质材料，两个材料之间一直存在内应力，时间久了，内应力会导致电极失效。并且，有机材料分子之间的多孔效应会导致对水分子的渗透。有机材料的老化特性可能要比无机电极要快，还需要继续加强这方面的研究。
和有创电极相比，无创电极在商业转化上有什么优势呢？
裴为华：受众广。侵入电极门槛太高了，首先要去医院，要开颅，还要找个好医生才能放进去。而非侵入式电极的门槛非常低，不管是对科研感兴趣，或者对脑机接口技术感兴趣，甚至是想记录自己的有效睡眠时长等，都可以进行。
裴为华
除了信号采集方向的研究，对脑电信号的分析与解码的研究也是脑机接口发展的关键，这些过程都离不开芯片的研发和应用。目前国内芯片能否支持脑机接口的相关研究？会出现“卡脖子”现象吗？
裴为华：集成电路芯片涉及的一个是工艺，一个是设计。平心而论，从制备工艺上，脑机接口的芯片不需要非常高精尖的工艺。从设计上来说，国外有两款代表性芯片，一款用于植入式信号（spike信号）的放大，一款用于非侵入式信号（脑电信号）的放大。国内目前还没有。我们虽然缺少对应的工艺人员，也缺乏设计这种电路的经验，但从技术上来讲不是很难。
最主要的问题是整个脑机接口的产业或者商业化。芯片主要支持的是量大面广的应用，美国做出的芯片全世界都在用，我们也在用。我觉得技术某些程度上受市场影响，国内之所以对这一技术的掌握不是特别好，就在于这种芯片的应用量还不是很大，所以在提出卡脖子问题之前，民间和科研上都没有下决心去做这个芯片。现在国内开始重视以后，我相信我们应该能做出来的。
对此您持积极的态度。
是的，因为大家分析后发现，资金、技术、制备工艺其实不是最大的问题。高校里做这方面的研究生前赴后继，但比起国内真正有工业设计能力的团队还是差一些。要想把那些团队拉进来，只靠国家经费的支持是不够的，他们更看重的是后期能不能量大面广地销售，因为设计时的成本投入确实比较大。但随着国内的呼声越来越多，大家对未来市场的看好，特别是最近大家对脑机接口比较看好，真正的专业团队进来以后，这两款芯片都能做起来。
目前普遍使用的电极多是基于MEMS和CMOS工艺的硅基多通道电极阵列，您是否觉得以石墨烯或碳纳米管为材料的碳基集成电路，有可能成为脑机接口新的研究和应用方向？
裴为华：我看目前还不会。石墨烯和碳纳米管被叫做下一代半导体，目前甚至做出了基于碳纳米管的集成电路，但我觉得脑机接口能把CMOS和MEMS技术用好就已经很不错了。下一代半导体更多的是从成本、开关电压或者性能上来做的。对于脑机接口，我觉得能把CMOS的技术很好地用起来，就能解决眼下的一些问题。
至于说它将来能不能用到脑机接口上，我们肯定要留一只眼睛来看着石墨烯和碳纳米管集成电路的发展，看它在某些方面的特性，比如生物相容性、敏感度，以及一些潜在特性，比如可以做成尺寸更小的电路，抑或它分散性更好，可以做成网状形态，不像硅集成电路那样一定是做成实实在在、不透水透气的片子，还看技术成熟度适不适合做神经信号的记录。一边发展一边看。
裴为华
您觉得目前脑机接口技术推向产业化所普遍面临的问题有哪些？对于这些问题您持什么样的态度？
裴为华：产业化最大的问题是找不到相关应用产业在哪里。大概在10多年前，当我们开始做脑机接口相关技术的时候，我们也一直在探讨可以应用到哪些方面，我们有提及残疾人、瘫痪的病人、精神病人这些刚需人群，我们还探索是否可以帮助正常人学习、帮助运动员训练、军事上应用以及一些特殊场景下的应用，比如开车状态的检测、飞行员疲劳状态的检测等等。科研产品是大规模市场化产品化之前的技术转化，在多年的研究中，我们也做了一些在疲劳、抑郁病人治疗中的等应用尝试。但还没有取得突破性的进展。
脑机接口有创和无创各有优缺点。无创的受众比较多，可以做非刚需的病人，但效果不是特别好。要准确地检测脑电，首先要戴一个不太舒服的脑电帽，从健康人的需求看，我们的技术还没有发展到让人没有任何限制就能很好地提取并利用脑电信号；对于患者来说，比如残疾人，无创手段对他的帮助是非常有限的。
真正产业化面临的问题，首先是要把无创脑机接口产品做到轻量化和便捷化，把传感器、放大器、算法集成到一个非常小的产品里；另外让佩戴者能够轻松地佩戴和使用产品。这是产业化对技术方面提出的要求。
对于有创脑机接口，前景是非常大的，但不一定是光明的。它能够做的事情很多，包括闭环的脑力调控、心理疾病的治疗干预。但能否真的投入应用，还受技术发展的限制。像刚刚提到的，植入式提取spike信号的电极的生物相容性，柔性电极的长期稳定性，都还需要一段时间才有可能用在临床上，这是技术上需要继续发展的。更不要说还有伦理等问题。
无论做器件的、技术解码的，还是临床医生，还需要探究适合哪些疾病，技术也要进一步发展，才能够把它推向市场。
嘉宾：裴为华 | 采访、校对：Gliese | 插画：Ines
