专访香港科技大学校长叶玉如：阿尔茨海默病研究新思路何在？

能否介绍一下您的研究领域和主要成果？（神经发育和突触功能，阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机制研究和药物研发）

叶玉如：我的研究目标是促进对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的理解以及新型AD诊疗策略的发展。细胞表面的受体调控着神经环路和突触可塑性，这些调控过程是认知功能的细胞基础。我的研究重点之一正是理解这些过程，以及它们在AD中是如何发生变化进而作用于AD病理的。这方面的发现为理解神经发育和突触可塑性的规律奠定了基础，启发我们发现那些可用于治疗像AD这样的神经退行性疾病的分子。

近年来，我们进行了人类多组学（multi-omics）分析以及AD的功能性研究，发现了新的AD生物标志物和治疗靶点。例如，我们在血液中发现了一些代表着“AD信号”的生物标志物，它们能以超过96%的准确率在早期阶段检测出AD的发生。另外，我们研发了一种有效的非侵入式全脑基因组编辑系统，来治疗家族聚集的遗传类型的AD。所有这些知识不仅有助于我们理解脑功能背后的细胞机制，还揭示了复杂的疾病机制，促进了目前对AD的诊断和治疗干预的发展。

阿尔茨海默病有什么已知的影响因素，成因和症状？

叶玉如：AD是导致老年人死亡的主要原因之一。这种与年龄相关的慢性疾病，目前影响着全球4600万人的生活，在65岁及以上人群中的发病率约为10%，并且每年还会产生接近1000万新增病例。AD的患病特征表现为记忆缺失、认知功能受损，以及在脑内形成具有病理特征的淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）斑块和神经纤维缠结的沉积。斑块和缠结的出现，会诱发脑内的炎症反应并且妨碍突触功能，进而干扰神经元间信息交流，最终损害神经活动和记忆的形成。最常见的AD症状包括记忆相关问题、交流障碍、判断力减退、情绪失控以及不能完成熟悉的事务。快速增长的AD患病率以及其复杂的病理机制表明，研究有效的干预策略迫在眉睫。

阿尔茨海默病的发病机制是什么？可否用单细胞测序技术筛查出阿尔茨海默病的致病基因？

叶玉如：AD病理可在临床症状出现20年前发生。正如以上提到的，由β分泌酶和γ分泌酶切割淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）产生容易沉积的Aβ肽，是AD的一种主要病理学表现。这些Aβ肽沉积并形成具有神经毒性的Aβ寡聚体，进一步积累就会形成Aβ斑块。Aβ清除机制的受损，加剧了具有神经毒性的Aβ在脑内的积累。神经细胞、大脑血管以及清除系统的病理学变化，有可能先于Aβ病理或是与之伴随。具体来讲，Aβ的积累后续会出现一系列的神经病理学表现，包括由过磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle）、神经炎症、神经元功能障碍、神经退化，以及最终导致认知受损。然而，我们目前对AD病理背后的分子和细胞过程的细节了解仍然不足。

单细胞测序（single-cell sequencing）技术，是一种能揭示AD中细胞型特异性（cell type-specific）的变化，并筛查可能参与AD发病相关基因的有力手段。由于大脑细胞具有高度异质性，大部分测序都可能很难反映AD中的细胞的型特异性或亚型特异性（subtype-specific）的分子变化。通过采用细胞型特异性和亚型特异性的方法，来研究对AD的转录组（transcriptome）反应，我们和其他一些团队已经成功识别出了一些新的AD相关基因，这些基因提示了我们不知道的AD中的分子变化。例如，我们的团队此前发现在AD中，某种血管生成生长因子（angiogenic growth factors，例如EGFL7、FLT1 和 VWF）在内皮细胞（endothelial cells）的一个亚群内上调，这可能是导致AD患者发生大脑血管病变的原因。

– Işıntan Kurşun –

如何评价当前AD的模型，比较iPSC，啮齿类动物，灵长类动物的AD模型的优劣？

叶玉如：我认为每个模型都有自己的优势和局限，它们都会适合于特定类型的研究，但没有一个模型可以完全复制复杂的人类疾病，要想完全了解AD的机制并开发出有效的治疗方法，可能需要多种模型的相互配合。

诱导多功能干细胞（iPSC）是通过将患者的体细胞（例如皮肤细胞）重新编程为干细胞，然后再分化为包括神经元在内的各种细胞类型。iPSC的巨大优势是它能携带患者的全部遗传信息，为实现个性化治疗提供实验基础，针对性筛选药物。但是细胞模型很难反映生物体的生理反应。

小鼠等啮齿类动物的模型被广泛用于AD的研究。我们一般通过基因工程或化学诱导等方式生成AD相关的疾病模型，它们的优势是成本低、易于繁殖和处理，并且有成熟的行为检测方法。但是，啮齿类动物和人类在大脑解剖学和生理学上有一定的差异，它们可能并不准确反映复杂的人类疾病。

灵长类动物比啮齿类动物更类似人类，并有能力进行复杂的行为检测。但是灵长类动物模型的维护成本很高，并且灵长类动物的寿命较长，研究需要的时间也会很长。因此，我们一般会在小鼠等啮齿类动物上做基础性研究，然后再在灵长类动物上做临床前验证。

总之，每种AD模型都有自己的优势和劣势，我们在做研究的时候都会仔细考虑哪种模型更适合特定的研究。

目前诊断筛查AD的难点在哪里？使用血液标志物进行AD的早筛和早诊，相较其他传统诊断手段，应用潜力如何？

叶玉如：研究表明，早在症状发生前10到20年，AD患者的体内便开始发生病变。但是患者往往只在出现明显症状，如认知能力衰退、记忆丧失时才被诊断，因而错过了治疗干预的最佳时期。因此，目前诊断筛查AD的难点在于如何在疾病发生初期，及早检测到体内病变，并实现经济、简便、实时的病况监测，从而让患者能够尽早获得疾病的干预与治疗。

传统的AD诊断手段包括认知能力测试、脑成像与脑脊液生物标志物检测。但是，认知能力测试准确度较低，不客观，且只用于症状发生后的诊断；而脑成像与脑脊液生物标志物检测成本很高，有侵入性，无法用于AD的大规模筛查与周期性监测。相比之下，检测血液生物标志物则更加简单方便、低成本且无侵入性，能够实现精准客观的AD早期检测，可用于疾病的大规模筛查与病况追踪。这将帮助医生与患者更早的了解病况，并及时制定治疗与干预策略，提升疗效。

–  Işıntan Kurşun –

您发现了神经营养因子在神经元形成、分化和突触可塑性中的关键作用，为神经退行性疾病的治疗提供了重要思路，现在这一研究的进展如何？

叶玉如：我们发现了酪氨酸受体激酶B（TrkB）信号对神经发生、分化以及突触功能都至关重要。在过去的十年内，我们致力于理解TrkB在调控这些过程中的分子机制。例如，我们找到了它的下游信号：α2-chimearin蛋白会调控成年神经发生中的干细胞状态转换；Cdk5/liprinα1 和 Cdk5/S6K调控着突触的形态发生过程；Cdk5/CaMKv参与维持树突棘。

除了以上所提到的，我们还研究了TrkB在调控突触可塑性中的上游信号（黑皮质素4受体，MC4R信号）以及交叉作用的信号（促红细胞生成素肝细胞受体A4，EphA4信号）。MC4R在海马突触可塑性中起着重要作用，而在AD中它的功能受损。采用MC4R的配体D-Tyr MTII，能够减轻在小鼠的转基因AD模型中通常会出现的突触损伤以及Aβ相关的病理。另一方面，EphA4信号对于自身稳定的突触可塑性的维持至关重要。我们发现EphA4的异常表达和活动与AD病理相关。在转基因AD小鼠上，阻断EphA4的基因表达或者其活动，能恢复海马兴奋性突触的损失，并且改善突触可塑性的受损情况。最近的转录组学技术进展，让我们能更深入理解这些分子信号是如何通过细胞和分子网络来调控多种生物过程的。

我们的研究兴趣还包括寻找神经退行性疾病潜在的新的治疗靶点。理解错综复杂的信号网络以及TrkB的下游效应，会促进新型治疗手段的发展。我们的目标之一就是去找到那些可以特定抑制EphA4活动的药物。利用虚拟筛选技术，我们检测了FDA批准的药物库，以及从传统中医药中提取出的自然化合物中哪些可能会与EphA4配体结合域相作用。通过更深入的生物化学和细胞化验以及动物实验，我们已经在转基因AD小鼠上发现了能够阻断EphA4受体信号，并且有助于改善突触功能障碍和Aβ相关病理的候选物。另外一种思路就是去生成特定地作用于EphA4受体的纳米抗体；这种方案的好处是它仅针对EphA4受体而不是其他的EphA或者EphB受体。我们在小鼠模型上发现这种纳米抗体有助于改善像AD和神经损伤这样的神经退行性疾病。

受到很多关注的兴奋抑制平衡是否会成为AD的一个治疗新思路？您觉得还有哪些可以有突破的治疗思路？

叶玉如：兴奋-抑制（E/I）失衡出现在AD早期，并且在大脑病理变化和认知功能障碍中起着重要作用。E/I平衡取决于兴奋性输入和抑制性输入的分布、发放率和突触信号等等。目前应用的AD药物美金刚胺（memantine）是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）拮抗剂，它的作用机理和神经元活动的调控相关。与此同时，直接调控神经元活动的方法，例如深部脑刺激（deep brain stimulation），已经应用于例如帕金森症（Parkinson’s Disease, PD）和癫痫等其它的神经退行性疾病，而在AD上的应用目前仍在研究当中。

其它调控神经元活动或E/I平衡的方法，包括对FDA批准药物的再利用，这样被认为是更安全的，并且可以缩短批准时间。例如，抗癫痫药物左乙拉西坦（levetiracetam）目前正进行给AD患者使用的II 期临床试验。我们的团队也在FDA已批准的药物中寻找能够调控突触可塑性的目标，例如EphA4抑制剂尼洛替尼（nilotinib）。

除了以上提到的，还有其它一些方法致力于调控胶质细胞的活动。星状胶质细胞和小胶质细胞在调节神经炎症中起着关键性作用，这些细胞会通过对突触组成的吞噬作用来重塑神经环路进而影响正常的神经传递功能，这些细胞的功能角色进而会影响E/I平衡。在神经退行性疾病中，DAM（disease-associated microglia，疾病相关的小胶质细胞）亚群会表现出和其它小胶质细胞不同的功能特性。相应的，基因组分析发现了一些晚发性AD风险基因，其中有很大一部分都是小胶质细胞基因，这说明小胶质细胞在AD病理中举足轻重。因此，一种潜在的治疗方式是去恢复胶质细胞的内稳态。例如，我们实验室发现了白介素-33（IL-33）信号对于调节小胶质细胞的活动至关重要，因而调控IL-33的活性也是一种可行的途径。

–  Işıntan Kurşun –

目前不管是针对Aβ抑或是tau蛋白的药物开发都面临临床转化率低的问题，我们在体外细胞实验和体内动物实验都能取得很好的疗效和趋势，但是数十年来都未能从这两个假说做出特效药。您认为特效药失败的原因在哪里？

叶玉如：针对Aβ抑制或是tau蛋白的药物开发临床转化率都比较低，这的确是AD领域的重要问题。这个问题其实是由很多因素共同作用造成的。

其中很重要的一个因素是对于AD这样的神经退行性疾病，在观察到有认知障碍和记忆减退的症状时，有可能已经错过了最佳的干预时间。因此实现AD的早期诊断至关重要。现在全世界很多科研机构都在重点攻克AD的早期诊断，目前也有了一定的进展。我的实验室在这个问题上也取得了一些突破：我们通过血液检测的方法，可以在认知障碍出现前的五到十年提早识别AD，可以为治疗争取更广的时间窗口。

另外，向大脑输送药物需要跨越血脑屏障，这给药物的输送带来了巨大的挑战。许多针对Aβ和tau的药物可能无法有效穿过这一屏障，从而无法实现很好的治疗效果。我们实验室也研发了可以跨越血脑屏障并对β-淀粉样蛋白（Aβ的前体蛋白）进行靶向编辑的全脑基因编辑系统，希望能为未来的药物研发提供新的思路和方法。

现在FDA也已经批准了两种靶向Aβ淀粉样斑块的AD药物，证实了针对Aβ抑制或是tau蛋白的药物开发是有成功的可能性的。我们相信通过实现AD的早期诊断和改进给药方法，会有更多的针对Aβ和tau的药物可以实现临床转化，真正造福患者。

在后面的科研阶段，我们是应该针对这两个经典假说继续开发，还是在后面研究阶段更换赛道，探索其他可能的病因呢？

叶玉如：一方面，Aβ和tau蛋白是已知的AD标志性特征物。在过去的几十年里，大量的研究集中在这两种蛋白上，这些研究使人们对AD有了一定的了解。并且，正如同之前提到的那样，目前已经有两种FDA批准的靶向Aβ淀粉样斑块的AD药物，证实了针对Aβ和tau的药物开发的可行性。因此，继续针对这两个经典假说进行开发是至关重要的。

另外一方面，我们的最终目标是找到治愈这种破坏性疾病的方法，探索多种研究途径可能会增加成功的机会。目前，我们在结合遗传学和包括单细胞和空间转录组测序在内的多组学数据；以及在iPSC，啮齿类动物和灵长类动物等动物模型上进行实验验证的综合性研究，全面地理解AD。我们发现除了Aβ和tau蛋白外的其他因素，例如炎症和神经血管功能紊乱等，也在AD的发病机制中有着关键的作用。

总而言之，继续追求经典的Aβ和tau假说和探索AD的其他潜在原因是可以并行的。多靶点、多手段、全面地、饱和式地了解这种复杂的疾病并开发行之有效的治疗方法才是应对AD这一挑战的最有效方式。

–  Işıntan Kurşun –

不同人种、不同性别在阿尔茨海默病患病的风险有差异么？如何理解这些差异？

叶玉如：阿尔茨海默病是一种致病机理复杂的疾病，其发病受到许多遗传与非遗传因素的影响，包括年龄，性别，人种等。

目前公认的是女性更容易患AD，这一方面是由于女性的平均寿命更长，导致有更多的女性老年人患病；另一方面不同性别的潜在发病机理也会不同，在这方面的研究也是这一领域的前沿热点话题，比如我们最新的研究发现，sST2这一血浆蛋白只在女性中增加患病风险，却不影响男性。

不同的人种患AD的风险也不相同，比如最常见的显著影响AD患病风险的基因APOE，对于同样携带APOE E4致病突变的个体，亚洲人比欧洲人更容易患病，这主要是由于不同人种的遗传学背景存在差异。因此，对于AD的预测、治疗也需要针对不同人种给出更加个性化、精准化的方案。

若家族中已有阿尔茨海默病患者，那么家族中的可能发病者有什么预防措施，或提前的诊断方法可以早期发现并阻止进展吗？

叶玉如：不论是家族聚集性的还是散发性的AD，AD的易感性以及病程发展，都会受到基因因素的影响，不过基因和环境因素的影响，都有可能导致AD中的分子和细胞机制的转变。具体来说，晚发性AD占AD病例的95%以上，这种类型表现出高度遗传性（~60%-80%）并且病因学很复杂。考虑到AD的无症状发生可以长达15-20年，AD的发生和诊断之间的时间延迟非常重要。提早检测和预防，以及优化的干预和治疗对于改善AD风险人群和AD患者的生活质量至关重要。

目前对于AD的临床诊断，是基于病史分析和由内科医生来完成的一系列认知评估的，这些方法依赖于明显的症状，使得诊断过程较为主观并且无法在患病早期进行检测。一些研究表明特定的大脑内病态蛋白，在AD患者的血液中也发生了变化。因此基于血液生物标志物的检测，有望成为在早期进行AD检测以及风险预测的诊断方法，进而延迟或避免AD发生。

作为预防性措施：对于那些具有家族性AD患病风险的个人来说，应当进行纵向的疾病监测和及时的评估；而对于大多数人来说，可以调整生活方式来避免那些可改变的AD风险因素，具体包括促进认知活动、在中年和晚年注意管理BMI和体重、保持精神健康、避免或及时治疗糖尿病、定期监测血压以防止高血压、避免头部损伤等等。

– Maggie Chiang –

您个人对神经科学的好奇和探索欲源自哪里，是否可以分享一个小故事？

叶玉如：我对神经科学的兴趣是逐步建立起来的。我从小就对自然科学非常有兴趣，上中学之后，我的生物老师对我影响很大。还记得当时上课解剖蟑螂，老师的生动讲解启发了我的好奇心，开始思考神经系统究竟是怎样控制器官功能的。

在升读大学时，我就顺理成章地选修了化学和生物学。在学习过程中，再次确认了我在这方面的志向。我在西蒙斯学院（Simmons College）的毕业论文是研究和盘尼西林有关的合成物，在过程中萌生了从事科学研究的想法。我希望选修能对人类做出一定贡献的学科，而药理学是研究药物的机理，因此我选择到哈佛大学的研究院读药理学，正式接触神经科学。

当时神经科学还是一门新兴学科，专门研究脑功能及其疾病的，被公认为现代生物医学研究的前沿领域。人脑是一个非常复杂的器官，负责控制学习、思考、分析能力。人脑如何通过数以亿万计的神经细胞实现这些认知功能，是深深吸引我研究神经科学的重要原因。我希望可以了解其中奥秘，同时通过神经科学研究，解开神经性疾患的根由，从而寻找有效的治疗方法。

您为什么会选择做与神经退行性疾病相关的研究？

叶玉如：我选择神经科学研究，一方面固然是出于对人脑运作机理的好奇，另一方面是希望通过神经科学研究，找出导致神经系统退化和功能失调的原因，对症下药，彻底治疗这些疾病。

纵使过去有众多杰出科学家先后从事脑神经方面的研究，得到不少成果，让我们对人脑的功能有较深的认识，但总的来说，人类对那千多克重的脑袋所知极为有限，只能算作沧海一粟，许多神经系统疾病的机理还没有弄明白。这些退行性疾病病程缓慢，需要长期护理，大大影响了病者和照顾者的健康和生活品质，对医疗体系以致整个社会造成无法估计的损耗。目前中国60岁以上人口中，约有1000万AD患者。随着人口老龄化，这数字还会急速增长。我很希望通过神经退行性疾病的基础和转化研究，实现对神经退行性疾病早诊断早治理，为人类健康做出贡献。

在科学界的数十载中，您对待自己专业领域和科学研究的观念和心态有经历过什么困难和成长吗？

叶玉如：我从事科研多年，遇过许多挫败，例如：进行多时的实验在最后一刻因各种各样的原因而失败，一些刻苦工作取得的研究结果却赶不及率先发表。这些经历都是科研工作中的一部分，也是成长的过程，我们从中汲取经验和教训，然后继续前行。这种种困难让我体会到团队合作的重要性。大家互助共勉，集思广益，往往可以从不同角度思考和克服难关。

另外一个体会是我们做科研必须要终身学习。以神经科学为例，记忆如何形成、脑细胞如何沟通都是大学问，即使有不少新发现，但未能解答所有问题，甚至颠覆之前的研究。所以我们要经常保持开放的态度，以新思维新技术去探索未知。

– Florent Hauchard –

您当年在美国的药企担任高管，为什么当时义无反顾辞职返港从头开始？其中最大的挑战是什么？

叶玉如：我决定回港加入科大，主要是我很认同科大的使命，就是要成为香港第一所研究型大学，采用前瞻的教学法培养新一代人才，推动香港走向知识型经济。我在香港出生成长，很珍惜这个为香港创新科技发展做出贡献的机会。另外，科大作为新成立的大学，提供给了我难得的发展机会和空间，可以和来自不同领域和地区的科研人员交流，触发更多新思路。

刚到科大时只有一个小小的实验室，连最基本的设施也缺乏，大小事情都要亲力亲为。另一方面，当时香港科研还是比较冷门，很少学生对神经科学有认识，我要亲自示范技术，教导学生如何分析实验结果。当时我的子女还比较年幼，需要的照顾比较多。我面对的挑战很大，需要付多许多努力。但在在这过程中，我掌握了时间管理的技巧，也汲取了许多宝贵经验，特别是在行政管理和教学方面。更重要的是我和学生有许多互动，看到他们成长，成为独当一面的研究员，这些都带给我很大的满足感和快乐。

在香港科技大学的二十年里，您不仅踏踏实实在科研上不断取得重大进展，而且在行政工作上一路走到港科大第一任女校长，您如何平衡行政工作和科研工作？您目前最喜欢担任哪一个角色？

叶玉如：在过去30年间，我出任了科大不同职位，有机会参与从教学科研到大学行政管理。我全心投入每个岗位，全力以赴。为了取得平衡，我加倍努力以及做好时间管理，高效率地完成科研和行政工作。这过程不容易，能够坚持下来，一方面是得到团队的支持，另一方面是因为我深信我的工作可以开拓知识前沿，贡献香港及国家的经济及社会发展，为人类发展谋福祉。这信念成为我的动力。

您对即将要开始学习神经科学的学生，以及对刚建立自己实验室的助理教授各自有什么建议？

叶玉如：对即将要开始学习神经科学的学生，我建议你先好好装备自己，建立扎实的知识基础，争取实习的机会，认清自己的学术抱负和志趣。做研究就好像寻宝游戏，会遇到种种难关，也会有走错路的时候。但如果你热爱所选择的学科，并且坚持自己的探索，你会在过程中得到无穷的乐趣和幸福感。

至于刚建立自己实验室的助理教授，以科研带动发展已成为世界趋势，我期望你能把握现在的机遇，率领你的团队为日益复杂的世界带来积极改变，为社会的未来发展做出贡献。