咖啡因是世界上最常用的兴奋剂，许多产品比如咖啡、能量饮料、苏打水、茶和巧克力中都有它的身影。大约85%的美国人每日至少饮用一种含咖啡因的饮料，平均每人每日摄入165mg咖啡因——相当于约一杯半咖啡。
对有些人来说，这点量还不够保持一天的活力满满，但能够让另一些人变得一团糟。那么，咖啡因到底是怎样影响人体的？以及为什么不同人对它的刺激作用会有不同的反应？
咖啡因如何影响机体
虽说有证据表明，合理的大剂量使用咖啡因是安全的[1]，但它毕竟是种“药”——一种能够改变机体的精神和生理状态的物质。法国国家健康与医疗研究所（French Institute of Health and Medical Research）名誉研究主任、著名的咖啡因研究生理学家阿斯特里德·尼利格（Astrid Nehlig）博士解释了咖啡因到底是如何发挥它广受欢迎的效果的。
“咖啡因在体内的第一个作用靶点是大脑。”尼利格说，“当一个人摄入任何形式的咖啡因，它会快速扩散到全身。咖啡因最快在2-5分钟内就能抵达大脑，并且在摄入后的45至90分钟之间达到峰值。”咖啡因到达大脑后就会刺激大脑的睡眠-觉醒环路，促进许多人所寻求的清醒和警觉。[2]
– Syd Weiler –
在这个环路中，特定的神经细胞（神经元）能够监测一种名叫腺苷（adenosine）的分子[3]，这种分子随着我们一天中的耗能而积累。腺苷与这些神经元特化的A1和A2A型受体结合，降低它们的活性，增加大脑整体上的困意，让我们得以入睡。
相反，腺苷在睡眠期间被消耗[3]，消除了其抑制作用，帮助我们醒来时感到休息得很好。但腺苷或许会在昏昏欲睡的早晨逗留，或者在午后犯困时再度积聚——这时很多人会去用他们最爱的大脑兴奋剂。
咖啡因在化学结构上与腺苷相似，甚至能和睡眠-觉醒环路中同样的受体结合[4]。但咖啡因非但不会促生困意，反而会阻断腺苷的结合，使得这些细胞处于更活跃和觉醒的状态。
“这就会表现为更加警觉、注意力更集中以及更高的工作效率。”尼利格说。
这一相互作用同时导致肾上腺素的产生[5]，使机体处于高度的“战或逃”（fight or flight）状态。喝了咖啡因饮料后，人们随之兴奋并感到精力充沛。咖啡因与腺苷受体的作用能提高大脑对多巴胺的反应性，而多巴胺作为快乐激素，会使得一个人情绪高涨起来[6]。
但奇怪的是，虽然咖啡因激活同样的大脑通路，它的作用强度却有极大的个体差异[7]。有些人摄入相对少量的咖啡因，就会经历一些不那么理想的作用，比如焦虑[8]、失眠[9]。
那么，到底是什么决定了我们对咖啡因的生理反应？影响最大的因素或许是我们的饮食习惯和基因组成。
咖啡因日常
像其他药物一样，反复摄入咖啡因会使机体产生抗性[10]。这意味着身体适应了规律的摄入量，并且随着时间推移，需要越来越多的量才能达到相同效果。
因为咖啡因占据了腺苷受体、阻断了它的结合，作为应答，大脑会表达更多的受体。一旦人体中有更多的腺苷受体需要结合，他们就需要更多咖啡因来达到相同的预期效果。令人惊讶的是，从生理[11]和认知效用[12]来看，至少部分咖啡因耐受性能在短短数周的规律摄入后产生。
但不仅是大脑会建立耐受，日常喝咖啡的人的肝脏也能更快地清除咖啡因。
习惯性摄入咖啡因能够提高肝脏中CYP1A2酶的活性[13]，它负责分解和清除咖啡因。这缩短了咖啡因发挥刺激活性的时间，使得那些咖啡因代谢增强的人耐受咖啡因，并需要逐渐摄入更多。
一项研究显示[14]，这个适应过程需要摄入大量咖啡因。只有那些一天喝3杯或更多咖啡的人表现出更强的咖啡因代谢能力。
除了饮用咖啡的习惯，你的身体对咖啡因的反应也写在你的DNA里。
咖啡因基因
人类99.9%的基因构成一模一样，但仅仅0.1%的遗传密码差异就导致了没有任何两个人是相同的。这种遗传变异[15]——也叫基因多态性（polymorphisms）带来了独特表型，比如眼睛颜色[16]、血型[17]、疾病易感性[18]，甚至是对咖啡因的生理反应[19]。
正如习惯的影响，腺苷受体的遗传变异也会影响咖啡因在大脑中诱发的信号。这些变异会改变受体的功能[20]，进而改变一个人对咖啡因的敏感性——这使得有些人耐受咖啡因，而另一些人很敏感。甚至有些极度敏感的人摄入相对较低的剂量就会出现强烈的焦虑症状[21]。
而正如尼利格的解释，这些遗传变异或许也影响着睡眠模式，让一些人的“睡眠状态对咖啡因的效果非常敏感，以至于他们一点咖啡都不能喝，尤其是在下午晚些时候。相反，其他A2A受体基因表达不同的人，他们能在晚上喝咖啡而不影响睡眠”。
咖啡因分解酶CYP1A2的多态性同样能影响一个人对咖啡因的敏感性[22]——几乎一半的人能快速代谢咖啡因，而另一半比较慢[23]。
“能快速代谢的个体每天需要喝更多杯咖啡才能使血液中的咖啡因达到活性水平；而代谢慢的个体要想避免不愉快的副作用，饮用量就受到更大限制。”尼利格说道。
代谢较慢的表型有一种不利的作用：在日常摄入咖啡因的情况下，拥有这类表型的人会有更高的非致命型心脏病发作风险[24]。
那么，你对咖啡因是爱还是恨？答案或许取决于我们的基因、日常习惯，或者完全取决于其他一些因素——是什么使得我们独一无二？对此，我们还需要了解更多。
参考文献
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5445139/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1356551/
- https://link.springer.com/article/10.1007/s40675-014-0007-3
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/016501739290012B?via%3Dihub
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12140349/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7132598/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29514871/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15732884/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6230475/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6298543/
- https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210275
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462044/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20390257/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18157525/
- https://www.nature.com/articles/ng1435
- https://www.nature.com/articles/jhg2010126
- https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1210603109
- https://www.nature.com/articles/jhg2007117#:~:text=Several%20comparative%20studies%20on%20identical,individual%20difference%20in%20drug%20response.
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29514871/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4242593/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4242593/
- https://pharmrev.aspetjournals.org/content/70/2/384.long
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10233211/
- https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/202502
作者：Kareem ClarkMay | 翻译：陶火
校对：老司橘 | 编辑：Soda | 封面：Akira Kusaka
原文：
