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从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。
记忆的线索蛰伏于生活的各个角落。我们能在被夕阳映照的墙角看见爱人离去的背影，在凛风中嗅出与亲人告别的清晨，在被茶汤浸透的玛德琳蛋糕中尝出童年的余味。环境中的线索总能激活我们大脑中对某段回忆的表征。但记忆未必总是在充盈我们的人生体验，创伤性记忆也可能成为一部分人无法逃离的梦魇。在对颅骨中的三寸黑箱有了更加深入认识的今天，我们能否帮助人们重写过去的创伤回忆，让他们重拾面对未来的勇气？
重写记忆曾经只是科幻作品中的情节，但针对啮齿类动物（如小鼠和大鼠）的研究证明，操纵记忆在细胞层面似乎是可能的。2013年，生物学家利根川进（Susumu Tonegawa）率领团队通过光遗传学[1]技术成功改写了小鼠的记忆。[2]在他们的研究中，经过基因编辑的小鼠被放置在房间A中进行自由探索。基因编辑使得小鼠在探索时，其大脑海马体中的“记忆痕迹细胞”能表达一种对蓝光敏感的光敏蛋白。在实验的第二天，研究者将小鼠放置于房间B中，对其施加微弱电击，并通过蓝光照射激活小鼠用于编码房间A的记忆细胞。该操作置换了小鼠的记忆，让小鼠将电击与房间A联系了起来。因此，在实验的最后阶段，当研究者将小鼠重新放回房间A时，他们发现，小鼠表现出了明显的恐惧僵直反应。
尽管先进技术为改写记忆提供了新的道路，但该研究中事件联结的调换与复杂的人类记忆修改尚且相距甚远，这意味着目前我们还无法将该技术成功应用到人类大脑中。改写记忆面临的主要难题是：人类大脑对同一事件有多种表达形式，每一种形式都对应着复杂的神经表征。因此，在无法精确定位记忆表征的今天，直接刺激大脑似乎无法成为改写记忆的有效方式。那我们还能运用什么方式呢？
对于一个创伤事件（如一场严重的车祸），人们的大脑可能进行多种表征。一种是与记忆事件相关的细节，比如车祸发生时的天气、地点等。这类表达被称作情景记忆（episodic memory），它们一般存储于海马体内，随后转移或长期转移至大脑皮层中；另一种则是由该事件引发的生理、心理反应。与车祸相关的环境刺激可能让受害者重复产生应激表现或防御行为，这类记忆一般与杏仁核有关；此外，对这场车祸的回想可能会激活消极的主观感受。目前，大多数研究着眼于通过相应的技术改变情景记忆和应激反应这两种表达，从而修改人们的创伤记忆。
有了修改对象之后，我们应该如何改变人们的记忆表达呢？鉴于记忆表征的空间网络复杂且分布较广，科学家首先定位记忆表征更易被改写的时间节点，即表征记忆的神经元群被激活之时。记忆神经元被激活的时间窗口一般分为记忆的巩固（consolidation）期和再巩固（reconsolidation）时期。记忆的巩固期又可分为编码、存储和提取三个阶段。在编码过程中，事件通过海马体进行重演并存储于其中。随后，这段记忆通过前额叶加工，被分布式地存储于新皮质中。巩固期的时程较长，并且通常伴随着神经元被重复激活的过程，这意味着我们能在记忆编码后的几分钟到一天时间内对记忆进行改写。
记忆巩固阶段的记忆改写技术通常针对的是由海马体调控的情景记忆，这些技术在一定程度上改变了人类被试的创伤记忆。此外，存储于我们大脑的记忆是高度动态和可变的。每次经过提取后，表征记忆的神经元都将被激活，进行再巩固，随后再次被存储。再巩固时期是记忆极易被改写的另一个时间窗口。每一次提取过后的再加工过程，都可能导致原始记忆发生改变。相较巩固期，再巩固时期的时程较短，因此，针对后者的记忆操纵研究通常在神经元被激活后的数小时内进行。
研究显示，相较中性事件，人们通常对引发更高情绪唤醒的事件记得更牢。[3]比如，当某一事件引发我们的惊恐或悲伤情绪时，我们的应激激素水平也会随之上升，从而提高记忆巩固的效果。研究还发现，即使在记忆编码之后再提升被试的生理唤醒水平，依然能提高该事件的记忆效果。因此，在采用记忆改写技术时，通常会施加能改变神经激素水平的药物，通过药物加强行为训练的效果。目前，已获批的人类被试使用的激素类药物中，有两类能够调控记忆巩固：第一类药物通过阻断神经激素来降低情绪唤醒水平，如普萘洛尔（propranolol）等，其一般作用于杏仁核的β肾上腺素受体，调节在海马体内发生的记忆巩固；另外一类药物则通过模拟神经激素（如肾上腺素或糖皮质激素等）的作用来增强记忆巩固。
大部分结合药物的行为训练针对的是创伤事件引发的应激反应，但这类技术的效果并不稳定。我们知道，如果在创伤性事件发生后立即对该事件进行处理，可能导致二次创伤，并使这一后果的影响持续数年。这或许是因为，在创伤记忆的巩固期内让受害者重述记忆，会提升他们的情绪唤醒水平，从而增强受害者的创伤记忆。[4, 5]那么，我们能否通过在心理疏导之前给患者施加阻断剂，从而阻止创伤记忆的巩固呢？研究显示，在创伤事件发生后立即对被试施加普萘洛尔，虽然能成功降低被试回忆创伤事件时的生理唤醒水平，却无法有效降低其创伤后应激障碍的水平。[6]
将模拟神经激素与行为治疗相结合的手段似乎更加有效。在巩固期施加模拟神经激素能增强事件记忆的表征，加强暴露疗法（exposure therapy）的效果，最终有效地改写记忆。暴露疗法的理念源自消退学习：当人们重复暴露于看似危险的情境中，却并没有遭受生理伤害时，人们会逐渐认识到该情境是安全的。同样地，重复回想创伤经历可能会让受害者意识到，回忆并不会带来实在的物理伤害。需要注意的是，在这个学习过程中，受害者逐渐将原先的创伤性记忆替换为新的安全记忆，而非改变了原先的创伤记忆。研究显示，这个替换过程可能与前额叶对杏仁核的抑制表达相关。[7]由于消退学习的表达较弱，创伤性记忆带来的危害可能随时会“卷土重来”。为了加强安全记忆的巩固，一些研究者在采取暴露疗法的同时，会让受害者使用神经激素。研究显示，在加入药物后，暴露疗法的疗效能持续6周以上。临床结果也发现，施加糖皮质激素能有效调节被试的创伤后应激障碍反应。
除了上述两种药物以外，还有一类药物结合了消退学习编辑记忆的方法，同时利用外界线索的呈现。前文已经提到，记忆巩固是通过反复激活表征记忆的神经元集群来实现的，这类神经元的激活通常与记忆的巩固与整合相关。基于此，研究者开发了靶向记忆激活（TMR）疗法，用以调节创伤性事件带来的应激反应。我们可以在被试记忆某一事件的同时，给其施加一个外在刺激。随后，在被试处于静息甚至睡眠状态时，再给其施加一个相同的外在刺激，以在被试的海马区激活与编码事件相同的神经活动。[8-10]TMR疗法能改善由杏仁核调控的应激反应。在2017年的一项研究中，研究者在给被试施加惊恐刺激的同时呈现气味刺激，使得被试将两者进行配对，并产生防御反应。随后，研究者在被试的慢波睡眠期再次呈现气味刺激。实验发现，该操作导致了恐惧的消退，被试的应激反应也显著降低。[11]
近年来的研究显示，TMR疗法不仅能削弱应激反应，还有可能主动引导被试遗忘情景记忆。这项研究结合了另外一种被称为“主动遗忘”的记忆编辑技术——该技术指通过引导，增强被试抑制记忆提取的动机，从而形成对某一事件记忆的消退。在实验中，研究者让被试学习代表着不同规则的线索-目标的配对，一类线索的配对目标是随后需要报告的，另一类线索的配对目标是需要抑制提取的。训练过后，研究者将检测被试是否成功习得了这些规则。研究发现，人们能通过习得规则来抑制事件记忆的提取，此外，抑制的次数还与遗忘水平相关，重复的主动遗忘能带来叠加的记忆抑制效果。神经成像结果显示，主动遗忘与前额叶环路的抑制调控相关，这可能意味着主动遗忘技术是通过调节海马体至前额叶投射的过程，削弱创伤性记忆的巩固的。[12]
在记忆巩固窗口进行记忆改写的局限在于，这项技术对即时性的要求较高——神经激素的施用或行为标记技术的成功窗口在事件发生后的几分钟到数小时之内，TMR疗法或主动遗忘技术的窗口虽然更长，但也无法延长到数日之后。由于受害者通常在创伤性事件发生很久之后才开始寻求帮助，这样严格的时间要求严重限制了上述疗法的应用情景。
对记忆再巩固阶段的研究已进行了近半个世纪。如今，人们认为再巩固一般有两种功能：记忆的增强以及更新。前者指向再次激活记忆表征将提高记忆效果；后者则意味着，倘若在记忆的再巩固发生之时，环境中存在其他相关刺激，人们可能会将这个新的刺激整合到原先的记忆中，从而更新记忆。这给科学家带来了两个思路：如果在再巩固时期调节激素水平，我们或许能消解人们对创伤性事件的记忆；此外，如果在该时期呈现特定刺激，我们或许能将原先的创伤记忆改写为无害的新记忆。
那么，我们能否在再巩固时期调节应激反应呢？针对啮齿类动物的研究显示，普萘洛尔能通过有效阻断再巩固过程，消解有害记忆。而在人类被试中，其效果并不稳定。虽然在记忆再次激活之前施加普萘洛尔能降低人们的创伤后应激障碍水平，但我们无法确定这类效果是通过阻断记忆提取的过程而达到的，还是通过真正阻断了创伤记忆的再巩固过程而达到的。如果在记忆再激活之后施加药物，则无法有效调节应激症状。
较为有效的成果来自睡眠研究。在我们的睡眠过程中，快速眼动（REM）睡眠约占总体睡眠时间的五分之一。研究显示，大脑通常会在这个时期对前一天发生的事件进行重演，以进行记忆的再巩固。睡眠研究学者马修·沃克（Matthew Walker）曾从一位在退伍军人事务部医院工作的医生那里听说，这位医生通过施加一种血压药物，缓解了创伤后应激障碍病人反复做噩梦的症状。这种血压药物的其中一个副作用是降低大脑中去甲肾上腺素的水平——该激素与我们的压力感受息息相关。此前的研究显示，正常被试在REM期间，大脑中的去甲肾上腺素水平较低，而在患有情绪障碍的被试中则没有观察到这种现象。
沃克推测，正常人在REM睡眠期进行记忆再巩固时，如果体内激素水平较低，其情绪反应可能会得到缓解。而由于情绪障碍患者没有这道保护机制，睡眠的记忆重演反而加剧了创伤性情绪反应。随后的研究验证了沃克的猜想。沃克让一组被试在白天开始和结束的时候观看一组图片，另一组被试则是在睡前和醒来后观看一组图片。由于后一组被试在REM睡眠期对情绪记忆进行了再巩固，当他们再次观看这组图片时，情绪反应得到了缓解。在他们的大脑杏仁核中，也观察到了较低的活动水平。研究进一步发现，由于大脑在REM睡眠期的去甲肾上腺素水平较低，如果在这个“情绪安全期”对记忆时间进行再巩固，可能会导致我们对创伤性记忆的情绪反应下降。
前文提到，消退学习能影响应激反应。该训练提供了一个新的安全记忆，这个新的竞争者能降低创伤性记忆的表达，从而减少人们的应激反应。但由于该方法并不能改变原记忆，这使得应激反应有再次发生的可能性。研究显示，在记忆的再巩固窗口进行消退学习有更好的效果，因为我们有机会在该窗口真正改写创伤记忆，而不仅仅为有害记忆提供竞争对手。针对大鼠的研究发现，通过重现条件激活记忆的再巩固阶段，随后再进行消退训练，可使应激反应不再出现。通过分析大鼠的大脑活动，研究者发现这类消退训练触发了杏仁核的突触可塑性，而不仅仅带来前额叶对杏仁核表达的抑制。这一点可能意味着，这类技术成功地改写了有害记忆。[13]
随后的研究显示，这种做法对于人类被试切实有效。通过再整合后对被试进行消退训练，能在至少一年的时间内阻止防御反应的重现。[14, 15]在随后的神经成像研究中，研究者进一步发现，相比普通的消退训练，在记忆再巩固（提取）阶段进行该训练时，观察到的前额叶活动水平更低。[16]这与针对啮齿类动物的研究结论一致，这样的结果可能也意味着，通过杏仁核表征的威胁性记忆已经得到了编辑，因而前额叶的抑制也就不再必要。
2000年，纽约大学的神经学家卡里姆·奈德（Karim Nader）提出杏仁核在记忆再巩固阶段的作用，[17]进而促进了该领域记忆研究的兴起。然而，在20年后的今天，我们仍未开发出清晰有效的临床治疗方案。许多成果显著的研究无法被重复，微小的策略改变可能会导致实验结果相差甚远。这样的现状一方面显示出人类大脑中记忆表征的复杂程度，同时也证明了在进行实用性探索之前，我们还需要更加深入地了解记忆机制。所幸，许多研究者已经在一些方向踏出了探索的脚步，比如如何精确定位记忆的脆弱窗口，记忆的复杂程度如何影响修改难度，或者如何找到能代表记忆被修改的神经标记。而在另一方面，目前我们还没能探索出可以大规模应用的记忆修改技术，这或许也在一定程度上反映了行为主义在面临个体差异层面时的局限性。
如今，我们已经开发出了许多有待应用的记忆编辑范式，脑科学的发展提供了可进行记忆编辑的大脑机制，通过对机制的深入了解，我们也能在未来进一步提升记忆编辑技术的有效性。在个体心理、物理预测模型以及颅内刺激技术急速发展的今天，我们有理由相信，能深入各个患者之中的记忆改写方案即将到来。
注释
[1] 光遗传学技术由卡尔·戴瑟洛斯提出，该技术通过在神经细胞中表达光敏蛋白，从而实现以不同频率的光刺激调控神经元活动。
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[13] MONFILS M H, COWANSAGE K K, KLANN E. Extinction-Reconsolidation Boundaries: Key to Persistent Attenuation of Fear Memories[J]. Science, 2009, 324(5929): 951-955.
[14] SCHILLER D, MONFILS M H, RAIO C M, et al. Preventing the Return of Fear in Humans Using Reconsolidation Update Mechanisms[J]. Nature, 2010, 463(7277): 49-53.
[15] 此前有重复科学研究者表示，该试验成果来自选择性报告数据，参见: https://www.the-scientist.com/careers/when-researchers-sound-the-alarm-onproblematic-papers-69086.[16] SCHILLER D, KANEN J W, LEDOUX J E, et al. Extinction During Reconsolidation of Threat Memory Diminishes Prefrontal Cortex Involvement[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(50): 20040-20045.
[17] NADER K, SCHAFE G E, LE DOUX J E. Fear Memories Require Protein Synthesis in The Amygdala for Reconsolidation After Retrieval[J]. Nature, 2000, 406(6797): 722-726.
封面：由Kingsley为神经现实和《信睿周报》设计
作者：山鸡
