在过去的700万年里，我们的大脑扩张到了以前的三倍，长成了容积1.5L的巨大器官。数个人类特有的基因都与该变化有关，而其中三个，是某种意义上的“三胞胎”。上月末发表在《细胞》（Cell）上的两篇论文，阐释了它们推动大脑膨胀的分子机制和进化历程[1][2]。
一直以来，人们认为它们是一个而非三个基因。因为最初DNA测序技术不完善，最早发现的不是基因的DNA序列，而是由它们编码的蛋白产物。这些蛋白产物基本长得一样，并不能让人想到基因组里还有三段编码它的DNA序列。由于它与细胞膜上的一个有名受体NOTCH非常相像，而被命名为NOTCH2NL，意思是“类似NOTCH2蛋白N端的片段”。
不久之后，人们发现该基因为灵长类所特有，而且只在人类中活跃表达。
NOTCH在神经系统中为人熟知的功能之一，是维持祖细胞的自我更新能力，防止其分化为不再分裂增生的神经细胞或其它终末细胞。由于NOTCH2NL与NOTCH的相似性，一个自然的联想是，前者是否会增强后者的功能，让更多祖细胞分裂增生，产生更多神经元？
的确，马普所分子细胞和遗传研究所的维兰德·胡特纳（Wieland Huttner）发现该基因活跃于胚胎大脑之后，将人类的NOTCH2NL塞进了小鼠胚胎，看到神经祖细胞的分化被延迟了，数量增多了，结果汇报在了今年3月出版的《eLife》上。
同样的结果在体外培养的人类干细胞上得到了验证。比利时布鲁塞尔自由大学的神经发育学家皮埃尔·范德哈根（Pierre Vanderhaeghen）在他的《细胞》论文中报道：在NOTCH2NL本该较不活跃的发育早期抬高了它的表达量，确实得到了更多细胞。
范德哈根还探索了NOTCH2NL是如何通过增强NOTCH信号来做到这一点的。NOTCH信号通路有一个神奇的性质：来自邻近细胞的信号分子可以激活它，而自己细胞的信号分子却会抑制自己的NOTCH（考虑到该信号分子是固定在细胞膜上的，这种相反的效果可能和它与NOTCH结合时的相反方向有关，想象一下像蜘蛛侠一样倒挂着接吻好了）。不管怎样，由于NOTCH2NL也可以与该信号分子结合，它减弱了后者对自家NOTCH的抑制，从而激活了NOTCH，促进了神经祖细胞的增生，最终产生了更多了神经细胞。
范德哈根的数据证实了NOTCH2NL与该信号分子的相互作用和它对NOTCH信号产生的效果，“非常有说服力的生物学数据，”耶鲁大学的进化遗传学家詹姆斯·努南（James Noonan）评论道，“在之前涉及人类进化的基因研究中，人们发现划出从基因差异到表型、再到生物化学的机制的联系并不容易。”
由于最早只发现了蛋白产物，而且三兄弟如此相像，导致基因组数据拼接错误，人们一直并没有搞清楚编码NOTCH2NL的是什么是什么基因。这次，范德哈根和生物信息学家戴维·豪斯勒（David Haussler）及其合作者各自用了不同的方法，鉴定出了编码它们的三个同源基因（NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLC），准确地说是四个同源片段，只不过最后一个是没有功能的假基因（pseudogene）。
利用人类、黑猩猩和大猩猩的基因组数据，他得以重构NOTCH2NL在灵长类中的进化历程：在一千四百万年前，大猿的共同祖先的一个NOTCH基因被错误的复制了一部分，成为了基因组中的一个不完整、无功能的假基因。这个假基因在大猩猩和黑猩猩中继续存在，期间又被错误复制了几轮，各自产生了总共3个和8个假基因；而在人类的共同祖先那里，三四百万年前，在人类大脑体积膨胀前不久，NOTCH2NL意外获得了功能并充分表达，之后又经历了两轮错误复制（是的猿类基因组的这一块区域就是那么容易错误复制），产生了三个NOTCH2NL基因和一个假基因。
看到这里你大概在想，再多几个NOTCH2NL拷贝、再多激活NOTCH信号、再多一点神经祖细胞，是不是会让你的孩子脑子更大、智商更高？
很不幸地告诉你，前者或许成立，后者可不一定对。有一类神经发育疾病叫做“1号染色体长臂2区1带1子带远端删除/重复综合征（1q21.1 distal deletion/duplication syndrome）”，它的症状包括小头症、巨头症、精神分裂症或自闭症。之前由于基因组数据拼接错误，很少有人考虑NOTCH2NL在该疾病中发挥的作用。根据豪斯勒的报道，它与那些症状是相关的。
杜克大学的进化发育生物学家格雷格·雷（Greg Wray）认为该基因与脑疾病的关联相当有说服力，“这些基因很有可能在大脑皮层发育中发挥重要错误，而错误的调控则导致疾病，”他说。不过他并不完全相信它们在人类进化中的作用，因为NOTCH2NL所在的基因组区域实在是太复杂多变了，多个重复片段加大了测序难度。并且，从人类和其它物种的基因数据中推断进化过程中的功能差异，证据并不直接。
豪斯勒却认为这些基因在人类大脑进化中发挥的作用将会得到印证。“一个基因的改变当然不一定能推动大脑体积的膨胀，但总有几个基因发挥的是根本性的作用。”他说。
本文主要参考自《科学》（Science）杂志网站新闻《基因三重奏驱动人类大脑进化》（Trio of genes supercharged human brain evolution），作者Elizabeth Pennisi，该文亦以标题《旧基因的新拷贝推动大脑膨胀》（New copies of old gene drove brain expansion）出现在杂志纸刊上。NOTCH2NL在本月有了自己的维基百科页面，你可以在这上面了解更多。
