决定记忆走向的分子是什么？

你正在肯尼亚度过一生难忘的假期——在热带大草原上穿梭游猎，跟随着向导的指引观看右侧的象群和左侧的狮群。数年以后，你走进家乡的一处花店，似乎又一次闻到了大草原上胡狼柿的花香。此时的你闭上眼睛，花店在眼前消失，而你又回到了当年在草原上飞驰的路虎车上。你再次深吸一口气，微笑着沉浸于愉快的回忆当中。

现在让我们倒带：你正在肯尼亚度过一生难忘的假期——在热带大草原上穿梭游猎，跟随着向导的指引观看右侧的象群和左侧的狮群。从你眼睛的余光中，你发现一只犀牛尾随着你所乘坐的车辆。突然，犀牛向你加速冲来，向导随即大叫着让司机踩油门。随着肾上腺素的飙升，你的脑海里不禁升起“我就将这么死去”的想法。数年之后，当你走进一家花店，甜美的花香让你不寒而栗。

加州萨克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies in California）的博士后研究员李浩（Li Hao）说：“你的大脑实际上是将气味与积极或者消极的感受联系在了一起。这些感受不仅和记忆相关，确切来说它们是记忆的一部分。当大脑进行信息编码时，它会赋予信息一个情绪“效价”，将经历定性为好或坏的记忆。

现在我们已经知道大脑是如何进行这一过程的：根据李浩和他的团队最近在《自然》杂志上的报道^[1]，记忆究竟是会让人高兴还是害怕，是由一种叫做神经降压素的小肽分子决定的。他们发现，当大脑对当下新的体验给出积极或者消极的定论后，神经元会调节神经降压素的释放，这种变化会使得传入的信息通过不同的神经通路进行编码，从而形成积极或消极的记忆。

这些发现表明，在编码记忆的过程中，大脑会侧重于对令人恐惧的事物的记忆——可能正是这一演化而来的怪异偏好帮助了我们的祖先保持警惕。

都柏林圣三一学院（Trinity College Dublin）的神经科学家托马斯·瑞恩（Tomas Ryan） 说：“这些发现为我们如何处理矛盾的情绪提供了重要的见解。它极大地冲击了我过去的想法，即我们对大脑回路的分子理解究竟能推进到什么程度。”

李浩说，这些发现也为探索焦虑、成瘾和其他神经精神疾病的生物学基础提供了新的机遇。这些疾病有时可能是由于情绪赋价机制的崩溃，导致负面情绪处理过多造成的。从理论上讲，研制出针对这一机制的新药物可能是一种治疗途径。

未参与研究、在佛罗里达州立大学（Florida State University）研究焦虑症的生物学副教授李雯（Wen Li）说，“这真是一项非同寻常的研究，它将对有关恐惧和焦虑的精神病学概念产生深远影响。”

危险的浆果

神经科学家们仍远远不能确切地理解我们的大脑是如何编码、巩固，或忘却（与巩固相对）记忆的。然而，他们始终认为情绪赋价是形成情感记忆过程中必不可少的一部分。

“大脑将环境中的线索和经历记录为好记忆或坏记忆的能力，对生存至关重要。” 李浩说，“如果在吃完一颗浆果后开始身体不适，那么我们之后会本能地避免吃同一种浆果，以及任何看起来像它的东西。如果吃浆果能带来味觉的满足感，我们可能会寻找更多。要想知道是该接近还是避开一个刺激或物体，你必须首先知道这个东西是好是坏。”

把不同的想法联系起来的记忆——比如“浆果”和“不适”或“愉悦”——被称为联想记忆，它们通常带有情感色彩。它们形成于大脑中一个叫做杏仁核的小杏仁状区域。尽管杏仁核在传统观点上被认为是大脑的“恐惧中心”，但它也会对快乐和其他情绪做出反应。

杏仁核的一个部分，基底外侧复合体，将环境中的刺激与积极或消极的结果联系起来。然而，人们一直不清楚它是如何做到这一点的。直到几年前，麻省理工学院、由神经科学家凯·泰伊（Kay Tye）领导的课题组才在小鼠的基底外侧杏仁核中发现了显著的神经活动，他们在2015年的《自然》杂志^[2]和2016年的《神经元》杂志^[3]上报道了这一发现。

泰伊和她的团队观察了正在学习将声音与糖水或轻微电击联系起来的老鼠基底外侧杏仁核。他们发现在每种学习条件下，都有不同的神经元组连接被加强。随后当研究人员为老鼠播放这些声音时，那些因习得奖励或惩罚联系而被强化的神经元组变得更加活跃，表明它们参与了相关记忆的加工。

但泰伊的团队无法判断的是，是什么将信息导向了正确的神经元群，是什么充当了操控开关的角色?

多巴胺可能是一个合理的答案。它是一种神经递质，在奖惩系统的学习中具有重要地位。但2019年的一项研究^[4]表明，尽管这种令人“感觉良好”的分子可以在记忆中编码情感，但它不能给这种情感赋予积极或消极的价值。

因此，研究小组开始研究在形成积极和消极记忆的两个区域内表达的基因。研究的结果将他们的注意力转向了神经肽——一种可以缓慢而稳定地加强神经元之间的突触连接的多功能小分子蛋白质。他们发现，一组杏仁核神经元比另一组有更多的神经降压素受体。

这一发现令人备受鼓舞，因为早期就有研究表明神经降压素（一种仅有13个氨基酸长度的小分子）参与了奖惩学习的过程，包括恐惧反应。泰伊的团队开始研究，如果他们改变老鼠大脑中神经降压素的数量会发生什么。

有个性的小分子

在那次发现之后，泰伊的团队花费数年时间利用手术和基因编辑手段操纵小鼠的神经元，并记录由此产生的行为。这两篇论文的作者之一、2015年那篇论文的负责人普拉内斯·南布里（Praneeth Namburi）说：“到我完成博士学位时，我已经做了至少1000例手术。”

在此期间，泰伊将她的日渐庞大的实验室从麻省理工学院搬到了萨克研究所。南布里留在了麻省理工学院，研究舞蹈演员和运动员如何在动作中表现情感；李浩作为博士后加入了泰伊的实验室，继承了南布里的工作。由于疫情缘故，项目的进展止步不前。但李浩通过申请重要人员身份、以及通宵达旦地在实验室工作，使项目得以继续进行。“我不知道他是如何保持这种积极性的。” 泰伊对此评价道。

研究人员知道杏仁核中的神经元不会产生神经降压素，所以他们首先必须弄清楚神经降压素的来源问题。当他们扫描大脑时，他们在丘脑中发现了一些长轴突插入杏仁核的神经元能产生大量神经降压素。

随后，泰伊的团队教授老鼠将一种声音与奖赏或电击联系起来。他们发现，在奖赏学习后，杏仁核中的神经降压素浓度增加，在惩罚学习后下降。通过基因编辑小鼠的丘脑神经元，他们能够控制神经元释放神经降压素的方式和时间。他们发现激活向杏仁核释放神经降压素的神经元能够促进奖赏学习，而敲除神经降压素基因则会加强惩罚学习。

他们还发现，给（记忆中的）环境线索赋价促进了老鼠对奖惩学习积极的行为反馈。当研究人员通过敲掉丘脑神经元来阻止杏仁核接收有关正负价的信息时，老鼠收集奖赏的速度变慢了；而在有威胁的情况下，老鼠会呆住而不是逃跑。

那么这些结果说明了什么呢？举个例子，如果你的赋价分配系统崩溃了，而此刻一头愤怒的犀牛向你冲过来，会发生什么事呢？泰伊说，“你只会稍微关心一下。” 她还补充道：“而且你那一刻的冷漠会被留存在记忆里。如果你在以后的生活中发现自己处于类似的情况，你的记忆不会促使你急着逃离。”

“然而，整个大脑回路宕机的可能性很低。” 杜兰大学大脑研究所教授杰弗里·塔斯克（Jeffrey Tasker）说，“更有可能的是，突变或其他问题仅是阻止了机制正常工作，而不是完全颠倒赋价。” 他说：“我很难想象有人会把一头猛冲过来的老虎误认为是爱的举动。”

李浩同意这一观点，并指出即便主要的赋价系统失效，大脑可能也具有后备机制来启动奖惩机制。他补充道：“这在将来的工作中将成为一个有趣的问题。”

塔斯克指出，研究赋价系统缺陷的一种方法可能是研究那些非常罕见的、即使在被常人认为很可怕的情况下也不会感到恐惧的人。很多种罕见状况或是伤害都可能对人造成这种后果，比如类脂蛋白沉积症（Urbach-Wiethe syndrome），它会导致杏仁核中形成钙沉积，抑制恐惧反应。

大脑是悲观主义者

李雯说这些发现在“推进我们对恐惧回路和杏仁核作用的理解和思考上意义重大”。她还补充到：“我们正在对神经降压素等化学物质进行更多的了解，这些化学物质不如多巴胺般为人所知，但却在大脑中发挥着重要作用。

李浩说：“这项研究指出了大脑在默认情况下持悲观主义的可能性。大脑必须制造和释放神经降压素来学习奖赏，而学习惩罚则需要较少的的工作。

这种悲观偏好的进一步证据来自于老鼠第一次进入学习环境时的反应。在他们知道新的联系是积极的还是消极的之前，他们的丘脑神经元释放的神经降压素减少了。研究人员推测，新的刺激会被自动分配到一个更消极的赋价，直到它们的内容被进一步确定才能挽回他们的赋价。

李浩说：“相对于积极的经历，你对消极的经历反应更为强烈：如果你差点被车撞了，你可能会记得很长一段时间，但如果你吃了美味的东西，这段记忆可能会在几天内消失。”

瑞恩则对将这种解释推广到人类身上持更保守的态度。他说：“我们研究的（只）是在极度贫瘠的环境中长大的实验室小鼠，它们有非常特殊的基因背景。”

尽管如此，他说，在未来的实验中确定恐惧是否是人类大脑的默认状态还是很有趣的，以及这种状态是否因不同物种而不同，甚至是否因不同生活经历和压力水平的个体而不同。

这些发现也是说明大脑是多么综合的一个很好的例子，李雯说：“杏仁核需要丘脑，而丘脑可能需要来自其他地方的信号。如果能知道大脑中哪些神经元在向丘脑传递信号，那将非常有趣。”

最近发表在《自然-通讯》上的一项研究^[5]发现，单一的恐惧记忆可以在大脑的多个区域被编码。涉及神经回路的种类可能取决于记忆的特点。例如，神经降压素在编码没有太多情感关联的记忆时可能不那么重要，比如当你学习词汇时形成的陈述性记忆*。

*译者注

陈述性记忆（declarative memory），又名述说记忆、宣告记忆），有时也被称为外显记忆（Explicit memory），是人类长时记忆形式的一种。它指的是能够明确想起某个事件或事实的一种记忆。跟它相对的，是程序记忆，或是内隐记忆，那是属于无意识，不能被表述的记忆形式。（来自维基百科）

塔斯克说，泰伊的研究在单一分子、单一功能和单一行为之间的发现了清晰关系，令人印象深刻。他说：“找到信号和行为之间的，或者电路和功能之间的一对一关系是十分难得的。”

神经精神学的新机遇

神经降压素和丘脑神经元在情感赋价方面的清晰作用可能使它们成为治疗神经精神疾病药物的理想靶点。李浩说，从理论上讲，如果你能修复疾病带来的情感赋价问题，你就有可能治疗这种疾病。

目前还不清楚针对神经降压素的治疗药物是否能改变已经形成的记忆的赋价。“但那是一个希望。” 南布里说。

从药理学上讲，这并不容易。塔斯克说：“多肽是出了名的难以处理，因为它们无法穿过血脑屏障，而血脑屏障将大脑与外来物质和血液化学的反应隔离开来。但这也并非不可能，开发靶向药物依旧是该领域的主要发展方向。”

我们对大脑如何赋价的理解仍有重要的空白。例如，目前还不清楚神经降压素与杏仁核神经元中的哪个受体结合，从而触发赋价开关。泰伊说：“在这个问题被攻克之前，它将一直困扰着我。”

最近被任命为西北大学（Northwestern University）助理教授的李浩表示，目前还不清楚情感赋价是如何导致焦虑、成瘾或抑郁的。他计划在自己的新实验室里进一步探索其中的一些问题。他说，除了神经降压素，大脑中还有许多其他神经肽是干预情感赋价的潜在目标。我们只是不知道它们都做什么。他还想知道，在一个不清楚体验是好是坏的更为模糊的情况下，大脑又将如何给情感赋价。

这些问题在李浩收拾好在实验室的东西搬回家住后的很长一段时间里还萦绕在他的脑海里。现在，他知道了大脑中哪个“爱管闲事”的神经网络驱动着他的情绪，他便会和朋友们开玩笑说，他的大脑在听到任何好消息或坏消息时，都会分泌神经降压素或抑制神经降压素。

他说：“这很显然是一个生物学现象，它发生在每一个人身上。这样想会让我的心情在低落时得到缓解。”

作者：Yasemin Saplakoglu；译者：Noel；校对：eggriel；编辑：eggriel

参考文献

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04964-y#citeas

[2]https://www.nature.com/articles/nature14366

[3]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)00183-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627316001835%3Fshowall%3Dtrue

[4]https://www.nature.com/articles/s41593-019-0506-0

[5]https://www.nature.com/articles/s41467-022-29384-4