简介 / Introduction
抑郁症过去常被归咎于大脑中的血清素的缺乏。该说法有待商榷，替代方案正在进入人们的视野，并改变我们对抑郁症的认识。
人们通常认为他们了解慢性抑郁的原因。调查显示，超过80%的大众认为答案是大脑中的“化学物质失衡”。这一观点在通俗心理学（pop psychology，又译为大众心理学）中广泛存在，并被研究论文和医学教科书引用[1]。《聆听百忧解》（Listening to Prozac）中描述道，使用能够纠正这种不平衡的药物治疗抑郁具有改变人生的价值。该书曾在《纽约时报》的畅销书排行榜上保持长达数月。
这种不平衡的脑内化学物质是血清素。它是一种重要的神经递质，但其“让人感觉良好”的效果实际上是被神化了。血清素能调节大脑中负责体温、睡眠、性冲动和饥饿感的中控系统。几十年来，血清素也被吹捧为抗抑郁症药物中的最强选手。如百忧解（Prozac，化学成分为氟西汀）这样的常用处方药的原理就是通过提高血清素水平来治疗慢性抑郁。
但抑郁症的成因远不止血清素的缺乏。临床研究多次得出的结论说明，血清素在抑郁症中起到的作用被过分强调了。尽管百忧解给很多病人带来了症状的缓解，但事实上，化学失衡理论的整个前提都可能是错的。
“如果你还是认为，抑郁症单纯是血清素这种化学物质的失衡导致的，那就太糟了。”
2022年7月发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上的一篇文献综述[2]成为了血清素理论最新、或许也是最响的丧钟——至少，对最简单形式的血清素理论来说是如此。由伦敦大学学院的乔安娜·蒙克利夫（Joanna Moncrieff）[3]领导的一个国际科学家团队从6个研究领域筛选了共361篇论文，并详细评估了其中的17篇。他们发现并没有可信的证据表明低水平的血清素会导致抑郁——它甚至没有和抑郁的相关性。数据并没有可靠地表明有抑郁的人比起对照组都有更低水平的血清素活动。在研究者们人为降低志愿者的血清素水平的实验中，该操作也并不能始终一致地引起抑郁。即便研究者试图把压力作为可能的共同因素，基因研究似乎同样排除了影响血清素水平的基因和抑郁症的关系。
“如果你还是认为，抑郁症单纯是血清素这种化学物质的失衡导致的，那就太糟了。”澳大利亚黑狗研究所（Black Dog Institute）的临床神经科学家和博士后研究员泰勒·布劳德（Taylor Braund）[4]说（他没有参与这项新研究）。（“黑狗”是温斯顿·丘吉尔用来形容他自己情绪低落的用词，一些历史学家推测他说的就是抑郁症。）
血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症。这一发现给科学家们留下的问题是：究竟是什么导致了抑郁症呢？证据显示，这个问题并不一定有一个简单的答案。事实上，这让神经精神病学研究者们开始重新思考抑郁症到底可能是什么。
– Bored Panda –
药不对症
学界对血清素在抑郁症中作用的关注始于一种治疗结核病的药物。在20世纪50年代，医生们开始给患者开异烟酰异丙肼（iproniazid）——一种针对肺部结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis bacteria）的化合物。这种药对于治疗结核感染并不特别有效，但是它确实给一些患者带来了意想不到的令人愉悦的副作用。耶鲁大学抑郁症研究项目主任、临床精神病学家杰拉德·萨纳科（Gerard Sanacora）[5]说：“他们的肺功能以及一切都没有好转，但心情有改善的趋势。”
研究者们对这个结果感到困惑，于是开始研究异烟酰异丙肼和相关药物如何在大鼠和兔子的脑中发挥作用。他们发现这些药物阻止了动物身体吸收一种叫做胺（amines）的化合物，其中就包括血清素——一种在大脑的神经细胞之间传递信息的化学物质。
几位著名的心理学家，包括已故的临床医生亚历克·科彭（Alec Coppen）[6]和约瑟夫·希尔德克劳特（Joseph Schildkraut）[7]，捕捉到了“抑郁症可能是由大脑中的长期血清素缺乏引起的”这一想法。于是，抑郁症的血清素假说进一步影响了之后几十年的药品开发和神经科学研究。在20世纪80年代后期，这引发了选择性血清素再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，缩写为SSRI）药物的发明，比如百忧解（Prozac）。这类药物通过降低神经细胞对血清素的吸收来提高血清素活动的水平。今天，血清素假说仍然是抑郁症患者被给出SSRI类药物处方时最常听到的解释。
为了研究血清素失衡与抑郁症的关系，伦敦大学学院的精神病学研究员乔安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）对六个研究领域、数百篇论文进行检索，并在《分子精神病学》上发表了该篇研究综述。
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Courtesy of Joanna Moncrieff
但20世纪90年代中期，对血清素模型的质疑开始流传开来。一些研究者发现SSRI类药物通常无法达到预期，并且性能比起锂*等传统药物并没有显著的提升。“研究结果并没有按血清素模型预测的那样展开。”蒙克利夫说。
*译者注：指锂盐，含锂离子的离子化合物，临床上常用的是碳酸锂。
SSRIs的抗抑郁机制也许并不是血清素模型那样。
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Merrill Sherman/Quanta Magazine
到了21世纪初期，已经很少有专家相信抑郁症完全是由血清素缺乏引起的，但也没有人试图对证据进行全面评估。这最终促使蒙克利夫组织了这样一项研究。“这样，我们就有机会看清这一理论是否真的受证据支持。”她说。
她和同事发现血清素假说并不受到证据支持。但它仍然有支持者。去年10月，也就是他们的综述文章发表几个月后，《生物精神病学》（Biological Psychiatry）在线发表了一篇论文[8]，声称为血清素理论提供了具体的验证。然而，其他的研究者仍保持怀疑，因为这项研究只调查了17位志愿者。蒙克利夫不认同他们的结果，认为其在统计学上是不显著的。
另一种化学失衡
虽然血清素水平似乎不是导致抑郁症的主要原因，但在临床实验中，SSRI的效果比起安慰剂仍有一定的提升。这种提升背后的机制仍然难以捉摸。耶鲁大学精神病学系主任、神经药理学家约翰·克里斯托（John Krystal）[9]说：“就算阿司匹林能缓解头痛，这也并不意味着体内缺乏阿司匹林就会导致头痛。完全理解SSRI如何在临床上引起变化的工作仍在路上。”
耶鲁大学精神病学系主任约翰·克里斯托（John Krystal）称，了解SSRI药物临床疗效的努力是“一项一直在路上的工作”。
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Nicole Mele
对于这种药物的正面影响来源的猜测催生了关于抑郁症源头的其他理论。
尽管名字之中含有“选择性”这个词，有的SSRI还改变了除血清素之外的其他化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，其中一种化合物可能发挥了诱发或者缓解抑郁症状的真正力量。比如说，SSRI增加了色氨酸（tryptophan）在血液中的循环水平。色氨酸是一种血清素的前体，有助于调节睡眠周期。在过去约15年间，这种化学物质已经成为一种强有力的预防抑郁症的药物。“色氨酸剥夺研究提供了相当有说服力的证据。”牛津大学临床精神病学家迈克尔·布朗宁（Michael Browning）[10]说。
一些色氨酸的剥夺研究[11]发现，大约三分之二的刚刚从抑郁发作（depressive episode）中恢复的人在被给予人工控制的低色氨酸的饮食后会复发。有家族抑郁症历史的人也易受色氨酸剥夺的影响[12]。此外，色氨酸还有提高大脑中血清素水平的次要作用。
最新证据也显示，色氨酸和血清素都可能有助于调节肠道中生长的细菌和其他微生物，而这些微生物群的化学信号可能会影响情绪。尽管人们对大脑和肠道之间联系的确切机制还知之甚少，但这种联系似乎会影响大脑的发育。然而，由于迄今的大部分色氨酸剥夺研究的规模都很小，这个问题还远未得出定论。
布朗宁说，其他的神经递质，如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸（glutamate）以及抑制细胞相互传递信息的伽马氨基丁酸（GABA），都可能在抑郁的形成中起到作用。有可能SSRI是通过调节这些化合物在大脑中的含量来发挥疗效的。
蒙克利夫认为，如果只是寻找能解释抑郁症的其他化学物质失衡理论，那只是在重复过去，而不是真正的新研究方向。她说，“我认为这样的研究仍然是认同类似于血清素假说的理论”——也就是抗抑郁药物能通过逆转大脑中某些化学物质的异常来发挥作用。她认为，血清素在大脑中的影响过于广泛，因此我们难以将其直接的抗抑郁作用与其他暂时取代我们的焦虑或者绝望感受的情绪上或感觉上的变化做区分。
基因答案
并不是所有关于抑郁症的理论都和神经递质缺乏有关。也有一些理论更关注基因层面。
2003年，第一个大致完整的人类基因组序列草图被发布，它被广泛誉为医药新时代的根基。在那之后的二十年，研究者发现了一系列疾病背后的基因，其中包括200个和抑郁症风险有关的基因[13]。（另外有几百个基因已经被发现可能会增加患病风险）。
”就算阿司匹林能缓解头痛，这也并不意味着体内缺乏阿司匹林就会导致头痛。“
克里斯托说：“人们需要明白，导致抑郁的基因是存在的。但直到最近，研究者才开始考虑心理学和环境以外的因素。”
然而，我们对于遗传学的认识还并不完善。克里斯托提到，对双胞胎的研究表明遗传因素或许能占患抑郁症风险的40%。但是目前已发现的基因似乎只能解释大约5%。
此外，仅仅是携带抑郁基因并不意味着个体一定会患上抑郁症。基因也需要通过内部或外部条件以某种方式被激活。
密歇根大学的神经科学家斯里扬·森（Srijan Sen）[14]说：“人们有时会错误地将环境因素和遗传因素完全区分开。但对于大多数常见的特征，遗传和环境因素都有重要作用。”
为了研究抑郁症的遗传基础，森的实验室绘制了研究对象的基因组图谱，并仔细观察了具有不同基因特征的个体如何对环境变化做出反应。（最近，他们研究了由新冠疫情带来的压力。）不同的遗传变异能影响个体是否会因睡眠缺乏、身体或精神虐待、社交隔离等压力而变得抑郁。
研究表明，在慢性抑郁症患者的大脑中，大脑神经纤维的“白质”显示出更少的连接。然而，造成这种差异的原因尚不明确。
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Ralph T. Hutchins/Science Source
像压力这样的环境影响有时也会让基因组产生“表观遗传”（epigenetic）变化，影响到后续的基因表达。比如说，森的实验室研究了染色体末端帽，即影响细胞分裂的端粒（telomeres）的表观遗传变化。其他实验室则研究了一种叫做甲基化基团（methylation groups）的化学标签的变化——这种化学标签可以打开或关闭基因。表观遗传有时甚至可以代代相传。森说：“环境的影响就像基因的影响一样有生物学意义，只不过二者来源不同。”
对这些基因的研究将来可能会有助于我们找到对病人效果最好的治疗方法。一些基因会导致有的人在认知行为疗法（CBT）上获得更好的效果，而对其他的一些患者来说，可能SSRI或者治疗用氯胺酮（ketamine）的疗效更好。然而，森认为，基因与患者对治疗方法的反应之间的对应关系现在还并不明确。
神经连接的产物
基因差异可能让某些人更容易患抑郁症，也引起了神经连接和大脑结构上的不同。大量实验表明，个体在大脑神经元相互连接形成功能通路的方式上存在差异[15]，而这些通路会影响精神健康。
德国法兰克福歌德大学的乔纳森·雷普尔（Jonathan Repple）和苏珊娜·梅讷特（Susanne Meinert）团队正在探索为什么慢性抑郁症患者大脑中的连接更少，他们认为这可能由神经可塑性或炎症导致。
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Roberto Schirdewahn; WWU/R
在最近的一次学术会议上，德国法兰克福歌德大学的精神病学研究者乔纳森·雷普尔（Jonathan Repple）[16]领导的团队描述了他们如何通过扫描患有严重抑郁症的志愿者的大脑，发现他们的大脑结构和非抑郁症对照组有所不同。例如，抑郁症患者的大脑神经纤维的“白质”显示出更少的连接。（然而，并没有什么明确的“白质”分水岭可以用来判断什么是糟糕的精神状况。雷普尔指出，不能通过扫描一个人的大脑就将其诊断为抑郁。）
在抑郁组接受了6周的治疗后，雷普尔的团队进行了另一轮的大脑扫描。这一次他们发现，抑郁症病人大脑中神经连接性的总体水平随着症状减轻而增加。这种连接性的增加不需要病人受到什么样的治疗，只要情绪改善就可以达到。
对于这个变化的一个可能解释是神经可塑性现象。雷普尔说：“神经可塑性意味着大脑实际上可以创造新的连接，改变已有的连接。”如果抑郁症发生是因为大脑中的连接太少，或是失去了一些连接，那么利用神经可塑性效应去增加连接性可能会有助于改善人的情绪。
– Harol Bustos –
慢性炎症
然而，雷普尔警示道，他们团队观察到的现象还有另一个解释。抑郁症患者的大脑连接可能是因为发炎而受损。慢性炎症减缓了身体恢复的能力，而在神经组织中，它会逐渐削弱突触的连接。失去这种连接被认为是导致情绪障碍（mood disorders）的原因之一。
有充分的证据支持这一理论。当精神病学家评估狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症疾病的患病群体时，他们发现“所有群体都有高于平均值的抑郁症患病率。”德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫（Charles Nemeroff）[17]说。当然，知道自己有无法治愈的退行性疾病可能会导致患者的抑郁情绪，但研究者们怀疑炎症本身也是一个因素。
德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫（Charles Nemeroff）认为，未来抑郁症的治疗将是对危险因素更为细致的评估，为患者定制更为个体化的治疗方案。
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UT Austin Health
医学方面的研究者们发现，对于某些病人，发生炎症会触发抑郁。有时被用于治疗慢性丙型肝炎和其他疾病的α干扰素（interferon alpha），会让免疫系统充满叫做细胞因子（cytokines）的蛋白质。这种分子促生从轻度肿胀到感染性休克等的一系列反应。因此，α干扰素会导致严重的全身性炎症反应。炎症细胞因子的突然涌入会导致胃口丧失、疲劳、精神和身体活动的减缓——这些都是重度抑郁的症状。服用干扰素的病人经常报告感到突然抑郁，有时还很严重。
如果是被忽视的慢性炎症导致了很多人的抑郁症，那么研究者们还需确定炎症的来源。自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒（包括导致Covid-19的病毒）都可能引发持续的炎症反应。病毒性炎症可以直接延伸到大脑组织。因此，要想为抑郁症设计有效的抗炎症治疗方法，可能还需要知道是哪一种原因引发了炎症。
目前我们仍无法知晓仅仅治疗炎症是否足以缓解抑郁症。临床医生仍然在试着分析炎症和抑郁症之间的因果关系。“这就像某种鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。”内梅罗夫说。
总称理论
越来越多的科学家正在倡导将“抑郁症”这个词重新定义为一个总称术语（umbrella term），用以指代一系列病症，就如同肿瘤学家现在认为癌症是用来指代一批不同但是相似的恶性肿瘤一样。就像每种癌症的预防或者治疗都要跟它们各自的根源有关，对抑郁的治疗也一样，可能需要因人而异。
– Fatinha Ramos –
如果有不同种类的抑郁症，即便它们可能会展现出相似的症状，比如疲劳、失去兴趣、胃口变化、产生自杀的想法、失眠或嗜睡，但却可能是由完全不同的环境和生物因素混合造成的。化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在一定程度上起到作用。“在五年或者十年后，我们可能不会再将抑郁症作为单一的问题来讨论。”森说。
因此，为了有效治疗抑郁症，医学研究者们可能需要对抑郁症的萌发方式有细致入微的理解。内梅罗夫期待有朝一日医疗护理的黄金标准并不只是单一的治疗方法。它将会是一套能找出针对不同抑郁症患者的最佳治疗方法的诊断工具，而最佳疗法可能是认知行为疗法、改变生活习惯、神经调节（neuromodulation）、避免抑郁基因触发、谈话疗法、药物或者其中几种的结合。
这一预测可能会让一些医生和药品研发人员感到沮丧，因为使用一种万能策略显然会更容易。但是，“认识抑郁症真正的复杂性能够引导我们走向一条最终会最有效的道路。”克里斯托说。他还说，在过去，临床精神病学家就像降落在不知名小岛上的探险家，他们搭起帐篷，过得很舒服。“而现在我们发现，这里其实有一整块大陆亟待探索。”
后记
殷尚墨羽：在试图理解一种表现复杂的疾病时，过于简化的机制解释很可能是需要反复推敲的——大脑精神类疾病尤其如此，抑郁症也不例外。如本文所述，抑郁症可能像孤独症那样，存在着“谱系分布”特征，而直面它的复杂性，虽然艰难，却是一条最有可能创造价值的道路。“走出舒适圈”，这句话也许同样适用于如今正处于“范式转换”途中的抑郁症研究学者。
参考文献
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266656032200038X?via%3Dihub
2. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
3. https://www.ucl.ac.uk/psychiatry/people/joanna-moncrieff95/
4. https://www.unsw.edu.au/staff/taylor-braund
5. https://medicine.yale.edu/profile/gerard-sanacora/
6. https://academic.oup.com/ijnp/article/22/6/371/5498496
7. https://www.nature.com/articles/1301474
8. https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(22)01704-8/fulltext
9. https://medicine.yale.edu/profile/john-krystal/
10. https://www.psych.ox.ac.uk/team/michael-browning
11. https://www.nature.com/articles/4001949
12. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(96)07044-4/fulltext
13. https://www.nature.com/articles/s41593-021-00860-2
14. https://medicine.umich.edu/dept/psychiatry/srijan-sen-md-phd
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952121001208?via%3Dihub
16. https://www.kgu.de/einrichtungen/kliniken/zentrum-fuer-psychische-gesundheit/psychiatrie-psychosomatik-und-psychotherapie/team/leitung/univ-prof-dr-med-jonathan-repple
17. https://dellmed.utexas.edu/directory/charles-nemeroff
作者：Joanna Thompson | 译者：苏木弯 | 审校：殷尚墨羽 | 编辑：M.W. | 封面：Harol Bustos | 排版：盐 | 原文：https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
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