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从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。
“认识你自己。”希腊先哲振聋发聩的这一教诲不仅指引着哲学数千年的进步，更是神经科学近百年来不懈求索的终极目标。然而，神经科学的前途并非一马平川，始于科学，基于技术，归于应用，每个环节都面临着无数的挑战与机遇。21世纪的前20年，神经科学的面貌相较过去发生了巨大变化，笔者将从上述三个环节出发，分别探讨神经科学的未来，总结其现有成果，展望其前进方向。
神经科学：作为科学的未来
国际顶尖神经科学期刊Nature Reviews Neuroscience在创刊20周年之际，曾邀请18位作者畅谈20年来神经科学多个研究领域的重大发展[1,2]：科学家们在神经突触结构与可塑性、神经细胞类型与功能、胶质细胞与神经免疫、复杂神经网络、感觉信息（如视觉、听觉、体感等）处理机制、记忆与决策、神经编码与计算、精神疾病的神经机制等诸多方面实现了重要突破。这些突破背后是技术的进步与理论的迭代——大规模单细胞实时记录技术的成熟（如多通道电极、双光子钙流成像）、神经操纵技术的发展（如光遗传技术）、计算理论模型的更新等。
得益于这些技术与理论的快速发展，神经科学目前也进入了快速发展的时期。尤为重要的是，在大规模神经记录技术的加持下，神经科学家终于可以深入探访更为复杂的神经功能，人们看待神经系统的眼光也逐渐从“单细胞编码”层面拓展至“群体编码”层面。
所谓“群体编码”，是指神经元集群共同完成对特定信息的编码工作，并作为一个整体实现特定的功能。例如，编码我们整个视野内的视觉画面，需要视觉皮层数以百万计的神经元在不同的信息特征通道上（例如空间位置、朝向、对比度、空间频率、时间频率、深度、颜色等），通过群体的分工合作来实现。又比如，要记住女朋友的手机号码，需要记忆相关脑区中不计其数的神经元相互连接，并在未来需要时再次被共同激活。类似的案例数不胜数，而大脑的复杂高级功能基本上都离不开群体细胞的分工协作与共同编码。因此，想要解析像大脑这样复杂的计算系统，最终还是需要科学家们对“群体编码”进行透彻的研究。
倘若大胆展望神经科学在未来需要重点攻克的领域，笔者认为至少可从三个方面切入：
首先是人脑高级功能的神经机制。如果将感觉系统的功能概括为受到外界环境驱动的“信号检测/编码/解码”，那么高级脑功能更接近于内在驱动的、整合多脑区多功能的复杂计算过程。目前，神经科学家对基本的神经系统结构与功能（尤其是感觉系统）已经比较了解，但对高级功能的探索还处于初级阶段，尤其欠缺针对高级脑功能的、公认的底层理论框架。
目前理论神经科学家已经提出了一些富有价值的假说，例如将“自由能原理”（任何自组织系统在达到稳态时，其总体自由能总是处于最小值）作为大脑功能组织的底层原则；[3]在此基础上，高级皮层的局部网络往往作为“小世界网络”的核心节点，同时与多个脑区产生双向连接，从而整合信息、涌现出更高阶（也更抽象）的复杂功能；对于特定高级功能（以意识为例），则有一些从不同角度切入的观点，比如基于注意力的注意图式理论（Attention Schema Theory）等。[4]如果有朝一日，大规模群体神经元记录技术更加成熟，那么我们足以期待理论神经生物学家在大脑底层计算理论领域贡献新的智慧与成果。
其次是精神疾病的病理机制与干预手段。要论当前困扰全人类的高龄绝症，阿尔茨海默病定有一席之地。长达数十年的病程发展，特效疗法的缺失，每个人都有潜在的患病可能——它就像一把达摩克利斯之剑，悬挂在所有人的头顶。而其他精神类或神经退行性疾病（例如注意缺陷与多动障碍、孤独症谱系障碍、帕金森病等）也大抵存在类似的情况：发病机制模糊、无靶向治疗方法、终身患病概率高。因此，从切实造福人类的角度来看，“精神疾病的病理机制和干预手段”必然是脑科学未来的重点攻关方向。
第三是超大规模神经计算理论与类脑算法。“智能”是人类从地球众多生物中脱颖而出的关键，但一直以来，人类并不满足于自身的生物智能，而常常寄希望于将“智能”与人造物结合，借助计算机的力量，部分摆脱生物体的桎梏，进入更快速、更高阶段的智能进化轨道。为了实现这一宏愿，人们最容易想到的途径就是“造一个大脑”出来，即通过计算手段，使用模仿大脑的超大规模分布式神经元网络，实现比肩人类（甚至超越人类）的智慧功能。
近年来，分布式高速计算技术的爆发式发展令上述构想成为可能。在此类尝试中，目前主要的思路大致可分为两类：第一类希望实现特定大脑功能的高水平模拟（例如视觉特征检测、自然语言处理、运动规划与编程等）；第二类则希望直接一步到位，实现大脑整体的复杂连接网络，并期待从中涌现高阶功能。前者在目前的实际应用中发挥了更为直接的作用，后者则主要局限于理论研究层面，在当前的条件下还有些心有余而力不足。
神经科学未来的前进方向已经逐渐明朗，但技术的成熟与推广需要时间，当今的科研工作者仍需脚踏实地努力。在这里，笔者想起一段曾令自己心有戚戚而感慨不已的文字——在著名的《神经生物学：从神经元到脑》（From Neuron to Brain）一书的序言中，作者约翰·G. 尼克尔斯（John G. Nicholls）等人解释了这本书着重介绍神经元工作机制的原因，并告诉我们：虽然他们花费半生时间钻研孤立的神经细胞或简单细胞系统的工作，但他们对神经科学最初的兴趣，却正如绝大多数他们遇到的大学生一样，是想了解知觉、意识、行为或大脑其他高级功能背后的奥秘。而令这些大学生惊奇的是，这本书的作者们在数十年如一日地专注于孤立神经细胞研究之后，仍像少年时那般保持着对大脑高级功能的痴迷。他们相信，自己（以及前辈们）在单个神经细胞层面的奠基性工作，正是探索大脑高级功能的复杂奥秘的必经之路。
读完这段序言，笔者不禁感慨：每一代神经科学家都需要面对各自的时代背景与局限，不同的时代有不同的条件与任务，但我们的初心与终极目标始终相同。将神经科学研究作为终身事业的前辈学者们，虽然局限于时代，但内心始终清楚地知晓神经科学未来的前进方向，那就是透彻解答人类的终极命题——“认识你自己”。令人动容的正是这份薪火相传的坚定信念，以及先辈们对后继者殷切的希望与嘱托。在“认识你自己”的终极问题指引之下，正是一代代神经科学家孜孜不倦的奋斗，终于让我们在今天看到了一丝曙光。
神经科学：作为技术的未来
假如《神经生物学：从神经元到脑》的作者看到当今神经科学研究的进展，他们或许会感叹技术发展之迅速、多学科交融之深入。特别是看到如今的神经科学家终于具备了研究人脑高级功能的条件时，我猜他们会回想起最初的科学梦想，并向我们这一代“幸运儿”投来一丝羡慕的目光。
经过数代学者的不懈努力与探索，目前人类已经可以通过直接干涉大脑活动，为实验动物植入虚假的感官体验、情感乃至记忆。虽然相关的研究还处于较为早期的阶段，但总体的发展方向已经基本确定，目前主要的瓶颈集中于技术层面，大致可概括为三个方面：
第一，神经操纵技术的精度和可靠性还有待提升。目前能够实现精确操纵单个神经元的主流技术是光遗传学，而其他神经操纵技术都免不了大水漫灌的局限性——不论是叠加电或磁场、直流电，还是热效应，其影响范围均难以控制在单细胞尺寸（几十微米以内），因此谈不上足够精确。而且，大水漫灌式的神经激活手段不可避免地面临另一个重要局限——难以实现神经操纵的“种类特异性”。
我们已经知道，复杂神经功能的实现往往需要神经网络的参与，而成熟的神经网络一定存在着“兴奋”和“抑制”两种力量的拮抗与平衡。甚至在某些情况下，还要考虑低调的神经胶质细胞（它们不产生动作电位）对局部神经网络功能的调节。那么如何在茫茫神经元海洋中，“精准打击”特定种类的神经元个体？目前成熟的手段是将光遗传学与细胞膜表面抗原标记结合，另外还有可能将磁颗粒与细胞标记技术结合，从而利用电磁场实现选择性的神经元激活。但这些技术存在着“侵入式”和“需要转基因”的先天局限，有待进一步的技术优化。而已有的非侵入式神经操纵技术（经颅电刺激或磁刺激、近红外光激活、叠加交流电场等）往往具有空间分辨率较低、空间定位存在偏差、神经激活可靠性和稳定性不佳、不具备细胞类型特异性等局限性。
第二，目前尚未发展出可靠的多脑区实时协同操纵技术。想要多脑区协同，首先需要实现多脑区同步成像。目前能够实现大范围（厘米量级）脑区成像的成熟技术（例如fMRI、内源性光学成像，以及特殊改造后的双光子显微镜）的有效时间精度往往以秒计，而想要有效操纵大脑的精细活动，需要毫秒级别的时间分辨率。局限性可以通过发展新型高灵敏度的电压敏感性荧光染料来解决。
第三，尚未研发出满足上述要求的非侵入式神经操纵技术。任何生物学技术想要走出实验室并应用到人类身上，都必须通过安全性和伦理学的严格审查。在人类大脑中植入电极抑或注射用于转基因的病毒，都难以被伦理道德所接受。因此，“非侵入”和“低损伤”是神经操纵技术走出实验室之前要迈过的一大门槛。
如今，神经科学正处于明显受到技术创新驱动的阶段，由上一期技术红利（如光遗传学、双光子钙流成像等）推动的成果爆发已接近平稳期，而新的技术红利也曙光初现。近期典型的案例大体可概括为高通量柔性电/化学传感器、新型非侵入脑功能成像技术（基于电磁、超声、光学等方法）、大范围实时脑成像与光遗传联用平台等。
上述技术希望解决的关键问题，用一句话表述便是：在对大脑损伤尽可能小的前提下，长期而稳定地记录大范围、单细胞层面的脑功能实时电学或化学递质活动，并且兼容成熟的神经操纵手段。虽然目前的前沿技术往往只能实现这句话的1/4至1/3，但笔者相信，这句话大体指出了神经科学技术的长远努力方向。
神经科学：作为应用的未来
近年来，实用型脑机接口设备的发展，让人们忍不住畅想科幻小说曾描述的场景：使用思想和意念直接操纵外部设备、与他人沟通，甚至读取他人的思想。虽然从目前非侵入式脑机接口的研究进展来看，上述场景对于普通消费者而言还难以实现，但基于神经科学理论与技术、已经开始应用并有望在近年内产生较大社会影响、为普通消费者带来福祉的应用愈发丰富。其中，基于脑科学或心理学研究成果的精神类疾病的数字疗法是目前较有前景的前沿领域。
所谓数字疗法，是一种近年来逐渐发展成熟的基于数字化应用手段的疾病预防、干预、管理方案。在精神类疾病领域，由于病灶往往不甚清晰（或涉及多个脑区，较为复杂，例如多动症、抑郁症、孤独症谱系障碍、精神分裂症、双相情感障碍等），难以直接通过外科手段进行治疗，而传统的、基于神经兴奋/抑制剂（或神经递质前体）的药物疗法又往往存在副作用较多、作用靶点不清晰、依赖性强等问题。因此，目前有不少高校、企业和医院合作，试图将传统的精神疾病诊断及其治疗方法与数字化技术结合，并结合脑功能检测与实时反馈功能，进一步提升诊断与治疗的效果。
研究者借助fMRI和机器学习理解人们在“走神”时的脑部活动，并借此更好了解包括ADHD在内的各类精神疾病。
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Kucyi, A., Esterman, M., Capella, J. et al. Prediction of stimulus-independent and task-unrelated thought from functional brain networks. Nat Commun 12, 1793 (2021).
图源：McGovern Institute for Brain Research at MIT
例如，采用脑电、眼动、行为测试的综合特征指标，结合电子化量表结果，可以显著提升精神疾病诊断的准确率和效率。由于采用了大数据分析与人工智能算法技术，诊断的准确率还会随数据库的增大而进一步提升。在治疗方面，目前已有一些被证实有效的精神类训练范式被编写为可在手机、平板电脑等便携式设备上运行的软件，为相关患者随时随地进行治疗训练提供了极大的便利。基于训练表现数据，相关软件还能对患者的病情进行实时监测。因此，在精神疾病领域，基于神经科学和心理学理论的数字疗法是当前“脑科学改变生活”的一个极佳案例。
除了数字疗法，未来的神经科学应用还可以考虑很多方面，比如将脑机接口与“元宇宙”应用相结合，应用感觉植入技术实现对失明、失聪、肢体残障病人的治疗，基于神经可塑性理论实现学习能力的增强，等等。或许，神经科学的未来边界就取决于人类想象力的边界。
“后之视今，亦犹今之视昔。”在本文的最后，笔者希望引用“神经现实”的官方介绍来表达对“未来的神经科学”的期待：
“神经现实”这一名称拥有两层含义：我们的现实是由神经所表征的，而神经科学和神经技术将使我们在未来走向“新的现实”。我们相信，大脑是人类知识的最后一片疆域，而神经现实正在见证探索之途上的每一步重大突破。
参考文献
[1] BASSETT D S, CULLEN K E, EICKHOFF S B, et al. Reflections on thePast Two Decades of Neuroscience[J/OL]. Nature Reviews Neuroscience,2020, 21(10): 524-534. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0363-6.
[2] NR. 20年来, 神经科学有何进展?[Z/OL]. “神经现实” 微信公众号, 2020-12-25. https://mp.weixin.qq.com/s/JULFkpCBKcpt1LI3nTcqBA.
[3] FRISTON K. The Free-Energy Principle: a Unified Brain Theory? [J].Nature Reviews Neuroscience, 2010, 11(2): 127-138.
[4] GRAZIANO M S A. A Conceptual Framework for Consciousness[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(18):e2116933119.
作者：冯尚 | 原文载于《信睿周报》第86期：https://mp.weixin.qq.com/s/SM3UbbLGlFjbmR6irrCiVA
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