摘要 / Abstract
在围绝经期*，雌激素水平的波动可能会对中年女性的心理健康造成严重破坏。尽管一些人在围绝经期甚至显示出有自杀想法的严重症状，她们获得诊断和治疗的机会依旧渺茫。
在2018年5月，塔比瑟·伯德（Tabitha Bird）和她的大儿子在伦敦的一个漫画书展览会上度过了难忘的一天。那天晚上，在确认两个更年幼的孩子都上床睡觉了之后，伯德翻找出能找到的所有安眠药、抗抑郁药、抗焦虑药和布洛芬，走出了房子。她开车到附近的一家商店，买了一大瓶水和一些扑热息痛。然后她停在一个空空的工业园区，把这些药全都吃了。
四天后，伯德从昏迷中醒来。这位来自英国西萨塞克斯郡一个小镇的47岁女性，如今将她的抑郁症和所致的自杀企图都归因于围绝经期——大多数女性生命中月经周期变得不规律、生育能力减弱的时期。
*译者注：更年期和绝经（期）指同一时期，即menopause。围绝经期指绝经前后的一段时期。
在这一过渡时期，很多女性会经历一系列的变化，包括潮热、睡眠问题和情绪波动。有些女性轻松度过了围绝经期，但许多人（约45%-68%）会经历抑郁，症状可能包括情绪低落、对事物丧失兴趣甚至产生自杀念头[1]。有抑郁症病史的女性，比如伯德（她曾在怀孕时患上抑郁症），是最易受围绝经期抑郁影响的。在围绝经期，她们经历令人衰弱的全面性抑郁症的可能性是无抑郁症病史女性的两倍。
在研究人员探究为何有些女性在这一时期成为抑郁的受害者而其他人却不会时，浮出水面的首要因素便是雌激素（estrogen，一种性激素）水平的显著波动。雌激素控制着生育能力，但越来越多的研究表明它同样主导了脑中参与情绪和压力调控的那部分。
伊利诺斯大学芝加哥分校女性健康神经精神病学的研究员保琳·梅基（Pauline Maki）说：“存在相当有力的证据表明，有一种特殊的抑郁症与荷尔蒙变化有关。”
来自英国西萨塞克斯郡一个小镇的塔比瑟·伯德（Tabitha Bird）将她的抑郁症和所致的自杀企图都归因于围绝经期。| ALEXANDER WHITE PHOTOGRAPHY
好消息是女性不必对此逆来顺受。在过去十年中，一些大型研究已经表明围绝经期抑郁可以被有效治疗。对许多女性来说，抗抑郁药[2]和心理治疗都是适用的。一部分研究还发现荷尔蒙疗法（病人服用低剂量的雌激素或其他激素以弥补身体所产生激素的不足）可以治疗甚至预防抑郁症状。
由于几十年前一项针对绝经后女性的研究发现，荷尔蒙疗法有增加心脏病发作和乳腺癌的风险，很多医生不愿为荷尔蒙疗法开处方。梅基说，尽管后来科学已经给出了荷尔蒙疗法的益处大于风险的一些例子[3]，这些遗留的担忧还是妨碍了相关研究和荷尔蒙疗法在治疗女性抑郁症中的使用。
研究人员说，医学教育往往跳过绝经期，培养出不知道如何识别绝经过渡期的医生，更不要说把它和抑郁症发作联系起来了。因此，很多女性还在因心理健康症状被遗漏、忽视或没有得到有效治疗而受苦。
伯德就是这样的病人之一。她在走向自杀企图的过程中已经经历了太多的症状，包括潮热、睡眠问题、情绪变化和月经量变化。她说：“现在回想起来，我可以说这是我围绝经期的开始。”她又补充道，她的医生却质疑这是否和她的抑郁症有关。
梅基说，医护人员忽视绝经过渡期症状的现象太常见了。“如今女性中年健康面临的主要问题是医疗工作者没有接受过有关训练。这太糟糕了。”
– MARINA MUUN –
雌激素与脑部
许多女性已经习惯了伴随着月经来潮的情绪起伏。这些每个月的情绪波动和一系列荷尔蒙的变化相吻合，包括黄体酮（progesterone，在卵巢中产生，促进子宫内膜增厚）及其他由脑垂体和下丘脑分泌、用于调节排卵的荷尔蒙。
但在所有的生殖激素中，影响最大的当数雌激素。雌激素在卵巢中产生，在一般的28天月经周期中，其水平的升降引导了所在器官的工作，例如协助诱发排卵、让子宫内膜为受精做准备。此外，雌激素还协调脑部的一系列活动。
随着女性向绝经期过渡，这些荷尔蒙水平的变化变得极端起来，尤其是雌激素可能会急剧涨落——猛增至较年轻女性的三倍水平[4]，或下降到绝经后的低点。澳大利亚莫纳什大学专研女性心理健康的精神病学家贾亚什里·库尔卡尼（Jayashri Kulkarni）说，脑部比身体其他部位要早五年受到这些波动的影响。
库尔卡尼说：“大脑是第一个觉察到绝经期进程的器官。这一过程发生在潮热之前，比月经周期的变化开始得还要早。”
在围绝经期（即绝经前的一段时期），雌激素水平显著波动。图中所示的雌二醇是三种人体自然产生的雌激素中最强效的。图中还显示了另一种生殖激素黄体酮的水平变化。| L. BRIDEN / HORMONE REPAIR MANUAL 2021
在过去十年中，我们对雌激素在大脑中的角色有了更清晰的认识。雌激素受体存在于海马体、杏仁核和下丘脑中，这些区域对认知、情绪处理和压力反应很重要。在田纳西州纳什维尔范德比尔大学研究认知和神经精神障碍的保罗·纽豪斯（Paul Newhouse）说，在围绝经期开始前，循环雌二醇（circulating estradiol）*有助于维持这些系统的正常运行。
*译者注：荷尔蒙分为进入血液循环的循环荷尔蒙（circulating hormones）和不进入血液循环的局部荷尔蒙（local hormones）。前者也叫内分泌激素（endocrines），能够经血液进入循环系统，从而作用于各器官中的靶细胞；后者分为旁分泌激素（paracrines）和自分泌激素（autocrines）。其中，旁分泌激素经扩散作用于邻近靶细胞，而自分泌激素在局部扩散后又反馈作用于产生该激素的细胞。
雌激素以多种方式发挥缓冲作用。例如，雌激素可以对5-羟色胺（serotonin，调节情绪的神经递质）产生正向作用，从而影响情绪[5]。动物研究显示，雌激素会增加大鼠脑部5-羟色胺受体的浓度，而这可能有助于改善情绪。此外，雌激素似乎也可以增强选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIs）在女性体内的抗抑郁作用。
雌激素还有助于平衡海马体和杏仁核之间的活动，而这两个脑区之间的交互能对情绪产生影响：它们都参与识别、评估和响应情绪信息。神经影像学研究表明，当雌激素水平下降时，杏仁核变得更加活跃，这可能会让负面信息看起来更加重要，并能延长身体对压力的反应。而当雌激素水平提高时，影像显示海马体更加活跃，这有助于调节杏仁核，产生更加平衡的情绪和认知反应。总体来说，雌激素可能缓和了女性对负面和压力信息的反应，帮助她们以更积极的态度作出反应。
2019年的《临床心理学年度回顾》（Annual Review of Clinical Psychology）刊登了一篇关于雌激素在抑郁症中作用的概述[5]，其合著者之一保罗·纽豪斯（Paul Newhouse）说：“高雌激素水平本质上是在‘保护’具有调节作用的脑结构的活动。”
但他表示，在向绝经期过渡的时期，这个情况会发生变化。易患抑郁症的女性（包括曾在月经周期中经历严重抑郁和焦虑的女性，她们也更可能因为怀孕和分娩时突然的荷尔蒙变化而患上抑郁）在失去雌激素的调节作用时可能会重新陷入抑郁。同样，这些女性也正是更可能患上围绝经期抑郁症的人[6]。
伯德就属于这一群体。她在怀上两个最小的孩子的时候曾经历过几次严重的抑郁和愤怒情绪。她说，她往往是很随和的人，但怀着自己女儿的某一天，她抱着自杀的想法走到了一辆巴士前。而在怀着她小儿子的时候，她感到非常愤怒，以至于把一杯咖啡丢到了丈夫身上。
“我原本并不是那种人。”她说，“它的确完全改变了你的个性。”
雌激素受体存在于脑部多个区域，表明荷尔蒙具有广泛的影响。| R.D.BRINTON ET AL/NATURE REVIEwS ENDOCRINOLOGY 2015
2015年发表在《JAMA精神病学》上的一项具有里程碑意义的研究表明，有抑郁症病史的女性对于雌激素水平变化更加敏感[7]，这些水平波动可以引发严重抑郁。在研究的前三周，研究人员通过皮肤贴片给健康的绝经后妇女（一组有抑郁症病史，一组没有）施加雌二醇。三周之后，研究人员又分别给两组中的部分女性转而施加安慰剂。美国国立卫生研究院发现，约80%有重度抑郁症病史的女性在停用雌激素、使用安慰剂时经历了抑郁复发，而没有抑郁病史的女性在停用雌激素时并没有出现抑郁问题。
梅基说，这一“非常重要的研究不仅清楚地表明了雌激素缺乏和抑郁之间的联系，还说明一类女性对停用雌激素非常敏感。
最近的研究则支持了围绝经期中抑郁与雌激素的联系。来自波士顿布列根和妇女医院和哈佛医学院的研究团队在8周内测量了50名35至56岁女性血清中的雌激素水平。他们于2020年在《临床内分泌与代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上报告道，雌激素水平波动越大，抑郁症状更严重[8]。后续研究发现，易怒的感受在轻度抑郁的围绝经期女性中普遍存在[9]。
研究人员也在继续研究情绪易受雌激素波动影响的女性群体。一个近期的研究表明，对雌激素敏感的女性可以被分为三类[10]：一类当雌激素下降时情绪骤降，一类在雌激素上升时情绪低落，还有一类对雌激素在两个方向的明显变化都很敏感。有其他研究在“围绝经期抑郁症中起作用的是对高雌激素还是低雌激素水平的敏感性”这一问题上得到了互相矛盾的结论，而以上研究正能对此作出解释。
纽豪斯说，女性对雌激素的反应差异的原因尚不明确。但有研究人员提出，这或许可归因于酶生物合成雌二醇的方式或荷尔蒙在蛋白质生成中作用的差异。
一些女性可能比其他女性对雌激素水平变化更加敏感。在这一研究中，研究人员在12周期间通过测量雌酮-3-葡糖苷酸（E1G，雌二醇的一种尿代谢物）的水平来衡量雌二醇的变化。同时，研究人员评估了被试的抑郁症状。大多数女性在E1G波动时没有情绪变化（E1G不敏感）。但五分之一的女性在E1G上升或下降时出现了抑郁（E1G变化敏感）。一小部分人对E1G上升或下降中的其中一种敏感（E1G上升敏感或E1G撤减敏感）。| J.L.GORDON ET AL: PSYCHOL OGIGAL MEDICINE 2020
当然，雌激素不是让人们在中年陷入抑郁的唯一因素。对有些人来说，围绝经期感觉就像生活的负担在堆积。潮热和睡眠不佳能使情绪更糟糕。梅基说，或事业接近顶峰，或孩子自立门户，或父母衰老需要更多照料，这些挑战会将人拖垮。没有伴侣或处在不愉快的关系中的女性也更可能在向绝经期过渡期间感到情绪低落。研究显示，有证据表明有色人种女性、受教育程度更低或经济上有困难的女性遭受这种抑郁的风险更大。
库尔卡尼说，虽然雌激素显然在某人是否陷入围绝经期抑郁症这一问题上发挥关键作用，一系列荷尔蒙的变化、社会环境的改变和潮热等生理问题也可能起到决定性作用。她说，医生应当了解这些交互因素，以识别和治疗绝经过渡期中的抑郁症。
战胜抑郁
随着科学家们对围绝经期抑郁的易感人群了解更多，他们也开始应对“如何最好地帮助人们战胜它”的问题。
对于那些受到雌激素撤减影响的人，补充雌激素会有帮助。几项小型但有力的研究表明，单独补充体内的雌激素或同时补充雌激素与孕激素（一种与黄体酮特性相似的合成激素）对治疗绝经过渡期的抑郁症状都很有效。例如，一个研究团队2001年在《JAMA精神病学》上公布，在一项针对50名围绝经期抑郁女性的试验中，68%的被试认为使用雌二醇改善了她们的症状[11]。
其他研究表明，雌激素可以增强或加速抗抑郁药的情绪改善作用。一项针对17名40至60岁正为抑郁症服用抗抑郁药的女性的小型研究发现，与安慰剂相比，雌激素显著地改善了她们的情绪[12]。一项更大型的研究在293名患抑郁症的绝经后女性中发现，近84%同时服用抗抑郁药和接受荷尔蒙疗法的被试有情绪改善[13]，而仅服用抗抑郁药的被试中只有63%出现情绪改善。
在一项研究中，16名女性（左）接受了三周雌二醇治疗以帮助减轻围绝经期抑郁症。她们的情绪水平在接下来三周的雌二醇治疗中保持高涨。另外15名女性（右）使用三周安慰剂后，没有出现情绪变化。在第4周后给予雌二醇时，她们的情绪水平开始上涨。| ADAPTED FROM P.J.SCHMIDT ETAL/AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLoGY 2000
荷尔蒙疗法甚至能帮助预防抑郁症发作。研究发现，在172名围绝经期和绝经后早期女性中，以皮肤贴片施用雌激素并服用包含与黄体酮相同结构的合成激素的药片，预防抑郁效果比安慰剂更佳[14]。接受荷尔蒙疗法的女性仅有17%患上抑郁症，而服用安慰剂的女性有32%患上抑郁症。
雌激素疗法还有助于减轻经历双侧卵巢及子宫切除（即外科停经）后的情绪低落。研究表明，它甚至有助于治疗创伤后应激[15]。一项研究发现，比起服用仅含有孕激素或两种激素都没有的紧急避孕药，曾经受到侵犯的女性在服用含雌激素和孕激素避孕药后能更少经历创伤经历的侵入性闪回。
“这是一项天才的研究。”纽豪斯说，“它表明雌二醇水平可以影响大脑对极端压力性事件的反应、组织甚至是记忆。”
尽管雌激素有明显的情绪提升作用，它在抑郁症治疗中的应用仍然存在争议，部分原因是约20年前的一项传播度很高的大型研究[16]发现荷尔蒙疗法会提高乳腺癌、心脏病发作和中风的风险。而在那之后，其他研究已经阐明，心血管疾病风险提高主要发生在年龄较大的女性在绝经后再次进行雌激素和孕激素联合治疗的情况下。
研究也正在努力解释荷尔蒙疗法与乳腺癌之间的关系。大多数绝经期专家对这一数据的解释是，荷尔蒙疗法与乳腺癌风险的小幅增加相关，这个增幅略高于每天喝一杯红酒的水平与患乳腺癌风险的相关性（每年，每1000名荷尔蒙疗法的使用者中多出一个乳腺癌病例）。
但荷尔蒙疗法的类别会影响风险。研究发现，仅使用雌激素可以预防乳腺癌[17]。但雌激素通常只开给经历过子宫切除的女性，因为过多雌激素可能导致子宫癌；子宫完整的女性通常采取雌激素和孕激素或雌激素和合成的生物相同黄体酮（bioidentical progesterone）*的联合疗法。近期，一项大型研究[18]在平均年龄63岁的女性中发现，在8506名进行雌激素和孕激素联合治疗的女性中，约有584人患上了乳腺癌，而在8102名服用安慰剂的女性中，共有447例乳腺癌。但这项研究并未发现由于接受荷尔蒙联合疗法而死于乳腺癌的女性数量有显著增加。
*译者注：荷尔蒙疗法中使用的生物相同荷尔蒙（bioidentical hormone）指在分子水平上与人自身产生的内源性荷尔蒙相同的荷尔蒙。
这些发现得到了另一项近期研究的支持。该研究显示服用雌激素和孕激素的女性患乳腺癌的几率增加[19]。两项研究都与早期发现接受所有类型的荷尔蒙疗法的女性都有较高乳腺癌风险[20]的研究相矛盾。
库尔卡尼说，尽管如此，这些研究对于荷尔蒙疗法的去污名化却收效甚微。
– ilhaam khan –
加拿大萨斯喀彻温省里贾纳大学研究女性生殖激素如何影响情绪的临床心理学家珍妮弗·戈登（Jennifer Gordon）说，如何最好地使用雌激素来治疗抑郁症仍是一个未解题。她举了个例子：我们还不清楚雌激素是以皮肤贴片还是口服的方式使用效果更好。美国食品和药物管理局仍未批准使用雌激素来治疗情绪低落和抑郁症。北美绝经期协会[21]提出雌激素可以增强抗抑郁药的效果，但敦促人们谨慎使用荷尔蒙[22]，并建议医生将处方限制在有潮热等额外症状的人身上。
协助撰写了该协会绝经期指南的梅基说，医生往往首先考虑使用抗抑郁药，因为大部分在中年患上抑郁症的人都有抑郁症病史。
这也正是伯德的经历。她正在服用暂时还算有效的强效抗抑郁药，尽管这些药让她感觉麻木。但她补充道，最近，愤怒和烦躁的感觉有时开始冲破防线了。伯德已经接受了余生都要服用抗抑郁药的事实，但她想知道荷尔蒙疗法是否也能有所帮助。
库尔卡尼担心正是对中年女性关怀的缺失促成了这一群体的高自杀率。在澳大利亚[23]，女性自杀率的顶峰出现在45-49岁的年龄段。相似的情况也出现在美国[24]和英国[25]。库尔卡尼希望能看到荷尔蒙疗法对伯德和其他有相似心理病史的人发挥更突出的作用。她说：“当你认识到有荷尔蒙因素能导致抑郁症，常识会告诉你，也必然会有一个使用荷尔蒙的解决方案。”
但戈登说，药物和荷尔蒙并不是唯一的选择。她的研究显示，瑜伽和冥想[26]有助于预防伴随着月经周期退潮而来的抑郁症状[27]，即使对有严重抑郁症病史的人也是如此。
– ilhaam khan –
推动更多的认识
尽管存在着一系列的治疗方法，很多有需要的人却没有得到帮助。佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所专攻绝经期研究的临床研究员、北美绝经期协会的医疗顾问斯蒂芬妮·福比恩（Stephanie Faubion）说，一个主要的障碍就是，包括精神病学和妇科学的众多专业领域医生没有接受关于绝经期的教育。她说，一些有关的中年健康问题因此往往被忽视了。她说：“抑郁正是没有在该时期得到诊断和治疗的众多症状之一。”
福比恩说，一些医学协会正在共同努力提高人们对绝经期前后常见变化的认识，并改善对相关问题的诊断和治疗。例如，旨在支持从事医疗工作的女性和女性健康问题的美国妇女医学协会[28]正在倡导临床医生为接近绝经期的人提供定期健康检查。北美绝经期协会为这一倡议作出了贡献并为保健医师提供了培训。福比恩说，协会已经力图在医学院课程和住院医生实习项目中增加绝经期教育了，但这一尝试仍面临着重重阻力。
同时，福比恩说，人们至少可以通过在有情绪问题时寻求治疗来帮助自己。还有一些跟踪生殖变化的技术和应用软件可以帮助人们了解他们的症状并向医疗服务提供者说明情况。
伯德说，如果医生不考虑情绪低落可能与围绝经期有关，人们也一定不要放弃。她说，她曾经因为她的医生没有为她做更多而感到沮丧——但她仍然坚持了下来，并在那之后看了一位开出荷尔蒙替代疗法处方的绝经期专家。
“你得自己回到医生那里去。”她说，“别让他们搪塞你。”
参考文献
[1]https://knowablemagazine.org/article/mind/2019/short-circuiting-suicide-cascade
[2]https://www.psychiatrist.com/jcp/depression/efficacy-safety-desvenlafaxine-mgd-randomized-placebo/
[3]https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13697137.2020.1851183?journalCode=icmt20
[4]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453021002924#bib5
[5]https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-clinpsy-050718-095557
[6]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09540261.2018.1579991
[7]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2298235
[8]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7075107/
[9]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306453021000020
[10]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156321/
[11]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/481788
[12]https://www.psychiatrist.com/jcp/depression/estrogen-augmentation-antidepressants-perimenopausal/
[13]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924977X06002525?via%3Dihub
[14]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2668205
[15]https://journals.lww.com/forensicnursing/fulltext/2012/09000/the_influence_of_emergency_contraception_on.4.aspx
[16]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1745676
[17]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768806
[18]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768806
[19]https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3873
[20]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014067361931709X#sec1
[21]http://www.menopause.org/
[22]https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jwh.2018.27099.mensocrec
[23]https://www.abs.gov.au/statistics/health/causes-death/causes-death-australia/latest-release
[24]https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db398-H.pdf
[25]https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/bulletins/suicidesintheunitedkingdom/2020registrations#suicide-patterns-by-age
[26]https://knowablemagazine.org/article/mind/2018/peering-meditating-mind
[27]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453021001517?via%3Dihub
[28]https://www.amwa-doc.org/
作者：Natasha Gilbert | 翻译：肉
校对：M.W. | 编辑：山鸡 | 封面：MARINA MUUN
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