辣是一种痛觉？破解躯体感受之谜

栏目介绍
从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。

早晨上班，在楼下便利店买一杯豆浆，两个香辣粉丝包。豆浆好烫，包子好辣，来不及吹凉。匆匆下肚，奔向地铁站的方向。车上人太多，空调有点冷，前面有个没站稳的姑娘，高跟鞋踩上脚趾，疼得龇牙咧嘴……
如此，一个被称为“我”的小人物，通过烫、辣、凉、冷、疼感受着世界，很难想象这些感受能力消失了会怎样。
然而在一些时候，我们又会因这些感受的异常苦恼不已：无法忍受的疼痛，越抓越剧烈的持续瘙痒，异常的冷与热，难以治疗的癌症痛与神经痛。感受异常的可怕经历一直驱动人类去探究感受意识的源起，以获得对自身躯体的掌控。随着解剖学的进步，我们见识了神经系统在躯体中的神奇作用，知道了神经元是感知刺激最基础的功能单位。但神经元是如何区分酸甜苦辣、寒热温凉的？不同神经元功能的差异又是由什么因素所决定的？

离子通道是感觉产生的“开关”

在很长一段时间内，科学家们猜测，神经细胞对不同刺激的不同响应，很可能依赖于细胞膜上的离子通道受体。[1]离子通道受体可以看作镶嵌在细胞表面的“门窗”，它的开放与关闭控制着细胞内外离子的进出，进而决定细胞内外的电位差。当有外界刺激作用到这些蛋白受体上时，它的结构就会因这些刺激发生改变，由关闭转为开放态，或由开放转为关闭态，不管是哪一种变化，都会诱发细胞膜的电位变化。
正常的细胞膜维持着外正内负的电位差，如果阳离子流入或者阴离子流出达到一定水平，就会诱发动作电位—又称神经冲动。[2]动作电位是感觉传递的基础，它像一束原始的电火花，一旦产生便将沿着神经元长长的轴突不衰减地传递，如电流在无阻抗电线中传导般经过脊髓和丘脑中继核，最终投射到大脑的感觉皮层，大脑由此产生了不同的感受。
但是，如何证实猜想，对科研工作者来说是极大的挑战。实现这一伟大突破的是美国生理学家大卫 · 朱利叶斯（David Julius）。20世纪90年代，擅长受体克隆的朱利叶斯开始对躯体感受与疼痛的分子机制产生兴趣。他以辣椒为切入点，在经历重重困难后，最终于1997年成功克隆出辣椒素受体—香草素受体亚型1（TRPV1），并意外发现该受体可以被43℃以上的物理高温激活。[3]这一伟大的发现，首次呈现了离子通道受体在物理、化学刺激间的信号转导作用，即辣椒素等天然化学物质刺激与温度等物理刺激，可同时通过细胞膜上TRPV1通道统一转化为电信号。这一发现为我们展现了躯体感受在分子层面上的发生基础，更新了我们对躯体感受的认知。

辣椒的痛与镇痛

在刚发现TRPV1时，人们对能将化学和物理信号转变为电信号的蛋白受体感到相当兴奋。但与此同时，人们又惊讶地发现辣不是一种味觉，而是一种痛觉。

究其原因，TRPV1的特异性表达于伤害性感受神经元（特异性识别伤害性刺激的传入神经元），且在身体多种组织器官内广泛分布。当有辣椒或者高温刺激时，TRPV1立即被激活，产生电信号，信号沿伤害性传入神经系统上传至大脑。又因为大脑将伤害性传入神经信号统一解读为“疼痛”的刺激感，所以辣觉在科学意义上被定义为痛觉[4]（辣痛与普通疼痛间存在区别，源于辣痛中还混杂着伤害性热感受）。这就不难解释，为什么除了嘴巴，我们的眼睛和皮肤也会有辣痛感。
除了作为餐桌上的调味剂，辣椒被用作止痛药的历史长达几个世纪甚至更久。据记载，19世纪时就已有太监在去势前以辣椒萃取物作为麻醉剂的例子。[5]随着对TRPV1的研究不断深入，我们终于能够解释辣椒既能带来痛感又可用于镇痛这一对矛盾性特征：TRPV1在被辣椒素持续激活时，阳离子（钠钾钙等离子）将不断地涌入细胞， 其中钙离子的大量流入可产生细胞毒性。细胞出于自身保护的目的，反馈性地使TRPV1通道“脱敏”，致使细胞膜兴奋性降低。伤害性感觉神经元丧失功能性，对伤害性刺激整体反应程度降低，痛觉信号的产生受损，疼痛感受被抑制，因此产生了镇痛的效果。
掌握TRPV1的镇痛机制后，科学家便将其视作治疗多种慢性疼痛的新的重要药物靶标。大型制药公司纷纷入局，通过模拟和提升辣椒素对TRPV1通道的激活作用，或通过直接抑制通道功能，阻断大脑对疼痛的感知。他们希望通过这种方法研发出新的高效止痛药，以克服现有药物存在的问题（阿片类药物存在成瘾性问题，一些抗炎止痛药具有肝脏和心血管损伤风险）。目前，已有十几种相关药物的临床试验已进行到不同阶段。

“火辣”开启温度觉探索的大门

辣椒的“火辣”让大卫 · 朱利叶斯发现了TRPV1的温度感受器属性（可被43℃以上的物理高温激活），这让当时的科学界极为震撼。数个科研团队纷纷加入温度感受的研究当中，从感觉神经元中去发掘更多与TRPV1类似的参与温度感受发生的离子通道。到今天， 仅在TRPV1所属的蛋白家族TRP家族中，科学家就已经发现了十余个与温度感知相关的亚型。例如，感受伤害性热的有TRPV1（≥43℃）、TRPV2（≥52℃）、TRPM3（≥40℃）， 感受非伤害性热的TRPV3（≥31℃）、RPV4（≥ 25℃）、TRPM2（≥35℃）、TRPM4/ TRPM5（15°C—25℃），感受非伤害性冷的TRPM8（≤28℃），感受伤害性冷的TRPA1 （≤17℃）以及感受温度降低的TRPC5（25°C—37°C）。
当机体处于不同的环境温度时， 特异性的温度敏感型离子通道就会被激活，进而产生电信号，由神经系统传输至大脑，诱发特定的温度感受，使得“我”这个小人物产生寒热温凉的知觉。
有趣的是，和TRPV1相类似，大多参与温度感知的TRP家族成员往往“身兼数职”。生活中那些有独特味道特征的香料（如薄荷、大蒜、芥末、生姜、丁香、桉树精、樟脑等）， 往往都是这些TRP通道的激动剂。[6]非伤害性低温感受器TRPM8（≤28℃）就是薄荷醇受体，薄荷的清凉口感，正源于TRPM8被薄荷醇激活后对低温感受敏感性的增加。而说到清凉，又凉又辣的风油精总是绕不过的。
风油精的主要成分有五种，分别为薄荷脑（即薄荷醇）、水杨酸甲酯、樟脑、桉油和丁香酚，它们全部都是TRP家族的激动剂—薄荷脑-TRPM8、水杨酸甲酯-TRPA1和TRPV1、樟脑-TRPV1和TRPV3、桉油-TRPM8以及丁香酚-TRPV3。不难看出，风油精带来的清凉感主要是由薄荷脑与桉油贡献的，可激活TRPV1 与TRPV3受体的水杨酸甲酯、樟脑及丁香酚则主要用于镇痛止痒。

如何科学解辣？

1.破坏辣椒素与TRPV1间的结合，如饮用油脂高的食物或饮料（牛奶、豆奶、奶油冰激凌等），溶解结合于受体上的辣椒素。2.干扰大脑对辣的感受过程，例如蔗糖和香草素就有不错的解辣效果。香草素解辣的原因比较复杂，而蔗糖解辣，一方面是因为甜与辣的刺激作用于口腔中不同的受体细胞，受体细胞之间的相互作用干扰大脑意识的产生，另一方面，大脑在接受了甜的刺激后会释放镇痛物质，进而缓解辣的痛感。3.一个有趣的研究发现，捏紧鼻孔能抑制50%的辣感受，原因是鼻孔关闭后，舌头表面的温度会随之降低，TRPV1的热激活强度减弱，辣痛感也就跟着减弱（下次被辣到崩溃，也许你可以第一时间试试捏紧鼻子）。

对于会主动食用辣椒以寻求辣痛刺激的人类而言，吃辣“上火”往往是人们最为担心的问题。所谓的“上火”与辣椒带来的热感受相关吗？我们吃辣椒时感受到的“热”是一种怎样的“热”？ 
首先，这种“热”与物理温度无关。辣椒不会升高体温，反而有发汗散热的功效。我们对辣椒的“热”感受，在一定程度上可以说是大脑对自身的“欺骗”。“欺骗”的目的是为了增强辣痛刺激，提醒机体减少对辣椒类刺激性食物的摄入，以达到保护机体的作用。
具体而言，当辣椒素激活TRPV1通道时，TRPV1通道由关闭状态转变为开放状态，结构上的不稳定性使得可感知43℃以上高温的TRPV1对温度的感受阈值降低，即不到43℃的体温就能诱发伤害性“热”感受；同时，辣椒素与温度对TRPV1的双激活，也大大增强了表达有该受体的伤害性感觉神经元的兴奋性，“火辣”的痛觉感受被“异常”放大，使得一口40℃的辣汤就会带来要“喷火”的感受，这也是为什么在被辣到后，我们总是第一个想到冰水。
如果辣椒带来的热感受是大脑的“异常感知”，那我们所担心的因吃辣而加剧口腔溃疡，即所谓的“上火”现象，又该做何解释？这与TRPV1激活后调控有关。位于神经末梢的TRPV1被激活后，胞内升高的钙离子浓度，将诱发多种神经肽的释放，如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）。SP会引发血管舒张，使血管通透性增加，导致水肿形成，并刺激肥大细胞释放组胺等炎症介质，诱导白细胞释放蛋白酶和活性氧（ROS），进而产生炎症；CGRP能舒张动脉，增加皮肤血流量，使皮肤潮红。这些神经肽引起的“红热肿痛”便是所谓“上火”现象的由来，因此又被称为“神经源性炎症”。[7]
因此，“上火”只是在辣椒素的刺激下，机体出于“自身防御”诱发的一种神经源性炎症反应，与一般意义上的“热”无关，但与痛觉类强刺激和伤害性温度感受有关。生活中，我们常把“上火”视为一类病态反应，其实“上火”存在的初衷是在机体感受到伤害性刺激后，提醒我们，以保护机体远离伤害。
除辣椒素外，乙醇（靶向TRPV1/TRPA1/TRPM8）、类胰蛋白酶（靶向TRPV1）、大蒜素（靶向TRPA1/TRPV1）、姜油（靶向TRPA1/TRPC5）、芥子油（靶向TRPA1）等其他靶向TRP通道家族的物质也都能引发神经源性炎症，它们正好对应着我们常说的几种“上火”食物：酒精、菠萝、蒜头、生姜和芥末。
如此，我们不得不赞叹，离子通道蛋白功能是如此的强大与全面。它们既可以感知辣椒素、芥末油、薄荷醇等化学性刺激，又可以感受温度、机械等物理刺激；同时，它们还能在发生伤害性刺激时，及时且周到地介导神经肽释放，诱发机体产生“红热肿痛”的“上火”现象，对潜在伤害做出防御。

总结

1997年，朱利叶斯在温度感受上的突破性发现，使得离子通道作为躯体感受器的作用得以证实，开启了对不同离子通道对温度、机械、化学性刺激的感受能力的研究。此后20多年的研究发展让我们知道了辣不是一种味觉，而是一种伤害性刺激，是痛的一种表现形式。科学家们由此将初级感觉神经元分为两类：一类为伤害性感觉神经元，一类为非伤害性感觉神经元。其中，TRPV1、TRPA1及TRPM8等既可被刺激性化学物质激活，又可被伤害性温度激活的离子通道广泛分布于伤害性感觉神经元上。它们是守卫机体免受物理、化学因素伤害的第一梯队，引发“红热肿痛”的“上火”现象就是它们提醒机体抵御伤害的方式。
除了辣椒素受体，通过对TRP家族离子通道的研究，我们还见识了这个宝藏家族的多元技能，对芥末葱姜蒜，寒热温凉痛，电压机械力……的感受，无不与之相关。当然，TRP蛋白家族在生命活动中的功能并不局限于此，并不是所有的TRP通道都是感觉受体，也并不是所有的感觉受体都是TRP通道。[8]在TRP家族之外，阿代姆 · 帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）发现Piezo蛋白家族与躯体压力感受间存在关联。这是一个极其宏大的科学问题，可以从触觉、听觉、本体感受等维度解释我们对这个世界的机械感知。[9]而这，将是另一篇故事了。 

注  释
[1] KRISHTAL O A, PIDOPLICHKO V I. A Receptor for Protons in the Membrane of Sensory Neurons may Participate in Nociception[J]. Neuroscience, 1981, 6(12): 2599-2601.

[2] WAXMAN S G, ZAMPONI G W. Regulating Excitability of Peripheral Afferents: Emerging Ion Channel Targets[J]. Nat Neurosci, 2014, 17(2): 153-163.

[3] CATERINA M J, SCHUMACHER M A, TOMINAGA M, et al. The Capsaicin Receptor: A Heat-Activated Ion Channel in the Pain Pathway[J]. Nature, 1997, 389(6653): 816-824.

[4] CATERINA M J, LEFFLER A, MALMBERG A B, et al. Impaired Nociception and Pain Sensation in Mice Lacking the Capsaicin Receptor[J]. Science, 2000, 288(5464): 306-313.

[5] MCQUAID J. Tasty: The Art and Science of What We Eat[M]. New York: Scribner, 2016.

[6] CASTILLO K, DIAZ-FRANULIC I, CANAN J, et al. Thermally Activated TRP Channels: Molecular Sensors for Temperature Detection[J]. Phys Biol, 2018, 15(2): 021001.

[7] GOUIN O, L’HERONDELLE K, LEBONVALLET N, et al. TRPV1 and TRPA1 in Cutaneous Neurogenic and Chronic Inflammation: Pro-Inflammatory Response Induced by Their Activation and Their Sensitization[J]. Protein Cell, 2017, 8(9): 644-661.

[8] ROHACS T. Phosphoinositide Signaling in Somatosensory Neurons[J]. Adv Biol Regul, 2016, 61: 2-16.[9] MURTHY S E, DUBIN A E, PATAPOUTIAN A. Piezos Thrive under Pressure: Mechanically Activated Ion Channels in Health and Disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2017, 18(12): 771-783.

封面：由纪善生为神经现实和《信睿周报》设计
编辑：崔雯雯