诺贝尔奖：缺氧时细胞怎么办？对氧感应机制的研究有望治疗癌症

10月7日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位获奖者为小威廉·凯林（William Kaelin）、彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）。他们揭示了人体细胞感知并适应氧气供应的机制，对我们理解和治疗贫血及癌症等疾病作出重要贡献。

“氧气是生命必不可少的，几乎所有动物细胞都用它将食物转化为能量。”诺奖委员会成员、卡罗林斯卡学院的兰德尔·约翰逊（Randall Johnson）在新闻发布会上宣布，“诺贝尔奖将授予三位医学科学家，他们发现了当氧水平下降时调节我们身体细胞适应性的分子开关。”

氧气水平既能在整个身体中下降，例如在高海拔或运动过程中，也能在局部区域（例如伤口部位）下降。低氧水平或缺氧会导致新血管形成、血细胞形成或糖酵解（厌氧发酵）。缺氧会触发促红细胞生成素（EPO）的增加，该激素与产生红细胞有关，获奖的科学家揭示了这种作用的机制。

低氧反应影响生理的许多方面，例如贫血、癌症、中风、感染和心脏病发作。例如，肿瘤细胞需要供血才能生长，它们可以劫持这个氧气传感系统来生出更多的血管。该研究已激发新的贫血和癌症疗法的发展。

塞门扎在约翰·霍普金斯大学的研究表明，缺氧会触发EPO基因的表达。通过研究基因修饰的小鼠，他发现该基因相邻的DNA片段可以调控EPO基因对低氧水平的反应。他发现了一种名为缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质复合物，它由两个转录因子HIF-1α和ARNT构成，转录因子可以控制DNA转录为RNA的速率。当氧气水平升高时，HIF-1α不断降解。但是当氧气水平变低时，HIF-1α增加，并和EPO及其他基因结合，促进红细胞的形成。牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的拉特克利夫，也研究了氧气如何调控EPO基因。他们两人的研究团队的工作都表明，这一机制存在于所有细胞中。

与此同时，戴纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的凯林在研究希林二氏病（又称VHL病）。在某些家庭中，这种遗传性综合征大大增加了成员患癌的风险。凯林发现，VHL基因会编码一种能阻止肿瘤发展的蛋白质；而在缺少该基因的肿瘤细胞中，缺氧调控基因的活性很高。将VHL基因诱导进肿瘤细胞后，它会将缺氧调控基因的活性恢复到正常水平。在2001年，凯林和拉特克利夫同时表明，当氧气足够时，羟基会被添加到HIF-1α中，使得VHL和HIF-1α结合，从而导致后者降解。

这一发现已经带来临床应用。降低HIF-1α 基因的表达，可以阻止肿瘤发展新的血液供给。相反，增加该基因的表达则能帮助治疗贫血患者。

曾经有预测称，今年的奖项将颁给基因编辑工具CRISPR、T细胞的发现或光遗传学技术（一种使用光控制活细胞的技术）。

William Bill G. Kaelin Jr
哈佛大学和戴纳-法伯癌症研究院的医学教授。他是2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，也是2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他还获得了2016年ASCO肿瘤学科学奖和同年的AACR高松公主奖。他的实验室研究抑癌蛋白。他于2008年成为戴纳-法伯/哈佛癌症中心的基础科学助理主任。他在戴纳-法伯的研究聚焦于理解抑癌基因突变在癌症发展中扮演的角色。他的主要工作是研究视网膜母细胞瘤、VHL综合征和p53抑癌基因。

Peter Ratcliffe
英国医生，细胞和分子生物学家，以在低氧引起的细胞反应方面的研究而广为人知，因此他与小威廉·凯林（William Kaelin Jr）、格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）共同分享了2019年诺贝尔生理学或医学奖。他曾于2004年至2016年在约翰·拉德克利夫医院担任临床医生，在牛津大学纳菲尔德学院担任临床医学教授，以及努菲尔德临床医学部领头人。2016年，他成为弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，同时作为路德维希癌症研究所成员和牛津大学目标发现研究所主任而在牛津保留职位。

Gregg Leonard Semenza
约翰·霍普金斯大学医学院的小儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学教授。他也是该校细胞工程研究所血管计划的主任。他同为2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他以HIF-1α的发现而闻名，HIF-1α可使癌细胞适应低氧的环境。 他因发现“细胞如何感知和适应氧气”获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。