战争、饥荒、地震和意外事故，诸如此类的悲剧会在我们的大脑中形成可怕的记忆。即使在事发良久后，这些记忆仍会继续困扰着我们。
幸运的是，不久前东京理科大学（TUS）的研究人员发现了一种与恐惧消除（fear extinction，对恐惧记忆选择性的抑制）相关的潜在生化机制。
研究人员早前利用化学合成物“KNT-127”在老鼠身上证实了恐惧消除现象的存在，而如今他们发现了这种化合物的作用机制。
论文题目：
Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice
DOI：
https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232
他们的研究结果近期发表在《行为神经科学前沿》杂志上，该研究的第一作者、东京理科大学教授斋藤显宜（Akiyoshi saitom）认为：“用于治疗焦虑和创伤后应激障碍等恐惧相关疾病的药物，必须要有消除恐惧的效用。我们之前报道过，KNT-127是一种δ-阿片受体（δ-opioid receptor，DOP）的选择性激活剂，有助于消除小鼠的情境性恐惧记忆。
然而，它在大脑中的作用靶点和潜在的分子机制依旧难以理解。因此，在KNT-127发挥恐惧消除的作用时，我们对可能参与信号传递的脑区和细胞信号通路展开了相关研究。”
“我们研究了KNT-127介导的抑制恐惧记忆的分子机制。在将KNT-127施加于大脑的特定部位后，我们借助激活的δ受体找出了促使恐惧消除的脑区。”该研究的共同作者、东京理工大学的助理教授山田大辅（Daisuke Yamada）博士阐述道。
研究团队以小鼠为模型，对实验小鼠开展了条件性恐惧（fear conditioning）的测试。在此期间，小鼠习得了将特定的中性条件刺激与厌恶性无条件刺激（例如，对脚的轻度电击）相关联，从而表现出恐惧的条件反射（例如，僵直状态）。
在小鼠经历最初的条件性恐惧训练之后，研究者给小鼠的各个脑区注射了微量的“KNT-127”，30分钟后，作为记忆消退训练的一部分，小鼠会被重新暴露在调节室内6分钟。
研究人员对杏仁基底外侧核（BLA）、海马体（HPC）以及内侧前额叶皮质的前区（PL）或下边缘区（IL）施加了药物处理。第二天，将处理过的小鼠在腔室中重新暴露6分钟，进行记忆测试。
当再次暴露时，对于那些仅BLA和IL注入、而HPC和PL未注入“KNT-127”的小鼠，其僵直反应显著降低。而在未接受KNT-127治疗的小鼠中，则没有观察到这种效果，从而证实了这一新型化合物的恐惧抑制潜力。
此外，施加已知的能够抑制细胞内关键信号通路（PI3K/Akt和MEK/ERK通路）的化学药物，则逆转了这种疗效，从而表明在由KNT-127介导的恐惧消除中，这两条信号通路起到了关键的作用。
该研究的第一作者、目前在东京理科大学从事研究的川南绫子（Ayako Kawaminami）说道：“我们用于预处理的DOP选择性拮抗剂与KNT-127对BLA和IL的作用相互拮抗。此外，将MEK/ERK抑制剂和PI3K/Akt抑制剂分别局部注入BLA和IL，KNT-127的治疗作用则消除了。”
“我们已经设法证明，DOPs通过BLA和IL中不同的信号通路在恐惧消除中发挥作用。这些强有力的证据表明，KNT-127的作用是由BLA中的MEK/ERK信号通路、IL中的PI3K/Akt信号通路以及两个脑区中的DOP受体共同介导的。我们已成功证明，DOP受体在BLA和IL内以不同的信号通路发挥了恐惧消除的作用。”
人们认为，创伤后应激障碍（PTSD）和恐惧症是由恐惧记忆不恰当或不充分的控制导致的。目前，用于治疗的处方药是5-羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors）和苯二氮卓类药物（benzodiazepines）。
然而，许多患者并未从中获得显著的治疗效果。因此，我们急需开发与现有药物作用机制不同的新型治疗药剂。
该研究的共同作者、筑波大学教授长濑博（Hiroshi Nagase）博士总结道：“我们成功对由惊厥诱发的和由强直性昏厥所诱发的反应进行了区分，而研制出了KNT-127，迄今为止这是极难做到的。而我们发现的以DOP为靶点的新型作用机制，也将为循证医学*的发展提供有用且重要的信息。”
随着焦虑和压力在全球范围的增加，采取正确的治疗方法对抗恐惧是当务之急，而该研究的结果或许可以帮助我们实现这一目标。让我们为此祈祷吧。
*译者注
循证医学（Evidence-based medicine，EBM），意为“遵循证据的医学”，是一种医学诊疗方法，强调应用完善设计与执行的研究（证据）将决策最佳化。相比于传统医学，循证医学的实践既重视个人临床经验，又强调采用现有的、最好的研究依据。
来源：TOKYO UNIVERSITY OF SCIENCE
译者：Funclear | 校对：老司橘 | 排版：光影
编辑：Soda | 封面：Anastasia Orshanskaya
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