一项发表于《美国国家科学院院刊》的研究试图把这种难以描述的体验转化为可以量化的生物过程。研究者没有从“孤独”或“社会支持”入手，而是聚焦一种更具体的关系类型：那些“经常让你生活变得更困难的人”。在研究中，它们被称为hasslers，一种持续的干扰与负担。

研究团队分析了2345名参与者的健康数据和自我报告，并结合唾液样本中的DNA甲基化信息，使用两类表观遗传“时钟”，在分子层面来衡量生物学衰老。一类指标反映的是一个人“已经老了多少”，另一类则测量“正在以多快的速度变老”。

结果显示，这些关系的影响不仅存在，而且可以被精确量化。每增加一个这样的“消耗型关系”，一个人的生物学衰老速度就会提高约1.5%。这意味着，本来一年对应一年的生物衰老，现在会变成1.015年。单看一年，这个差异几乎可以忽略，但在时间尺度上，它会持续积累。在另一种衡量方式中，同样的关系差异会带来接近9个月的额外生物年龄，使两个实际年龄相同的人，在身体状态上出现明显分离。

更重要的是，这种效应并不局限于“衰老指标”。研究进一步发现，这些负面关系与一系列健康结果同时相关。从主观层面看，拥有更多hasslers的人更容易报告抑郁和焦虑；从客观指标看，他们的炎症水平、体重分布以及慢性病负担也更高。

这背后的机制与慢性压力的影响一致。当个体反复暴露于人际冲突或负担中，身体会持续激活应激系统，尤其是下丘脑–垂体–肾上腺轴。皮质醇等激素在短期内有助于应对挑战，但长期处于激活状态，会带来免疫抑制、炎症上升以及代谢紊乱。这些变化进一步通过表观遗传机制调节基因表达，使压力从一种短暂反应，转化为嵌入生物系统的长期痕迹。

如果仅仅如此，这项研究仍然可以被理解为“压力的另一种来源”。但它更关键的发现，在于不同关系类型的差异性。并不是所有“困难关系”都会产生同样的生物后果。来自家庭成员的hasslers，对衰老的影响最为稳定和显著。父母、子女、兄弟姐妹，这些关系具有高度嵌入性：它们往往伴随着义务、历史和结构性的依赖，使个体难以退出或重新协商。正是这种“无法脱离”的特征，使其更容易转化为持续性的生理负担。

相比之下，来自朋友、同事或邻居的负面关系虽然同样存在影响，但通常更容易被中断或弱化，其生物效应相对较小。最出人意料的是，配偶关系中的“负面互动”并没有表现出显著的衰老加速效应。研究者认为，这类关系往往同时包含支持、资源共享与情感连接，其正向维度在一定程度上抵消了负面因素，使整体效应趋于中性。

此外，从分布上看，大约30%的人报告在自己的核心关系网络中存在至少一个hassler。而女性、健康状况较差者、吸烟者以及有不良童年经历的人，更容易处在这样的关系结构中。

当然，这项研究仍然是相关性分析。研究者明确指出，存在多种替代解释：例如，健康状况较差的人可能更容易感知或报告负面关系，或者某些人格特质同时影响关系体验与生理状态。但在控制了既往健康、吸烟行为、童年经历等变量之后，这种关联依然存在，并且在随访数据中表现出一定的时间顺序。

如果把这些结果放回到日常经验中，它们实际上重新定义了一类长期被低估的现象。这项研究所揭示的，不只是“关系会影响健康”，而是关系本身构成了一种环境暴露。与空气质量、饮食结构或睡眠习惯类似，它是一种长期作用于身体的变量，只是它存在于人与人之间。

参考文献：

Lee, B., Ciciurkaite, G., Peng, S., Mitchell, C., & Perry, B. L. (2026). Negative social ties as emerging risk factors for accelerated aging, inflammation, and multimorbidity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 123(8), e2515331123.

然后就轮到我了。诊室里开着一扇大大的窗户，阳光透过树冠的缝隙洒进来，给房间抹上了一层暖色调。书桌后面的医生神情疲惫，而我不过是那天下午的第二个病人。

“我想知道我到底是不是阿斯伯格，”我说。

医生看起来有些惊讶。她快速确认了几个问题——确实是我自己要看，不是给某个不存在的孩子问诊——然后让我讲讲自己的情况。我开始了我的独角戏，背诵起我已经在心里演练过无数次的台词：

母亲常说，我从小就和别人不一样。我学说话特别早，学走路特别晚。上学的时候，我最讨厌跳绳和广播操，学得很艰难。班里有什么八卦，我总是最后一个知道。我讨厌假期，因为假期会打乱我的日程，我还得去见家里人。我和家里人很疏远，因为我们没有共同兴趣，估计他们也不知道拿我怎么办。我觉得我的怪异之处和父亲一模一样。我大学的时候很可能有过抑郁，只是那时候我不知道任何求助的途径。我没有在国外生活的经历，但我会说三门外语和一种方言。我经常会提前思考要说什么，就像现在这样。如此等等。

医生耐心地听完了我的脱口秀，然后问了几个问题。最后，她说：“你看起来确实有一些自闭症的特质，但你现在过得还可以，对吧？我不作诊断，但我不是在否定你，我没说你不是。我只是不下判断。”

“另外，如果你打算要小孩的话，”她又说，“我是说如果啊，没关系的。自闭谱系障碍的特质不一定会传给小孩。就算有这些特质，你也知道怎么去应对它了。”

我向她道谢，离开了诊室。在此之前，我读过很多故事，讲述自闭谱系障碍（ASD）人士在得到诊断之后的感受，并且还读过一篇被排除诊断之后的自述。我以为去看精神科就好像打开那个装着薛定谔的猫的盒子，医生会告诉我，我究竟有没有ASD。我没想到，盒子里面还有一个盒子。

医生说，如果我很想确认一下的话，她可以给我开一个诊断性测试。她说了价格，我立马放弃。她点了点头，说：“测试也不能保证你能确诊。就算你确诊了，也没有针对自闭症的治疗手段。我看你应该也知道这一点。”

我知道。在去见她之前，我做了不少功课。一位学习心理咨询专业的朋友说，医生不轻易开成人ASD的诊断，除非我同时还有抑郁、焦虑这些需要药物治疗的状况；而如果我需要吃药的话，医生还要同时向我居住的社区报备，然后我就进了某个监控系统，“跟那些弱智和疯子一个待遇”，另一个朋友警告我。

她们都不太理解我为什么想要得到诊断。简单来说，我想要听到那句魔法咒语“这不是你的错”。我接受了很长时间的心理咨询，只是为了确认自己是不是和母亲所说的一样无可救药。我做了每一个我能找到的在线测试，只是为了确认我表现出来的不同之处都是因为我的基因或神经通路。最后，我希望有位专业人士来评判这些结果。

我想要一份许可证，让我可以畅谈我的怪异感受而不必感到愧疚。但首先，找到一个合适的术语来描述这种状况就并非易事。阿斯伯格综合征（AS）已经成了社交媒体上的流行标签，通常用于形容脾气古怪的天才，但它其实不是一个有效力的诊断，已经被并入ASD当中。有的精神科医生还在开具这个诊断，改变需要时间。所谓的“高功能自闭症”这个描述也有争议，它具有歧视意味，仿佛在暗示那些出现严重学习障碍的人都属于“低功能”。在我看来，所谓的“高功能”或者“低功能”看起来更像是电器上面的标签。

ASD是主流的诊断，只是这个词无法区分那些具有轻度社交障碍的人，和那些需要依靠大量支持来维系日常生活的人。尽管ASD可以分为3个等级，以说明症状的严重程度和患者需要支持的程度，但大多数人都不知道这种描述方式。我个人更喜欢“有自闭谱系特质（traits）的人”这个描述。那位医生告诉我，在没有确诊的人群当中，每个人身上多少都有这些特质。

并且，一个人不需要“集齐”所有的特质，才够格成为病人。换言之，ASD人士的症状表现和严重程度之间有着显著的个体差异，所以它才被称为一种谱系疾病。问题在于：神经典型发育（neurotypical，NT）与ASD之间的分界线在哪里？我又属于分界线的哪一边？

“你学得还挺快，比我的学生都快，”母亲满意地说。母亲在一所小学教数学，在我五岁半的时候，她准备送我去读二年级。那时，报纸和杂志上铺天盖地都是各种教育实验和天才学生出国上藤校的故事。在新世纪即将来临之时，《哈佛女孩》出版，成了超级畅销书。那本书并未出现在我们生活的小城市的小书店里，那种地方通常只卖教辅书。不过，母亲肯定在什么杂志上读到过这个故事：通过严格的教育，细致的规划，作者成功将女儿送进了哈佛大学。

母亲曾考虑让我在家上学，但她很快发现她教不了英语，我也没法光靠听录音来学英语。但她的努力不算白费。我很早就学会了读报纸上的大标题，做数学题，于是她决定让我跳过幼儿园和小学一年级。没想到，我入学后在语文课上表现一塌糊涂。我可能只是记住了那些汉字的读音，却没有理解其中的含义。而且我得了近视。我不得不休学一年，然后回去读三年级。

没关系，我还是比同班同学小一岁。俗话说“到什么年龄做什么事”，而母亲说，早一点更好。

“你上大学的时候是17岁，也就是说你21岁本科毕业。或者读到硕士，23岁毕业。博士就算了。谈恋爱么，最好在大学里找个同学，然后25岁结婚，30岁之前就能生小孩。然后我来给你带小孩，你去忙工作。完美。”

我还记得她对我说这番话的场景。那是我高中的时候，我进了全市最好的高中。她在厨房里把鸡肉剁成小块，我靠着阳台门在吃苹果。她教我如何分辨走地鸡（别买饲料鸡），然后让我回去写作业。她要确保我知道将来如何成为一个好妻子、好母亲，但是我暂时还不必承担家务劳动。我有更重要的事情要做，那就是学习。“她就是会读书。别的都不会，”每当有人夸我成绩好，她总是这么说。

我也不喜欢年纪小。我没法和朋友一起出去玩，因为母亲不让。“你看着就是个小孩子，怎么能在街上乱逛？”她总说，别人会把我拐走，或者看我傻，卖东西的时候故意多收我的钱。在家庭聚餐之前，她总会告诉我该说什么，如同正式演出之前的表演：见到姨妈要打招呼；说你最近考了什么好成绩；不想吃零食的话，就说你吃饱了，讲点礼貌行不行。她要确保我能举止得体，讨人喜欢。

我不喜欢这样的排练。我渴望拥有和父亲一样的特权：最后一个到，然后第一个走。还不用聊天。

父亲是一名门诊医生。自从我记事起，他就一周工作七天，几乎全年无休，直到退休都是这样。母亲说，看他多辛苦，为了挣加班费。再说，他也没有什么兴趣爱好，也没有朋友。他闲下来就在网上打牌。

如今我也拥有了自己的事业，我发现一周工作七天不一定很辛苦。保持固定的日程让我感觉很自在。实际上，喜欢固定的日程属于一种ASD特质，它和重复性及强迫性行为有某种内在的联系。再说，工作比见家人要轻松多了。我很难理解那样的对话：谁又跟谁吵架了，第三方有什么意见之类。我试图扮演人类学家的角色，默默观察，但我就是不停地走神。闲聊是一门我永远无法掌握的外语。更可怕的是，他们随时可能跟我搭话。

“吃点花生不？”不。我在社交场合通常会感到没胃口。我的味觉很敏感，习惯于熟悉的食物。“听话。你就吃点吧。”小时候母亲总会这么说，“我从没见过哪个小孩跟你一样。正常小孩都喜欢吃零食。我跟你这么大的时候，简直是有什么就吃什么。”

味觉（或其他感觉）敏感是另一种常见的ASD特质。我能吃出可颂用的是起酥油还是纯黄油。如果水果上有碰坏的地方，或者坚果放得太久，我马上就能吃出来。但小时候我不知道如何用语言表达这些感受。母亲找到了另一个颇为可信的解释：“你就跟你爹一样挑食。”

我和父亲之间确实有许多共同之处。但我们因为相同的特质，从她那里得到了很不一样的评价。父亲不喜欢在外用餐，“他就爱吃我做的饭。”他不善言辞，有时候会显得没礼貌，“他是个老实人，从来不会说漂亮话。”他看起来比实际年龄要年轻十岁，“因为他什么都不用操心，看我把他管得多好。”

第一次觉察到这样的双重标准的时候，我感到很困惑。我花了那么大的力气，想要隐藏自己的不同。我到别人家吃饭的时候总是会夸赞他们的厨艺，但实际上吃得很少。现在母亲已经（基本上）不教我什么时候该说什么话了，但我会自己排练家庭聚会上的对话，准备好特定的话题、语句，比如怎么回答“这么快就要回去啦”。我还烫过卷发，想让自己看起来成熟一点。我感觉就好像错误地闯进了舞台，又找不到出口，不得不留在那里演完一出戏，而且别人手里都拿着剧本，就我没有。然后我看见父亲也在那里，怡然自得，随性发挥。我发现观众席上根本没有人，因为我们都在这出戏里。

现在回想起来，我看到的是母亲作为一个绝望的妻子，努力证明自己完美地扮演了这个角色；作为一个焦虑的母亲，努力让女儿未来接过同样的角色。

具有自闭谱系特质的女性更善于隐藏（masking），因为我们不得不迎合社会对于女儿、妻子、母亲这些角色的预期。大多数女性直到有了孩子之后，才意识到自己身上的这些特质。我足够幸运，我不必经历这个过程就能意识到这点，所以我可以选择不成为母亲。如果说我的心里已经住着一个彼得·潘，那么我永远无法准备好迎接另一个孩子。

不过，为什么彼得·潘是个男孩？我想要一个佩特拉·潘。

ASD被视为一种高度男性化的状况。ASD特质包括对科学、技术、工程、数学（STEM）领域的强烈兴趣，以及难以识别和回应他人的情绪。如果一名男性没有在合适的时机表露出对他人的兴趣或同情，人们会说：“男孩就是男孩。”关于天才怪人（nerd）的故事通常以男性科学家或工程师为主角，因为天赋而受人尊敬，在社交上的笨拙反而让他显得更加可爱。我不知道我要拥有多少天赋，才能让别人容忍我的怪异。父亲作为一位勤勉的医生而受人尊敬，他为家族提供的免费医疗服务弥补了他的疏离。而我曾经是一个让母亲骄傲的好学生，直到我上了大二，开始偏离她为我规划的轨迹。

“当工程师挺好的，一毕业就能有份稳定的工作，”母亲说。我当时英语成绩很好，也许出国留学会有优势。她还说，文科就靠死记硬背，学不好数学的笨学生才学文科。当我告诉她，我开始尝试给科学媒体做翻译、写文章，将来想进媒体行业，她骂我：“别那么任性！你不能想干什么就干什么！你就是给惯坏了！”

她不停地告诉我，她对我有多么失望。局面逐渐失控。一看到手机上显示出她的来电提醒，或者几十条未读信息，我就觉得喘不上气。我开始无法集中精神听课，成绩从年级前10名掉到垫底。就连按时吃饭这样的日常事务也变得困难起来。老师问我发生了什么。我不记得我是怎么回答的了。大学最后两年的记忆化作一团雾气笼罩的梦境。也许是记忆过于痛苦，所以大脑将其封闭起来，藏在那座意识和无意识的冰山上，泡在水下的那部分里。

但我的意识中还保留着一个鲜明的场景。那是暑假的一个下午，大多数学生都已经回家了，但我不想回去。校园里非常安静。我爬上楼梯，走向6楼的宿舍，手里拿着一杯冰拿铁。接下来，一次性杯子从我手中滑落，掉在地上。啪。奶油棕色的拿铁在地面上静静扩散，又沿着台阶的边缘淌下来。立在液体中间的冰块如同迷你的冰山，慢慢融化开裂，发出细小的嘎吱声。我一个人站在那里，注视着这一切，感觉仿佛一点一点从梦游中醒来，回到了当下。我听见了自己内心的声音：不能再这样下去。

我决定休学一年，到媒体实习。然后我退学了。我知道那不是一个好决定，但那是当时的我唯一的出路。我至今不太确定那算不算是抑郁。学校里有心理咨询室，但我当时完全不知道它是做什么的。有个网友好心建议我去看精神科，我也不知道他在说什么。直到我到另一个远离学校、远离家乡的城市安顿下来，有了工作，我才开始接受心理咨询。在接下来许多年里，我都在问自己：那是我的问题，还是母亲的问题？还是因为什么神秘莫测的神经递质、通路或基因？

ASD人士更有可能出现抑郁、焦虑和注意缺陷障碍（ADHD）。这些状况都可以用药物治疗进行干预，除了成人ASD本身。（ASD儿童可以接受行为训练干预。）但是，如果有一种魔法药丸，可以让我变得活泼外向，我会选择吃下它吗？它能为我带来什么？

或许我能在口语考试里拿到更高的分数，因为我终于可以改掉机器人一样的语调，做到每一个外语教师对我的建议：说话语气加点起伏。这就是我能想到的全部的好处。我很难想象成为另一个人，或者说根本无法想象。而且，有些ASD特质也有其价值。我的阅读速度比大多数人要快。我在感兴趣的任务上很容易集中精力。享受美食的时候，我可以充分体验其中复杂的风味和香气。

如果说，我不想改变这些我所珍视的特质，又无法获得针对性改善语气单调或内向的治疗方法，那么诊断的意义何在？我曾经想象，当我想要逃离一场对话的时候，我可以像拿出机票一样拿出那张诊断书，大声宣布：“不好意思，我要走了。医生叫我要独处。”

在网络社群中流传的故事里，确诊ASD通常会带来某种如释重负的感受。许多人谈到，他们持续被指责没礼貌、性格冷漠，哪怕他们已经尽了最大的努力去表现出对他人的关心；而在得到诊断之后，他们终于可以确信，这不是他们人格败坏的问题，而要归咎于那些不受控制的神经化学过程。

并且，在没有得到正式诊断的情况下参与ASD议题讨论是有风险的。大多数ASD自述都涉及严重的精神疾病、被霸凌的创伤经历等等。相比之下我过得还算不错，为此我感到了某种幸存者愧疚。而且，尽管精神疾病的污名化尚未消失，阿斯伯格已经成了某种社交媒体时尚单品。我不想被当成给自己贴标签的肤浅之人。而且我不愿意被人当成马斯克的同类，哪怕有些人求之不得。

但我还是决定写下这个故事。我也许不够“典型”，无法得到精神科医生的诊断，但我认为发声是一种权利，一种应当被使用的力量。所谓的“典型”患者可能无法讲述自己的故事，因为ASD可能导致学习障碍和语言功能损害。有些人可能不愿意公开自己的状况，担心受到歧视。还有很多很多的人无法接受精神科医生的诊断和治疗，也无法触及任何形式的专业支持。精神健康服务在中国大部分地区仍然是一种稀缺资源。据非营利机构、神经多样性社群“青衫Aspie”统计，在广州这个拥有近1900万人口的一线城市，能够开具成人ASD诊断的精神科医生不超过10人。

尽管精神健康支持资源如此稀缺，我还是有很多朋友确诊了抑郁、焦虑、ASHD或其他状况。别忘了还有自我诊断而没有拿到确诊的人。无论有没有诊断结果，那些痛苦与抗争都是真实存在的。

一位朋友曾说，神经多样性人士有相互吸引的倾向，就跟磁铁一样。但我还是感到震惊和困惑，竟然有这么多人受到精神健康问题的困扰。他们都是与我相似的人：年轻，受教育程度较高，看起来无忧无虑。我们就好像佩特拉·潘和彼得·潘，被困在第一次遭遇重大创伤事件的年龄：学业受挫，有毒的关系，或职场压力。

我并非在否认ASD或其他疾病的存在，但我还是想不明白，对压力的正常反应与异常症状之间的分界线在哪里？谁又有资格进行界定？比如，为什么一名男性一周工作七天来逃避家庭会被视作正常，而女性不可以？为什么服下抗抑郁药，继续去某个混蛋领导手下工作，要比换一个领导更容易？为什么人们期望学童一连40分钟安静地坐在那里，然后给做不到的孩子开专注达？

我希望医生能开出不一样的处方，比如惩罚有毒的领导，进行户外活动。而对我个人而言，最有效的疗法就是远离母亲。

又是一年冬天。那天下午，我顶着蒙蒙细雨去见一个朋友，他在公园里摆摊做自然教育活动。那是去年12月最冷的一天。没几个孩子来看展。为了打发时间，这个朋友开始给周围的人看手相。

“你看起来健康状况不错，就是肠胃有点小问题，”他对在旁边摆摊的女士说，“你很有才华，但是不太愿意努力。你会遇到三个贵人……”

我坐在他们身后的一把露营椅上看着这一幕，双手深深插进大衣口袋里。我要让他给我看手相吗？万一他说我没有才华呢？

但我没来得及想太多。几个小孩跑过来围观展位，他站起来开始讲解，看手相环节就此结束。

几天后，我和其他的朋友闲聊，谈起这段经历。一位朋友回答说：“那就说明是他没什么才华。”

致幻剂：是毒也是药

2021年，《科学》杂志评选的十大科学研究中，有一项格外引人注目——3, 4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得良好效果。很多人可能对MDMA这个名字不太熟悉，但要说起它的另一个名字，摇头丸，恐怕大家就谈毒色变了。

但近年来，越来越多的人开始研究致幻剂对精神疾病的治疗作用，例如从“神奇蘑菇”中提取的活性化合物裸盖菇素（Psilocybin，又名赛洛西宾）。尽管许多临床试验表明，裸盖菇素可以快速治疗抑郁症（包括与癌症相关的焦虑和抑郁症），但人们对裸盖菇素缓解大脑抑郁症的机制知之甚少。

直到2021年发表在《新英格兰医学杂志》和《自然-医学》上的两项研究揭示了这一神秘过程^[1,2]：裸盖菇素可以改变大脑对血清素反应，当裸盖菇素被肝脏分解为赛洛辛（Psilocin）时，用户的意识和感知状态随即发生改变。脑部核磁共振扫描表明，裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系。当我们处于休息状态并专注于自我的内部世界时，这个联系网络处于活跃状态。裸盖菇素通过减弱大脑内这两个区域的联系，很可能会解除对“自我”的限制，增强对周围世界的感知能力，从而减轻抑郁症状。

如今，基于裸盖菇素对重度抑郁症的治疗已经进入II期临床试验，而MDMA辅助治疗PTSD已经进入III期临床试验。致幻剂在精神疾病中的治疗作用一时间引得万众瞩目。面对如此巨大的商机，大量雄心勃勃的公司在短短几年内涌入了致幻剂药物行业，竞相开发针对抑郁症和PTSD的药物，旨在将MDMA和Psilocybin等化合物转化为新型的药物、疗法。纽约投行H.C. Wainwright & Co.的分析师估计，目前行业内九家领先的致幻剂公司的销售额峰值甚至有可能在十年内达到350亿美元。

然而，使用致幻剂治疗精神疾病，真如我们想象的那样理想化吗？

挑战一：获批慢

“当人们兴致勃勃地谈论致幻剂将如何改善人类的精神健康时，我感到非常担心。”约翰霍普金斯大学幻觉和意识研究中心的副主任Matthew Johnson博士说，“我认为这将是心理健康治疗的一个全新领域，可能帮助很多人；但是，没有什么疗法可以帮助到所有人。”

他的担心不无道理。

任何一个药物的开发都是对时间和金钱的双重考验，因此，新药研发行业对公司的门槛要求很高，不是所有公司最终都能取得成功。尽管致幻剂的在精神疾病中的医疗潜力令人兴奋，但即使是该行业的头部公司，距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间，更别提刚刚踏入这个行业的中小型初创企业。塔夫茨药物开发研究中心的执行主任Kenneth Getz表示，该中心研发药物通常需要7年时间进行临床试验，然后再过一年左右才能获得监管机构的批准。目前致幻剂治疗精神类疾病相关的临床试验中，绝大多数处于早期（I期临床）阶段，确定将进行中期或晚期（II到III期临床）试验的仅有18项。其中情况最乐观的一家公司预计最早将于明年把致幻剂药物投入市场，但对更多的公司来说，新药上市遥遥无期，没有人知道这场征途的终点在哪里。

挑战二：资金短缺

很多公司面临的第二个挑战就是资金短缺。临床试验需要大量的资金，在上市前，一个药物的研发成本可能高达数十亿美元。然而，许多研发致幻剂药物的公司资金有限，一些小型公司已经囊中羞涩，许多公司将需要筹集更多的私人资金、上市或通过与更大的公司进行交易才能获得足够的现金流。而此前，RA Capital合伙人Peter Kolchinsky撰写的万字长文《如何在这场生物科技寒冬中渡劫？》中则明确指出了当前美元加息，全球流动性收紧，通货膨胀率上升的宏观经济背景下，普遍存在于生物科技公司中的资金短缺困境——比起2021年的峰值时期，全球生物科技公司的估值都在过去一年多时间里大幅下降，几乎达到历史最低点，这直接导致许多投资者撤出生物科技板块^[4]。

回顾过去，2020年初起，新冠疫情的爆发让全世界投资者纷纷涌入生物医药领域，拉高股价，很多生物科技公司获得了大量资金来投入研发；也是在这期间，生物科技板块的估值达到顶峰。但很快，高投资、高门槛、慢回报这些问题让不少投资人发现他们对生物科技并不是那么感兴趣。而拉高股价后的另一个问题是行业的规范性，许多小公司借此机会把自己的产品、项目吹上了天，名不副实。这种情况下，别说是行业外人士，即便是拥有相关背景知识的专业人士，有时都是雾里看花而做出了错误的判断。投资失败后，他们也就对生物科技行业失去了信心，随即将注意力转向其他领域。

而紧接着，2022年初，俄乌战争打响，通货膨胀持续走高，未来利润的现值大打折扣，在这个大环境下，不只是针对生物科技公司，很多投资者为了规避风险，其实不愿意持有任何股票类资产。面对有限的资本投入，大家的策略是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等等相关的产品管线已经将这些资本瓜分得所剩无几，而基于致幻剂开发的精神类疾病药物，既处于开发的初期阶段，又在一定程度上挑战了致幻剂作为违禁药物的传统观念，又能吸引多少人的关注呢？

致幻剂药物行业的三家上市公司——PharmaTher、Awakn和Tryp Therapeutics最近的财务报告显示，他们拥有的现金不超过800万美元；而两家私营公司，Braxia Scientific和B.More迄今为止筹集的资金还不超过600万美元，比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗行业动辄几十亿的融资规模，这些资金只是杯水车薪。

诚然，精神类疾病的药物行业中，有些公司确实在前期募集到了大量资金，例如MindMed、非营利组织MAPS、GH Research等，他们目前的现金维持在一亿美元左右，仍然足够支付未来2-3年的开支。然而，2-3年是否足够他们将新药推向市场呢？他们面临的考验依然严峻。

挑战三：受试对象有限

新药研发的过程，是一个不断扩大受试对象样本容量的过程。随着药物临床试验逐渐深入，公司需要在更多的受试对象上试验药物，观察疗效和副作用。通常，FDA规定的I期试验应有20至100名参与者，II期试验有数百人，III期试验则需达到300至 3000人。而在致幻剂药物行业，即使是到了后期临床试验，受试者样本容量也相对较小。例如MAPS 的初始III期研究仅仅包括90人，而其正在进行的III 期中后期试验预计有100名参与者。根据统计数据，在基于致幻剂治疗精神类疾病的所有15项II期试验中，平均受试者仅有77人，超过100人的仅有4项。

除了受试者数量上受限，此类临床试验的另一个挑战是受试者反馈的客观性。尽管临床试验的设计都遵循“双盲”的原则，但是致幻剂产生的效果过于强烈，参与者通常可以感觉到他们是接受了致幻剂还是安慰剂。再加上媒体对致幻剂添油加醋的正面描述，参与治疗的患者很有可能在回访中给出不客观的反馈，而这是临床试验中的大忌。

此外，致幻剂这个大类下的很多药物，在我国都属于违禁类药物，即便在全球范围内也是被严格管控的，我们需要严格的监管和审核制度来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全部过程，让它最终能造福精神类疾病患者，而非成为法外狂徒牟取不正当利益的手段。从这一点来说，我们还有更长的路要走。

参考文献

1. Carhart-Harris, Robin, et al. “Trial of psilocybin versus escitalopram for depression.” New England Journal of Medicine 384.15 (2021): 1402-1411.

2.Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

3.https://www.businessinsider.com/psychedelics-clinical-trials-analysis-takeaways-challenges-2022-6

4.https://rapport.bio/all-stories/the-way-through-the-biotech-downturn

抑郁症过去常被归咎于大脑中的血清素的缺乏。该说法有待商榷，替代方案正在进入人们的视野，并改变我们对抑郁症的认识。

人们通常认为他们了解慢性抑郁的原因。调查显示，超过80%的大众认为答案是大脑中的“化学物质失衡”。这一观点在通俗心理学（pop psychology，又译为大众心理学）中广泛存在，并被研究论文和医学教科书引用^[1]。《聆听百忧解》（Listening to Prozac）中描述道，使用能够纠正这种不平衡的药物治疗抑郁具有改变人生的价值。该书曾在《纽约时报》的畅销书排行榜上保持长达数月。

这种不平衡的脑内化学物质是血清素。它是一种重要的神经递质，但其“让人感觉良好”的效果实际上是被神化了。血清素能调节大脑中负责体温、睡眠、性冲动和饥饿感的中控系统。几十年来，血清素也被吹捧为抗抑郁症药物中的最强选手。如百忧解（Prozac，化学成分为氟西汀）这样的常用处方药的原理就是通过提高血清素水平来治疗慢性抑郁。

但抑郁症的成因远不止血清素的缺乏。临床研究多次得出的结论说明，血清素在抑郁症中起到的作用被过分强调了。尽管百忧解给很多病人带来了症状的缓解，但事实上，化学失衡理论的整个前提都可能是错的。

“如果你还是认为，抑郁症单纯是血清素这种化学物质的失衡导致的，那就太糟了。”

2022年7月发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上的一篇文献综述^[2]成为了血清素理论最新、或许也是最响的丧钟——至少，对最简单形式的血清素理论来说是如此。由伦敦大学学院的乔安娜·蒙克利夫（Joanna Moncrieff）^[3]领导的一个国际科学家团队从6个研究领域筛选了共361篇论文，并详细评估了其中的17篇。他们发现并没有可信的证据表明低水平的血清素会导致抑郁——它甚至没有和抑郁的相关性。数据并没有可靠地表明有抑郁的人比起对照组都有更低水平的血清素活动。在研究者们人为降低志愿者的血清素水平的实验中，该操作也并不能始终一致地引起抑郁。即便研究者试图把压力作为可能的共同因素，基因研究似乎同样排除了影响血清素水平的基因和抑郁症的关系。

“如果你还是认为，抑郁症单纯是血清素这种化学物质的失衡导致的，那就太糟了。”澳大利亚黑狗研究所（Black Dog Institute）的临床神经科学家和博士后研究员泰勒·布劳德（Taylor Braund）^[4]说（他没有参与这项新研究）。（“黑狗”是温斯顿·丘吉尔用来形容他自己情绪低落的用词，一些历史学家推测他说的就是抑郁症。）

血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症。这一发现给科学家们留下的问题是：究竟是什么导致了抑郁症呢？证据显示，这个问题并不一定有一个简单的答案。事实上，这让神经精神病学研究者们开始重新思考抑郁症到底可能是什么。

– Bored Panda –

药不对症

学界对血清素在抑郁症中作用的关注始于一种治疗结核病的药物。在20世纪50年代，医生们开始给患者开异烟酰异丙肼（iproniazid）——一种针对肺部结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis bacteria）的化合物。这种药对于治疗结核感染并不特别有效，但是它确实给一些患者带来了意想不到的令人愉悦的副作用。耶鲁大学抑郁症研究项目主任、临床精神病学家杰拉德·萨纳科（Gerard Sanacora）^[5]说：“他们的肺功能以及一切都没有好转，但心情有改善的趋势。”

研究者们对这个结果感到困惑，于是开始研究异烟酰异丙肼和相关药物如何在大鼠和兔子的脑中发挥作用。他们发现这些药物阻止了动物身体吸收一种叫做胺（amines）的化合物，其中就包括血清素——一种在大脑的神经细胞之间传递信息的化学物质。

几位著名的心理学家，包括已故的临床医生亚历克·科彭（Alec Coppen）^[6]和约瑟夫·希尔德克劳特（Joseph Schildkraut）^[7]，捕捉到了“抑郁症可能是由大脑中的长期血清素缺乏引起的”这一想法。于是，抑郁症的血清素假说进一步影响了之后几十年的药品开发和神经科学研究。在20世纪80年代后期，这引发了选择性血清素再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，缩写为SSRI）药物的发明，比如百忧解（Prozac）。这类药物通过降低神经细胞对血清素的吸收来提高血清素活动的水平。今天，血清素假说仍然是抑郁症患者被给出SSRI类药物处方时最常听到的解释。

为了研究血清素失衡与抑郁症的关系，伦敦大学学院的精神病学研究员乔安娜·蒙克里夫（Joanna Moncrieff）对六个研究领域、数百篇论文进行检索，并在《分子精神病学》上发表了该篇研究综述。

—

Courtesy of Joanna Moncrieff

但20世纪90年代中期，对血清素模型的质疑开始流传开来。一些研究者发现SSRI类药物通常无法达到预期，并且性能比起锂*等传统药物并没有显著的提升。“研究结果并没有按血清素模型预测的那样展开。”蒙克利夫说。

*译者注：指锂盐，含锂离子的离子化合物，临床上常用的是碳酸锂。

SSRIs的抗抑郁机制也许并不是血清素模型那样。

—

Merrill Sherman/Quanta Magazine

到了21世纪初期，已经很少有专家相信抑郁症完全是由血清素缺乏引起的，但也没有人试图对证据进行全面评估。这最终促使蒙克利夫组织了这样一项研究。“这样，我们就有机会看清这一理论是否真的受证据支持。”她说。

她和同事发现血清素假说并不受到证据支持。但它仍然有支持者。去年10月，也就是他们的综述文章发表几个月后，《生物精神病学》（Biological Psychiatry）在线发表了一篇论文^[8]，声称为血清素理论提供了具体的验证。然而，其他的研究者仍保持怀疑，因为这项研究只调查了17位志愿者。蒙克利夫不认同他们的结果，认为其在统计学上是不显著的。

另一种化学失衡

虽然血清素水平似乎不是导致抑郁症的主要原因，但在临床实验中，SSRI的效果比起安慰剂仍有一定的提升。这种提升背后的机制仍然难以捉摸。耶鲁大学精神病学系主任、神经药理学家约翰·克里斯托（John Krystal）^[9]说：“就算阿司匹林能缓解头痛，这也并不意味着体内缺乏阿司匹林就会导致头痛。完全理解SSRI如何在临床上引起变化的工作仍在路上。”

耶鲁大学精神病学系主任约翰·克里斯托（John Krystal）称，了解SSRI药物临床疗效的努力是“一项一直在路上的工作”。

—

Nicole Mele

对于这种药物的正面影响来源的猜测催生了关于抑郁症源头的其他理论。

尽管名字之中含有“选择性”这个词，有的SSRI还改变了除血清素之外的其他化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，其中一种化合物可能发挥了诱发或者缓解抑郁症状的真正力量。比如说，SSRI增加了色氨酸（tryptophan）在血液中的循环水平。色氨酸是一种血清素的前体，有助于调节睡眠周期。在过去约15年间，这种化学物质已经成为一种强有力的预防抑郁症的药物。“色氨酸剥夺研究提供了相当有说服力的证据。”牛津大学临床精神病学家迈克尔·布朗宁（Michael Browning）^[10]说。

一些色氨酸的剥夺研究^[11]发现，大约三分之二的刚刚从抑郁发作（depressive episode）中恢复的人在被给予人工控制的低色氨酸的饮食后会复发。有家族抑郁症历史的人也易受色氨酸剥夺的影响^[12]。此外，色氨酸还有提高大脑中血清素水平的次要作用。

最新证据也显示，色氨酸和血清素都可能有助于调节肠道中生长的细菌和其他微生物，而这些微生物群的化学信号可能会影响情绪。尽管人们对大脑和肠道之间联系的确切机制还知之甚少，但这种联系似乎会影响大脑的发育。然而，由于迄今的大部分色氨酸剥夺研究的规模都很小，这个问题还远未得出定论。

布朗宁说，其他的神经递质，如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸（glutamate）以及抑制细胞相互传递信息的伽马氨基丁酸（GABA），都可能在抑郁的形成中起到作用。有可能SSRI是通过调节这些化合物在大脑中的含量来发挥疗效的。

蒙克利夫认为，如果只是寻找能解释抑郁症的其他化学物质失衡理论，那只是在重复过去，而不是真正的新研究方向。她说，“我认为这样的研究仍然是认同类似于血清素假说的理论”——也就是抗抑郁药物能通过逆转大脑中某些化学物质的异常来发挥作用。她认为，血清素在大脑中的影响过于广泛，因此我们难以将其直接的抗抑郁作用与其他暂时取代我们的焦虑或者绝望感受的情绪上或感觉上的变化做区分。

基因答案

并不是所有关于抑郁症的理论都和神经递质缺乏有关。也有一些理论更关注基因层面。

2003年，第一个大致完整的人类基因组序列草图被发布，它被广泛誉为医药新时代的根基。在那之后的二十年，研究者发现了一系列疾病背后的基因，其中包括200个和抑郁症风险有关的基因^[13]。（另外有几百个基因已经被发现可能会增加患病风险）。

”就算阿司匹林能缓解头痛，这也并不意味着体内缺乏阿司匹林就会导致头痛。“

克里斯托说：“人们需要明白，导致抑郁的基因是存在的。但直到最近，研究者才开始考虑心理学和环境以外的因素。”

然而，我们对于遗传学的认识还并不完善。克里斯托提到，对双胞胎的研究表明遗传因素或许能占患抑郁症风险的40%。但是目前已发现的基因似乎只能解释大约5%。

此外，仅仅是携带抑郁基因并不意味着个体一定会患上抑郁症。基因也需要通过内部或外部条件以某种方式被激活。

密歇根大学的神经科学家斯里扬·森（Srijan Sen）^[14]说：“人们有时会错误地将环境因素和遗传因素完全区分开。但对于大多数常见的特征，遗传和环境因素都有重要作用。”

为了研究抑郁症的遗传基础，森的实验室绘制了研究对象的基因组图谱，并仔细观察了具有不同基因特征的个体如何对环境变化做出反应。（最近，他们研究了由新冠疫情带来的压力。）不同的遗传变异能影响个体是否会因睡眠缺乏、身体或精神虐待、社交隔离等压力而变得抑郁。

研究表明，在慢性抑郁症患者的大脑中，大脑神经纤维的“白质”显示出更少的连接。然而，造成这种差异的原因尚不明确。

—

Ralph T. Hutchins/Science Source

像压力这样的环境影响有时也会让基因组产生“表观遗传”（epigenetic）变化，影响到后续的基因表达。比如说，森的实验室研究了染色体末端帽，即影响细胞分裂的端粒（telomeres）的表观遗传变化。其他实验室则研究了一种叫做甲基化基团（methylation groups）的化学标签的变化——这种化学标签可以打开或关闭基因。表观遗传有时甚至可以代代相传。森说：“环境的影响就像基因的影响一样有生物学意义，只不过二者来源不同。”

对这些基因的研究将来可能会有助于我们找到对病人效果最好的治疗方法。一些基因会导致有的人在认知行为疗法（CBT）上获得更好的效果，而对其他的一些患者来说，可能SSRI或者治疗用氯胺酮（ketamine）的疗效更好。然而，森认为，基因与患者对治疗方法的反应之间的对应关系现在还并不明确。

神经连接的产物

基因差异可能让某些人更容易患抑郁症，也引起了神经连接和大脑结构上的不同。大量实验表明，个体在大脑神经元相互连接形成功能通路的方式上存在差异^[15]，而这些通路会影响精神健康。

德国法兰克福歌德大学的乔纳森·雷普尔（Jonathan Repple）和苏珊娜·梅讷特（Susanne Meinert）团队正在探索为什么慢性抑郁症患者大脑中的连接更少，他们认为这可能由神经可塑性或炎症导致。

—

Roberto Schirdewahn; WWU/R

在最近的一次学术会议上，德国法兰克福歌德大学的精神病学研究者乔纳森·雷普尔（Jonathan Repple）^[16]领导的团队描述了他们如何通过扫描患有严重抑郁症的志愿者的大脑，发现他们的大脑结构和非抑郁症对照组有所不同。例如，抑郁症患者的大脑神经纤维的“白质”显示出更少的连接。（然而，并没有什么明确的“白质”分水岭可以用来判断什么是糟糕的精神状况。雷普尔指出，不能通过扫描一个人的大脑就将其诊断为抑郁。）

在抑郁组接受了6周的治疗后，雷普尔的团队进行了另一轮的大脑扫描。这一次他们发现，抑郁症病人大脑中神经连接性的总体水平随着症状减轻而增加。这种连接性的增加不需要病人受到什么样的治疗，只要情绪改善就可以达到。

对于这个变化的一个可能解释是神经可塑性现象。雷普尔说：“神经可塑性意味着大脑实际上可以创造新的连接，改变已有的连接。”如果抑郁症发生是因为大脑中的连接太少，或是失去了一些连接，那么利用神经可塑性效应去增加连接性可能会有助于改善人的情绪。

– Harol Bustos –

慢性炎症

然而，雷普尔警示道，他们团队观察到的现象还有另一个解释。抑郁症患者的大脑连接可能是因为发炎而受损。慢性炎症减缓了身体恢复的能力，而在神经组织中，它会逐渐削弱突触的连接。失去这种连接被认为是导致情绪障碍（mood disorders）的原因之一。

有充分的证据支持这一理论。当精神病学家评估狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症疾病的患病群体时，他们发现“所有群体都有高于平均值的抑郁症患病率。”德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫（Charles Nemeroff）^[17]说。当然，知道自己有无法治愈的退行性疾病可能会导致患者的抑郁情绪，但研究者们怀疑炎症本身也是一个因素。

德克萨斯大学奥斯汀分校的神经精神病学家查尔斯·内梅罗夫（Charles Nemeroff）认为，未来抑郁症的治疗将是对危险因素更为细致的评估，为患者定制更为个体化的治疗方案。

—

UT Austin Health

医学方面的研究者们发现，对于某些病人，发生炎症会触发抑郁。有时被用于治疗慢性丙型肝炎和其他疾病的α干扰素（interferon alpha），会让免疫系统充满叫做细胞因子（cytokines）的蛋白质。这种分子促生从轻度肿胀到感染性休克等的一系列反应。因此，α干扰素会导致严重的全身性炎症反应。炎症细胞因子的突然涌入会导致胃口丧失、疲劳、精神和身体活动的减缓——这些都是重度抑郁的症状。服用干扰素的病人经常报告感到突然抑郁，有时还很严重。

如果是被忽视的慢性炎症导致了很多人的抑郁症，那么研究者们还需确定炎症的来源。自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒（包括导致Covid-19的病毒）都可能引发持续的炎症反应。病毒性炎症可以直接延伸到大脑组织。因此，要想为抑郁症设计有效的抗炎症治疗方法，可能还需要知道是哪一种原因引发了炎症。

目前我们仍无法知晓仅仅治疗炎症是否足以缓解抑郁症。临床医生仍然在试着分析炎症和抑郁症之间的因果关系。“这就像某种鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。”内梅罗夫说。

总称理论

越来越多的科学家正在倡导将“抑郁症”这个词重新定义为一个总称术语（umbrella term），用以指代一系列病症，就如同肿瘤学家现在认为癌症是用来指代一批不同但是相似的恶性肿瘤一样。就像每种癌症的预防或者治疗都要跟它们各自的根源有关，对抑郁的治疗也一样，可能需要因人而异。

– Fatinha Ramos –

如果有不同种类的抑郁症，即便它们可能会展现出相似的症状，比如疲劳、失去兴趣、胃口变化、产生自杀的想法、失眠或嗜睡，但却可能是由完全不同的环境和生物因素混合造成的。化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在一定程度上起到作用。“在五年或者十年后，我们可能不会再将抑郁症作为单一的问题来讨论。”森说。

因此，为了有效治疗抑郁症，医学研究者们可能需要对抑郁症的萌发方式有细致入微的理解。内梅罗夫期待有朝一日医疗护理的黄金标准并不只是单一的治疗方法。它将会是一套能找出针对不同抑郁症患者的最佳治疗方法的诊断工具，而最佳疗法可能是认知行为疗法、改变生活习惯、神经调节（neuromodulation）、避免抑郁基因触发、谈话疗法、药物或者其中几种的结合。

这一预测可能会让一些医生和药品研发人员感到沮丧，因为使用一种万能策略显然会更容易。但是，“认识抑郁症真正的复杂性能够引导我们走向一条最终会最有效的道路。”克里斯托说。他还说，在过去，临床精神病学家就像降落在不知名小岛上的探险家，他们搭起帐篷，过得很舒服。“而现在我们发现，这里其实有一整块大陆亟待探索。”

后记

殷尚墨羽：在试图理解一种表现复杂的疾病时，过于简化的机制解释很可能是需要反复推敲的——大脑精神类疾病尤其如此，抑郁症也不例外。如本文所述，抑郁症可能像孤独症那样，存在着“谱系分布”特征，而直面它的复杂性，虽然艰难，却是一条最有可能创造价值的道路。“走出舒适圈”，这句话也许同样适用于如今正处于“范式转换”途中的抑郁症研究学者。

参考文献

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266656032200038X?via%3Dihub

2. https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0

3. https://www.ucl.ac.uk/psychiatry/people/joanna-moncrieff95/

4. https://www.unsw.edu.au/staff/taylor-braund

5. https://medicine.yale.edu/profile/gerard-sanacora/

6. https://academic.oup.com/ijnp/article/22/6/371/5498496

7. https://www.nature.com/articles/1301474

8. https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(22)01704-8/fulltext

9. https://medicine.yale.edu/profile/john-krystal/

10. https://www.psych.ox.ac.uk/team/michael-browning

11. https://www.nature.com/articles/4001949

12. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(96)07044-4/fulltext

13. https://www.nature.com/articles/s41593-021-00860-2

14. https://medicine.umich.edu/dept/psychiatry/srijan-sen-md-phd

15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952121001208?via%3Dihub

16. https://www.kgu.de/einrichtungen/kliniken/zentrum-fuer-psychische-gesundheit/psychiatrie-psychosomatik-und-psychotherapie/team/leitung/univ-prof-dr-med-jonathan-repple

17. https://dellmed.utexas.edu/directory/charles-nemeroff

作者：Joanna Thompson | 译者：苏木弯 | 审校：殷尚墨羽 | 编辑：M.W. | 封面：Harol Bustos | 排版：盐 | 原文：https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

用术语来说，它们是“社会挫败应激小鼠模型”。换言之，更年长、更大的小鼠曾多次对它们宣誓主导地位，这种社会挫败的压力进而诱发了它们的抑郁症状。在实验室里，这是一种诱发小鼠抑郁的常规操作。不过内斯特勒的团队发现，如果一只小鼠幼年经受过创伤，那么，相较于其他小鼠，它会对霸凌更为敏感。

内斯特勒说：“根据这些小鼠和大鼠模型，我们可以发现：幼年时受过精神压力的个体，在年长时抗压能力也会更弱。”

– Antlii 🇺🇦 –

以表观基因组为针线，我们也许能用物理手段缝补过去的伤痕。

这一结论看起来对人类也是成立的。详细的机制尚不明确，但越来越多的证据把矛头指向表观基因——改变基因功能、但不修改DNA序列本身的那些过程。很多研究者认为童年的创伤性经历会从生物水平上改变我们，调控我们的基因表达，让我们精神健康的防线更为脆弱。

如果以上观点无误，那么它将带来一种革命性的新疗法。考虑到基因编辑在心脏病和癌症治疗中展现了光明的前景，有人认为以表观基因组为针线，我们也许能用物理手段缝补过去的伤痕。

悲惨的童年有时确实铸就了一些孩子坚韧不拔的性格。但内斯特勒坚持道：“童年的创伤性经历是以抑郁和焦虑为代表的精神问题的最大风险因子。”2010年，有团队发布了一个覆盖21个国家、超过5万名成人志愿者的大型研究^[1]。

他们发现，无论是父母离世还是有家人滥用成瘾物质，几乎任何童年创伤性经历都会显著提升TA以后得精神病的概率。有趣的是，如果那个人可以想办法摆脱这段回忆的影响，那么TA得精神病的概率就会降低近1/3。

在实验中，一些早期暴露于压力下的小鼠，在以后的生活中表现出更大的压力易感性——这一现象似乎对人类也是如此。
—
Alamy

但要揭示其下的生物学机制，我们需要进行动物对照实验。正是在这些实验中，研究人员观察到，早年逆境会导致表观遗传修饰。我们需要用动物对照试验来，而表观遗传修饰正是实验所揭露的。这种修饰就像在DNA上或DNA周围贴标签，通过不同的方式来调控基因表达，即转录和翻译*。哈佛大学社会与精神流行病学家艾琳·邓恩（Erin Dunn）说：“如果把基因比做一首音乐，作曲者为得到想要的效果而做出的修饰性调整，便是表观基因修饰。”

*译者注：原文为“基因读取的难易程度以及是否产生对应的蛋白质”。

在实验室，研究人员可以亲自“作曲”，让幼年小鼠经历创伤，引导出表观基因变化。内斯特勒和他的团队曾每天将刚出生的小鼠和它们的母亲隔离几个小时^[2]，并且发现竟然有几百个基因在抑郁相关脑区的表达变得不一样了，而这些小鼠也会更快地在社会挫败压力实验中展现出抑郁行为。

但问题是，我们无法对人类被试进行同样的实验。让小孩经历创伤，切片他们的脑组织，然后去分析表观基因改变？这有悖人伦。不过马克斯普朗克精神病理学研究所的神经科学家伊丽莎白·拜德（Elisabeth Binder）说：“人脑尸检似乎揭示了类似的发现。”

她提到了一个对自杀者大脑的研究^[3]。作者对比了在童年遭遇过虐待和没有遭遇虐待的人，发现他们与压力有关的基因受到的表观基因修饰有所不同。这是个不错的证据，但为了解自杀者童年的创伤情况，这个研究的作者需要去询问自杀者的亲人，而这样问来的信息并不总是可靠。

– Abhishek Anand –

所以研究者们希望直接研究活人。既然不能提取脑组织，就只能退而求次：采集唾液或血液样本来进行表观基因分析。没人知道这些样本能反映出多少人脑的变化，但也别无他法。尽管如此，这些样本还是提供了宝贵的信息：表观基因改变不只是“伤痕”那么简单，它是演化出来的极端生存策略。

表观基因钟（epinegentic clocks）是一种日益热门的研究表观基因改变的途径。一些表观基因会随着衰老变化，那么我们可以反过来，通过表观基因的变化来测算人的“生物学年龄”。这样一来，我们就可以知道我们在生物学上是衰老得快了还是慢了。

拜德首次针对有被虐待史的3-5岁儿童使用了表观基因钟^[4]。她发现，那些产生了抑郁和焦虑倾向的被虐儿童在生物学上要比同龄人老三个月。这个差距相对于他们的年纪来说可不小。遭受过的虐待越是残酷，他们的生物学年龄就会越老。

表观遗传学可以作为一种生物标志物来标记儿童在以后的生活中有患抑郁症或焦虑症的特殊风险。
—
Alamy

基于这个研究，我们很容易认为加速衰老纯粹是损伤性的变化。但加州大学洛杉矶分校的心理学家珍妮弗·萨姆纳（Jennifer Sumner）觉得事实可能并不是如此简单。

她把创伤分成两类：威胁和匮乏。她解释道：“威胁，也就是遭受暴力、外伤的可能，跟生物学年龄的加速增长尤其有关。”她的研究还发现^[5]，受到威胁的儿童会更早进入青春期。但如果受到诸如缺乏关照等匮乏性创伤，儿童则会更晚地进入青春期，生物学年龄也不会受到影响。

从演化的角度来看，这是完全合理的。在一个充满威胁的环境里，个体很有可能寿命更短，因此加快成熟可以让个体提早拥有繁殖能力。但如果处于资源不足的匮乏环境，萨姆纳表示：“在这个特殊的时段发育、繁殖，可能不是最优解。”

所以，这些创伤后的生理改变或许是演化的选择。大自然只在乎物种的繁殖，并不关心我们的福祉。“加速发育可以提高繁殖能力，但代价是牺牲长远的身心健康。”萨姆纳说。

对于今天把生活看得比繁殖更为重要的人来说，这笔买卖并不划算。既然这些表观基因是后天获得的，那我们可否逆转这些改变呢？

– Nan Cao –

长话短说，这是有可能的。新型基因编辑工具CRISPR-Cas9的一种版本中剪切DNA的Cas9酶没有活性，这让科学家可以用这一工具来编辑表观基因组^[6]。“它并不会剪切基因或者加段什么东西进去。”伊利诺伊大学芝加哥分校的神经科学家苏巴斯·潘迪（Subhash Pandey）说。它只是找到正确的基因位点，然后增减修饰基因的标签。

在2022年的一个研究中^[7]，潘迪利用针对表观基因的CRISPR-dCas9技术逆转了大鼠青少年时期酗酒导致的表观基因变化。他先前的研究^[8]将大脑的恐惧中心杏仁核中的这种表观基因变化与成年人的焦虑情绪和饮酒行为联系了起来。

神经科学家Elisabeth Binder发现，创伤会导致儿童加速衰老。
—
Max Planck Institute

在青春期注射过酒精的大鼠比起没有接触过酒精的会更为焦虑。但是，当潘迪逆转了这些表观基因变化之后，它们的焦虑水平又回到了正常值。反之亦然，人工引入这些变化也可以让没接触过酒精的大鼠更为焦虑。

在表观基因编辑用于临床（酗酒）治疗之前，我们还有很长的一段路要走，但是潘迪相信它“在未来有着很高的潜力”。他表示，毕竟所有的新疗法都要经过繁琐的长期有效性和安全性验证。

然而，当涉及到抑郁和焦虑障碍时，内斯特勒则没那么有把握，因为这些疾病是由一系列不同的基因决定的。他说：“每个人抑郁的原因千奇百怪，各不相同。”找到正确的治疗靶点就成了第一个问题。

还有一个问题是治疗的方式：潘迪通过手术给大鼠植入了一根管子。没有这根管子，CRISPR就无法编辑杏仁核的基因。对于大多数的临床障碍，内斯特勒评价道：“要治疗人类，我们需要更可行的办法。”一个替代CRISPR的办法是服用专门去除特定表观遗传修饰的药物。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了此类药物用于某些癌症的治疗。虽然人们对它们的副作用仍心存疑虑，但内斯特勒表示：“我们对它控制抑郁症状的潜力非常感兴趣。”

另一些人认为，我们不能由于药物和基因编辑而忽视掉表观遗传学的本质：它是随环境改变的。“这些基因变化是我们生活环境的动态结果。我们有其他的办法可以控制人们的精神健康风险。”邓恩觉得，抑郁症的预防重于治疗。

她认为，我们应该在患者被诊断之前就弥补他们童年的创伤经验，但不是利用针对精神健康的CRISPR技术，而是通过社会支持与心理治疗。而表观基因，则可以仅仅作为生物标记物用于筛查高危儿童。

– Majid Alammari –

一些人会觉得，我们并不是非得用表观遗传检测来筛选需要帮助的经历过创伤的儿童。对此邓恩答道：“我们可以有同样的遭遇，但这些遭遇可以给我们带来不同的生物学效应。”在公共预算有限的情况下，将真正受创伤影响的人与有心理韧性的人区分开来可能是值得的。

内斯特勒的小白鼠证明了邓恩所言不假，同样的创伤会给不同的个体带来不同的效果。幼年晚期的创伤经历最容易在以后诱发抑郁，而幼年早期经历创伤的小鼠更容易复原，这可能是因为幼年早期的小鼠有更多的时间从创伤中恢复。

但即便是表观遗传药物和编辑内部，也有一些相对的捷径。内斯特勒最近发现了一套增强抗压能力的基因网络^[9]。表观遗传调控可以增强这套网络的表达，也就是说，成人有可能通过服药来增强这套基因的表达。他说：“近几十年，大多数人都在想着怎么去消除压力的消极影响，但我们也可以尝试激活人类天生就有的恢复力。”

将来这些基因针线肯定不会短缺。问题是，我们会愿意用这些针线缝补我们的脑子吗？

后记

Benson：自医师这个职业诞生以来，他们都有着“审判”一个人是否病态（illness）的“生杀大权”。当这病以生理病变为主导原因时，循证医学和医疗技术的发展让医生可以做出越来越准确的诊断，这个权力并不会带来问题。可是到了精神疾病上，麻烦就来了。

什么样的情绪、思想和行为是需要干预的？如果需要干预，那么医院与规训机构（学校、监狱等）承担的角色又如何不同，分界线应当在哪？答案是，诊断权和处方权的边界并非由专业知识，而是由社会观念划下——比如说，上世纪LGBT的去病理化并不是医生带头的。19-20世纪的精神病院黑历史证明了，这样会带来一些很不好，很不好的结果。

所以我觉得，只有把精神问题还原到生理层面，才能让诊疗的边界归还给医学本身，避免医疗权力被社会滥用。fMRI，EEG，病理切片，基因测序……大家为此做了很多，但还不够好。随着表观基因与精神创伤的关联被发现，我不禁惊喜于未完的拼图又补上了一块。

参考文献

1.https://www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/article/childhood-adversities-and-adult-psychopathology-in-the-who-world-mental-health-surveys/321448F043CF54632354A940AAB9E94E
2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.aan4491
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2944040/
4.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352289521001028
5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6326868/
6.https://www.nature.com/articles/s41556-020-00620-7
7.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322319300307
8.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322319300307
9.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6713580/

作者：Ida Emilie Steinmark | 译者：Benson | 审校：Soda | 编辑：M.W. | 封面：Nan Cao | 排版：骐迹 | 原文：https://www.theguardian.com/science/2023/feb/26/does-gene-editing-hold-the-key-to-improving-mental-health

01 致幻剂：是毒也是药

2021年，《科学》杂志评选的十大科学研究中，有一项格外引人注目——3, 4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得良好效果。很多人可能对MDMA这个名字不太熟悉，但要说起它的另一个名字，摇头丸，恐怕大家就谈毒色变了。

但近年来，越来越多的人开始研究致幻剂对精神疾病的治疗作用，例如从“神奇蘑菇”中提取的活性化合物裸盖菇素（Psilocybin，又名赛洛西宾）。尽管许多临床试验表明，裸盖菇素可以快速治疗抑郁症（包括与癌症相关的焦虑和抑郁症），但人们对裸盖菇素缓解大脑抑郁症的机制知之甚少。

直到2021年发表在《新英格兰医学杂志》和《自然-医学》上的两项研究揭示了这一神秘过程^[1,2]：裸盖菇素可以改变大脑对血清素反应，当裸盖菇素被肝脏分解为赛洛辛（Psilocin）时，用户的意识和感知状态随即发生改变。脑部核磁共振扫描表明，裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系。当我们处于休息状态并专注于自我的内部世界时，这个联系网络处于活跃状态。裸盖菇素通过减弱大脑内这两个区域的联系，很可能会解除对“自我”的限制，增强对周围世界的感知能力，从而减轻抑郁症状。

如今，基于裸盖菇素对重度抑郁症的治疗已经进入II期临床试验，而MDMA辅助治疗PTSD已经进入III期临床试验。致幻剂在精神疾病中的治疗作用一时间引得万众瞩目。面对如此巨大的商机，大量雄心勃勃的公司在短短几年内涌入了致幻剂药物行业，竞相开发针对抑郁症和PTSD的药物，旨在将MDMA和Psilocybin等化合物转化为新型的药物、疗法。纽约投行H.C. Wainwright & Co.的分析师估计，目前行业内九家领先的致幻剂公司的销售额峰值甚至有可能在十年内达到350亿美元。

然而，使用致幻剂治疗精神疾病，真如我们想象的那样理想化吗？

02 挑战一：获批慢

“当人们兴致勃勃地谈论致幻剂将如何改善人类的精神健康时，我感到非常担心。”约翰霍普金斯大学幻觉和意识研究中心的副主任Matthew Johnson博士说，“我认为这将是心理健康治疗的一个全新领域，可能帮助很多人；但是，没有什么疗法可以帮助到所有人。”

他的担心不无道理。

任何一个药物的开发都是对时间和金钱的双重考验，因此，新药研发行业对公司的门槛要求很高，不是所有公司最终都能取得成功。尽管致幻剂的在精神疾病中的医疗潜力令人兴奋，但即使是该行业的头部公司，距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间，更别提刚刚踏入这个行业的中小型初创企业。塔夫茨药物开发研究中心的执行主任Kenneth Getz表示，该中心研发药物通常需要7年时间进行临床试验，然后再过一年左右才能获得监管机构的批准。目前致幻剂治疗精神类疾病相关的临床试验中，绝大多数处于早期（I期临床）阶段，确定将进行中期或晚期（II到III期临床）试验的仅有18项。其中情况最乐观的一家公司预计最早将于明年把致幻剂药物投入市场，但对更多的公司来说，新药上市遥遥无期，没有人知道这场征途的终点在哪里。

03 挑战二：资金短缺

很多公司面临的第二个挑战就是资金短缺。临床试验需要大量的资金，在上市前，一个药物的研发成本可能高达数十亿美元。然而，许多研发致幻剂药物的公司资金有限，一些小型公司已经囊中羞涩，许多公司将需要筹集更多的私人资金、上市或通过与更大的公司进行交易才能获得足够的现金流。而此前，RA Capital合伙人Peter Kolchinsky撰写的万字长文《如何在这场生物科技寒冬中渡劫？》中则明确指出了当前美元加息，全球流动性收紧，通货膨胀率上升的宏观经济背景下，普遍存在于生物科技公司中的资金短缺困境——比起2021年的峰值时期，全球生物科技公司的估值都在过去一年多时间里大幅下降，几乎达到历史最低点，这直接导致许多投资者撤出生物科技板块^[4]。

回顾过去两年，2020年初起，新冠疫情的爆发让全世界投资者纷纷涌入生物医药领域，拉高股价，很多生物科技公司获得了大量资金来投入研发；也是在这期间，生物科技板块的估值达到顶峰。但很快，高投资、高门槛、慢回报这些问题让不少投资人发现他们对生物科技并不是那么感兴趣。而拉高股价后的另一个问题是行业的规范性，许多小公司借此机会把自己的产品、项目吹上了天，名不副实。这种情况下，别说是行业外人士，即便是拥有相关背景知识的专业人士，有时都是雾里看花而做出了错误的判断。投资失败后，他们也就对生物科技行业失去了信心，随即将注意力转向其他领域。

而紧接着，2022年初，俄乌战争打响，通货膨胀持续走高，未来利润的现值大打折扣，在这个大环境下，不只是针对生物科技公司，很多投资者为了规避风险，其实不愿意持有任何股票类资产。面对有限的资本投入，大家的策略是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等等相关的产品管线已经将这些资本瓜分得所剩无几，而基于致幻剂开发的精神类疾病药物，既处于开发的初期阶段，又在一定程度上挑战了致幻剂作为违禁药物的传统观念，又能吸引多少人的关注呢？

致幻剂药物行业的三家上市公司——PharmaTher、Awakn和Tryp Therapeutics最近的财务报告显示，他们拥有的现金不超过800万美元；而两家私营公司，Braxia Scientific和B.More迄今为止筹集的资金还不超过600万美元，比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗行业动辄几十亿的融资规模，这些资金只是杯水车薪。

诚然，精神类疾病的药物行业中，有些公司确实在前期募集到了大量资金，例如MindMed、非营利组织MAPS、GH Research等，他们目前的现金维持在一亿美元左右，仍然足够支付未来2-3年的开支。然而，2-3年是否足够他们将新药推向市场呢？他们面临的考验依然严峻。

04 挑战三：受试对象有限

新药研发的过程，是一个不断扩大受试对象样本容量的过程。随着药物临床试验逐渐深入，公司需要在更多的受试对象上试验药物，观察疗效和副作用。通常，FDA规定的I期试验应有20至100名参与者，II期试验有数百人，III期试验则需达到300至 3000人。而在致幻剂药物行业，即使是到了后期临床试验，受试者样本容量也相对较小。例如MAPS 的初始III期研究仅仅包括90人，而其正在进行的III 期中后期试验预计有100名参与者。根据统计数据，在基于致幻剂治疗精神类疾病的所有15项II期试验中，平均受试者仅有77人，超过100人的仅有4项。

除了受试者数量上受限，此类临床试验的另一个挑战是受试者反馈的客观性。尽管临床试验的设计都遵循“双盲”的原则，但是致幻剂产生的效果过于强烈，参与者通常可以感觉到他们是接受了致幻剂还是安慰剂。再加上媒体对致幻剂添油加醋的正面描述，参与治疗的患者很有可能在回访中给出不客观的反馈，而这是临床试验中的大忌。

此外，致幻剂这个大类下的很多药物，在我国都属于违禁类药物，即便在全球范围内也是被严格管控的，我们需要严格的监管和审核制度来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全部过程，让它最终能造福精神类疾病患者，而非成为法外狂徒牟取不正当利益的手段。从这一点来说，我们还有更长的路要走。

参考文献

1. Carhart-Harris, Robin, et al. “Trial of psilocybin versus escitalopram for depression.” New England Journal of Medicine 384.15 (2021): 1402-1411.

2.Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

3.https://www.businessinsider.com/psychedelics-clinical-trials-analysis-takeaways-challenges-2022-6

4.https://rapport.bio/all-stories/the-way-through-the-biotech-downturn

作者：一颗 Yike

一个基因分子被研究人员赋予了复制能力后，随着时间推移，它演化出了一个复杂的“宿主”和“寄生虫”网络，在相互竞争和相互合作中生存。

在为生命起源的研究进行了漫长的实验后，日本的一个研究小组报道，他们创造了一个试管世界，分子不仅自发地演化出复杂系统，更让人意外的是，演化后的不同分子还会相互合作。在超过数百小时的复制过程里，一种单一类型的RNA演化出五个不同的分子“物种”，或者说，一个和谐共处、合作共生的宿主与寄生虫谱系，该研究的主要作者、东京大学特任助教水内良（Ryo Mizuuchi）说，这就像一个“分子版生态系统”的开始。

他们的实验证实了之前的理论结果，具有复制能力的分子可以通过达尔文演化，自发地发展出复杂性，“这是生命出现的关键一步。”研究人员写道。

水内说，当一个正在复制的分子在试管中变得复杂化（complexify），“我们可以提供直观的证据；我们可以看到实际发生了什么。”

未参与该研究的格罗宁根大学系统化学教授西布伦·奥托（Sijbren Otto）说，这是在实验室里演化出一个复制基因（replicator）复杂网络的第一步，可能也是最重要的一步。“有了这些证据，前方道路变得更加清晰，人们也会更加乐观，相信这真的可以实现。”

伦敦大学学院的计算生物学家乔安娜·泽维尔（Joana Xavier）称赞水内和他同事的工作成果是一个“伟大的概念证明”，解释了一个最小系统（minimal system）如何做到复杂化。她说，这是“一个非常重大的进步”。

斯皮格尔曼的怪物再生侠

这些新实验的根源可以追溯到20世纪60年代，当时分子生物学家索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）在实验室里创造了他称之为“小怪物”的东西。尽管这个标签带有弗兰肯斯坦的色彩，但他的小怪物不是绿色、眼窝深陷、咆哮的模样，甚至不是活的。它只是一种合成分子，用自身的复制品填满了整个试管。

20世纪60年代，分子生物学家索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）使用一种他称之为“小怪物”的不断演化的病毒RNA，首次在分子水平上论证了达尔文演化论。

—

The National Library of Medicine/National Institutes of Health

斯皮格尔曼的怪物是基于一个病毒基因组的变异RNA链。这位生物学家发现，只要有核苷酸的基本构成要素和一种名为复制酶（replicase）的聚合酶，将RNA链与之混合并加热，就可以将其无限地复制。然而，他很快意识到，随着时间的推移，他的分子变得越来越小：去除了不必要基因的副本复制得更快，这提高了它们被收集并转移到新试管中进一步复制的几率。就像现存物种一样，他的分子在自然选择的压力下也开始变异和演化，从而更好地在玻璃世界中生存。

这些研究是世界上第一例在分子水平上证明达尔文演化论的实验——“物竞天择，适者生存”。尤金·库宁（Eugene Koonin）说道，他是美国国家卫生研究院的一名杰出研究员，在国家生物技术信息中心工作，“在这些条件下，最佳适应就意味着最快复制。

斯皮格尔曼的工作启发了随后数十年的深入研究，其中大部分研究为生命起源的研究奠定了基础，并为RNA世界假说（RNA world hypothesis）提供了支持，即生命起源于自我复制的RNA分子。但这些研究没有解答一个关键问题：单个分子大小的复制基因能否演化成一个多复制基因的复杂网络?

十几年前，当时市桥伯一（Norikazu Ichihashi）还是大阪大学生物信息工程学副教授，他开始通过调整斯皮格尔曼的试管世界来寻找答案。“我们试图把这个系统变得更像生命体。”市桥说。

市桥和他的团队开发了一种RNA分子^[1]，它编码了一种复制酶，可以复制RNA。但要让这个分子翻译自己的遗传密码，科学家们还需要添加更多的东西：从常见的肠道细菌大肠杆菌中，借用了核糖体和其他基因翻译系统。他们将系统嵌入微滴中，并将其加入RNA和复制所需原材料的混合物中。

接下来，便是长达数年的乏味混合与等待。

他们的长期实验包括在37摄氏度（人体或酷暑的温度）下培养复制系统，添加新的微滴和新的翻译系统，并搅拌混合物以诱导复制。每隔几天，他们分析试管中的RNA浓度，并每隔一周左右从最新混合物中提取样本并冷冻保存。每半年左右，他们会对收集的样本进行大批量测序，看看RNA是否有了新的突变并演化成了新的谱系（lineage）。

试管里的演化

经过215小时43轮的复制，研究人员开始看到有趣的结果，并在2016年发表于PNAS^[2]。原本的RNA已经被另外两种RNA所取代：其中一种被研究人员称为“宿主”，它可以使用自己的复制酶来复制自己，就像最原始的RNA分子一样；另一种“寄生虫”需要借用宿主的基因表达系统。

当市桥和同事将实验延长到120轮复制，时长已经超过600个小时，他们发现宿主谱系已经分裂成两个独立的宿主谱系，其中一个宿主演化出了两种不同的寄生虫。然而，不仅谱系的数量有所增加；他们之间的互动也更加复杂。宿主们出现了突变，可以干扰寄生虫劫持其复制资源的能力，但寄生虫也演化出了突变，能防御这些干扰作用。宿主和寄生虫似乎在共同演化。

科学家们于2020年在eLife杂志上报道^[3]，在这场“演化军备竞赛”中，为了争夺领地，寄生虫和宿主的种群规模会发生大幅波动。每一种RNA谱系都曾短暂地升至主导地位，然后又被另一种RNA取代。如今在东京大学担任教授的市桥说，“如果一个谱系占据了主导地位，其他谱系规模就会减小。”

研究人员仍在继续实验，在第130轮复制前，另一个宿主出现了。在第160轮时，其中一种寄生虫消失了；几轮之后，另一种寄生虫出现了。到了第190轮，研究人员发现了一个新的惊喜：每个谱系的的动态规模原本波动巨大，开始变成较小的波动。这种稳定性说明谱系之间不再为复制而竞争。取而代之的是，它们开始以网络的形式互动，并以一种准稳定态共存（quasi-stable coexistence）的状态进行合作。

水内、市桥与古林太郎（Taro Furubayashi）（他当时是市桥实验室的博士生，现在是东京大学的一名研究员）一同开展了这项实验，他们为眼前的发现所震惊，并在3月份的《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了这一发现^[4]。他们只是“不起眼的分子”，水内说，“这很令人意外”。

东京大学研究员、这项新研究的主要作者水内良认为，这项工作展现了寄生虫和宿主是如何推动彼此演化的。“如果没有寄生虫，这种程度的多样化也许不会发生。”他说。

—

Courtesy of Ryo Mizuuchi

互相合作的寄生虫各司其职

库宁认同以上发现十分惊人。他说，他们的“实验设置更详尽、更真实，结果也更复杂和丰富，但（它）完全兼容”于斯皮格尔曼的结果。他们不仅观察了一种单一类型的分子在自然选择下的复制并积累突变，随后还更进一步，让分化后的分子在彼此的影响下演化成一个群体，就像活细胞、动物或人会做的那样。在这个过程中，研究人员也探讨了控制这种复杂群落，并使其变得稳定和持久的规则。

其中一些结果证实了关于病毒、细菌及真核生物如何产生复杂性的早期实验的预测，以及一些理论工作。例如，库宁实验室的一项研究也表明^[5]，寄生虫在复杂性的形成中是不可避免的。

水内说：“如果没有寄生虫，这种程度的多样化大概是不可能的。”寄生虫和宿主相互施加的演化压力导致双方都分裂出新的谱系。

该实验还出现了一个更令人意外的基本原则，那就是起到关键作用的相互合作。这五个谱系属于不同的小型合作网络，有些谱系的合作性比其他更强。例如，到了第228轮复制，三个宿主之一已经演化成“超级合作者”，可以复制自己和所有其他谱系；另外两个宿主只能复制自己和一种寄生虫。

长久以来，科学家们一直集中研究演化中的竞争，以至于合作的作用“有点被忽视了”，泽维尔说道，“我认为合作也将开始发挥重要作用，特别是在物种起源方面，因为很多东西必须以正确的方式结合在一起。”

市桥、水内和同事观察到，这个系统里的RNA合作完全集中在复制上。但研究人员希望，通过调整试管内的自然选择标准，可以迫使RNA演化出一种完全不同的功能，例如与新陈代谢相关。

不同的命运

加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程的研究教授大卫·迪默（David Deamer）说：“科学家们喜欢相互娱乐，而最好的乐子就是惊喜。”他认为这是一篇很好的论文，但他指出，在实验室发生的事情或许不能转化为生命诞生之初所发生的。

事实上，由于实验依赖于大肠杆菌的翻译系统，市桥实验室的场景并不能反映生命起源时的情况。“生命起源的核心问题是：蛋白质合成本身是如何开始的？”北卡罗莱纳大学医学院生物化学和生物物理学教授查理·卡特（Charlie Carter）说道。

但是库宁认为，如果研究人员利用真正自我复制的分子系统，找到演化出复杂性的方法，他们将看到与论文中描述的网络非常相似的东西。库宁说，“它们至少完美地说明了生命起源时可能发生的过程。”

对奥托来说，这项研究表明，一旦你在这种复杂程度上，解决了精确复制分子的问题，就能进一步复杂化：这个实验“没有告诉你如何做到，但如果到了这个阶段，它确实会为你指明前进的道路。”他说。

市桥和同事们继续着这项工作，想看看他们是否可以在一个单独的实验中重建同样的可持续网络，所以他们提取了五个谱系的样本。然而，这次他们发现，其中四个谱系持续复制并存活了至少22轮，第五种却消失了。“我不知道为什么，这一点很奇怪。”市桥说。

一种可能性是，这个系统比研究人员想象的还要复杂，当他们分离出五个谱系时，他们漏掉了第六种，而这对那个消失的谱系至关重要。通过理论模型，市桥的团队证实，剩下的四种谱系可以持续地、相互依赖地复制，假若去掉其中任何一种谱系，都会导致至少一种其余谱系灭绝。他们的模拟还指出了一个与直觉相反的发现，即消灭其中一种寄生虫，都将导致其宿主的灭绝。

与此同时，研究人员继续进行他们的主要试管实验，等着观察他们的网络是否会进一步复杂化。他们也开始了用DNA代替RNA的类似实验。

这些分子大小的复制基因群落到底能演化到什么程度，“我们观察到的还只是个开始，市桥说，“我认为他们未来会有不同的命运——我们无法预测会发生些什么。”

参考文献

[1]https://www.nature.com/articles/ncomms3494

[2]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1524404113

[3]https://elifesciences.org/articles/56038

[4https://www.nature.com/articles/s41467-022-29113-x

[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5715634/

译者：Arwen；校对：Nevaeh；编辑：Nevaeh

原文：https://www.quantamagazine.org/in-test-tubes-rna-molecules-evolve-into-a-tiny-ecosystem-20220505/

*作者注

埃米尔·克雷佩林（1856年—1926年）根据精神疾病的症状对其进行了具有里程碑意义的分类，著有《精神病学纲要》（Compendium der Psychiatrie）。这一思路与同时代的弗洛伊德的形成鲜明对比，后者强调基于心理学病因的分类方法。

传统的遗传学方法在这里失灵：很多精神疾病虽然有家族传播的倾向，但并不严格遵循孟德尔定律（常染色体或X-连锁，显性或隐形）；全基因组关联分析（GWAS）在阿尔茨海默病等复杂疾病中表现优异，在精神疾病中却不尽如人意。精神疾病的发病不仅受基因控制，也与环境高度相关。研究发现，与单纯的遗传多变性相比，基因-环境相互作用（G×E）才是带来病因异质性的遗传学核心^[1,2]。

G×E：基因-环境互作研究

为了探究复杂疾病的病因，科学家们将传统遗传学和流行病学研究相结合，形成了遗传流行病学，而G×E正是其中的核心概念^[3]。环境与基因均会影响疾病症状，除去基因型和环境因素分别单独作用外：环境因素对不同个体的作用会受基因型影响；遗传因素的作用也取决于环境的影响。G×E指的就是这二者的相互作用。

但G×E的研究非常困难，相比于GWAS等单纯的基因研究，环境变量的引入是一个巨大的统计学难题。一般来说，一个理想的G×E数据库应该包括以下特征^[4]：

（1）包含大量个体的完整胚系基因组序列，且所有个体可链接到一个统一的遗传家系，以实现垂直性状传播的推断分析；

*作者注

胚系基因组(Germline genomics)：指未发生重排的生殖细胞基因组，与体细胞基因组相对。

（2）包含所有个体的完整表型概况，包含动态变化。而这是极具挑战性的。目前，最好的人类观察数据包含每个个体的病史记录、临床检测记录、生物代谢特征等，但能捕捉的个体发育片段非常有限；

（3）包含外部环境事件和环境干预的完整记录，包括多种多样的气候变化、微生物稳态的波动、个人的生活习惯和社交结构等等。环境条件的动态记录数据相比遗传信息更加庞大，因为环境参数的集合极其庞大，并且必须从受孕到死亡不间断地进行记录。

这无疑是一个包含基因型、环境、表型、时间四个维度的庞大矩阵，我们可以通过它建立复杂的数学模型，实现G×E对表型的拟合。但短期之内注定无法实现这样的数据集构建。

在近日发表于Cell Reports Medicine的题为“Gene-environment interactions explain a substantial portion of variability of common neuropsychiatric disorders”的研究中，作者借助结构简化的数据集和具有强大简化假设的数学模型，分析了十个高发的神经精神状态中G×E的贡献，包括抑郁症、焦虑恐惧症、偏头痛、适应性障碍、药物滥用、注意缺陷多动障碍（ADHD）、双相情感障碍、不明原因头痛、睡眠障碍和创伤后应激障碍（PTSD）^[4]。

本研究的结果

本研究收集了138,383个美国家庭，404,475位个体的临床数据，家系研究，地理空间，社会经济因素，人口混杂因素，以及一系列的环境整合参数。针对这些参数，作者设计了一系列的贝叶斯回归模型，探究了（1）G×E在精神疾病中的参与度；（2）不同环境因素（地理位置、性别、年龄和当地环境质量）对多种精神疾病发病可能性的具体关联。论证了G×E在精神疾病中的重要性，也为认识这些精神疾病提供了部分指导。 

引入G×E参数后，拟合度更优

本研究取遗传率（h2）和五种环境因素（配偶c2，同胞s2，家庭环境f2，个人环境e2、地理环境p2）为基本参数构建了线性多因素回归模型，将遗传率与环境因素交叉构成G×E参数（hf2，hc2，hs2和he2），结合上述参数构建混合效应贝叶斯模型。对比发现，含有G×E参数的模型对疾病的拟合度在大多数疾病中都显著优于线性模型。

• 拟合度变化：在抑郁症，焦虑恐惧症，偏头痛，ADHD，双相情感障碍，不明原因头痛，睡眠障碍和PTSD八种疾病中，含有G×E参数的模型优势明显。
• 遗传率变化：在ADHD和双相情感障碍种，如果不考虑G×E参数，疾病的遗传率会被显著高估。

地理位置的影响

ADHD和PTSD的地理差异对整体差异的影响较大。生活在美国南部和五大湖地区患ADHD风险较高；西海岸和新英格兰地区居民患PTSD风险较高；

性别、年龄的影响

男性患ADHD和药物滥用的风险高，女性患偏头痛、未具体说明的复发性头痛和PTSD的风险高。睡眠障碍在老年人群中更普遍。ADHD和双相障碍在年轻人群中较常见。

环境质量指标（EQI）的影响

• 空气质量差的地区，抑郁症、适应障碍、ADHD和双相情感障碍的风险似乎较高，焦虑症、不明复发性头痛、睡眠障碍和PTSD的风险似乎较低。
• 水质对这些精神疾病的影响很小。较低的社会人口质量可能与抑郁、适应障碍和ADHD的风险升高有关，也可能与不明复发性头痛的风险降低有关。建筑环境质量影响广泛：抑郁症、适应障碍、药物滥用、ADHD、双相情感障碍和睡眠障碍的发病率受到较差建筑环境质量的影响。

*作者注

EQI：每个县的空气、水、土地、社会人口和建筑环境五个领域的质量评估指数。

延申：G×E的研究范式

G×E是一个典型的交叉领域，研究范式仍在探索中，常见的研究范式包括：

（1）多元统计回归分析，检测G×E的解释效力（本研究的思路原型）；

经典的研究方法。在前全基因组数据时代，家系研究的行为遗传学方法被用于估计遗传和环境对症状的影响。但这一方案计算出的遗传率通常比GWAS的结果低。

本研究创新性地结合双胞胎研究、家系研究和GWAS，但整体思路仍属于这类。

（2）通过关联分析确定候选基因，与环境参数进行互作研究（cGxE）；

GWAS已经为复杂疾病遗传学确定了数千个相关的基因突变位点。可重点研究这些候选基因与环境的关系。如痴呆患者的APOE突变和环境因素的相互作用研究，肥胖的相关基因FTO与环境的相互作用研究等。但这种研究的假阳性问题比较严重。

（3） 使用GWAS中的PGS，测试不同环境的表现；

多基因得分（PGS）在GWAS中指多个遗传变异与表型关系的总和。2014年前后至今，大量的GxE研究借助PGS展开，在精神疾病领域大有作为。通常采用病例对照研究，如多项研究调查了重度抑郁症（MDD）的PGS和童年创伤的交互作用。有研究发现，MDD的PGS较高且经历过童年创伤的个体比那些PGS较低且无创伤病史的个体更容易发展为抑郁症。

我国的G×E数据库——CHIMGEN

中国影像遗传学（Chinese Imaging Genetics, CHIMGEN）的目标是收集来自21个中国大陆城市的30个研究中心的10000名18-30岁健康汉族受试者的基因，神经影像，环境和行为学数据。迄今为止，我们已经招募了7000余名受试者，建立了全球最大样本的中国汉族人群影像遗传学队列，旨在研究与神经影像和行为表型相关的遗传和环境因素及其相互作用。

CHIMGEN研究的一个独特方面是从卫星图像和国家调查数据库中收集了数百个宏观环境测量数据。与基于问卷和自我报告数据的微观环境评估相比，遥感和国家调查数据可以提供许多新的定量宏观环境评估。可以基于遥感数据获得每个参与者的居住地的地貌和地形，城市化，气候和空气质量的定量环境测量，以及基于国家调查数据库的参与者生活场所的经济，城市化，生活条件，医疗保健和教育的定量环境测量。

CHIMGEN 队列公布的5819名受试者的分布、行为和基于问卷的环境数据的质量控制^[5]

CHIMGEN 队列中来自遥感和国家统计数据的环境变量^[5]

CHIMGEN的未来规划是收集2000-3000名严重精神障碍患者，并通过后续随访受试者，将CHIMGEN队列发展为纵向队列，这将为中国的精神疾病的G×E研究乃至病因研究带来长远的影响。

正如本文作者Rzhetsky提到的，“遗传学被许多人视为一种判决—你无法改变它，……找到这些基因-环境相互作用给了我们希望，我们可以找到一些与环境相互作用的遗传变异，这样，理想情况下，你可以改变你的环境来避免疾病。”

我们相信，对环境的修饰和干预终将为精神疾病的精准医疗拓宽道路。

作者：方圆；校对：Nevaeh；编辑：光影

马蒂一周会经历好几次惊恐发作（一阵强烈的恐惧，伴随着心跳加速、气短、咽喉异物感、恶心和流汗），尤其是在感到难以逃离的情况下。

艾米拉一直苦于交不到朋友，她很担心其他人会发现她“既笨拙又奇怪”。上大学以来，她从不敢在课上提问，因为怕老师会觉得她很蠢。这些困扰着艾米拉，她心情越来越差。

怎样才能充分理解上述这些人所面临的挑战呢？一位心理健康从业者可能会从贝丝身上看到广泛性焦虑症（Generalized Anxiety Disorder），从马蒂身上看到恐慌症（panic disorder）和广场恐惧症（agoraphobia），从艾米拉身上看到社交恐惧症（social anxiety disorder）和抑郁症（depression）。着眼于他们之间的不同点确实是一种可取的思考方式。

然而，这些外在表现的共同之处，或许能提供另一种更为有效的方法，以理解他们所面对的困境——贝丝、马蒂和艾米拉都经历了频繁且强烈的负面情绪。换言之，他们都展现出了较高的神经质水平，或者说是面对压力源时负面情绪（比如焦虑、恐惧、愧疚、愤怒、悲伤）激增的反应倾向。此外，神经质的特点是，会觉得世界是一个危险和充满威胁的地方。同时，他们还坚信自己的压力源都是难以应对的。

神经质是心理学家用来描述人们性格差异的五大人格特质之一。人们负面情绪的易触发程度有极大差别。我们应该都应该认识一些不易被潜在的压力事件困扰的人，这类人所展现出的就是低神经质水平。另一方面，我们或许也认识一些对压力的反应非常敏感的人，他们会产生更强烈的负面情绪，需要更久才能冷静，这类人展现出的就是高神经质水平。高神经质水平的人更可能发展出一系列常见的心理健康问题，包括抑郁和焦虑症。这一特征也可能影响人们在人际关系和工作中的运作方式，甚至影响他们的身体健康。

人格特质为何会导致心理健康问题？一个重要的前提，就是体验到负面情绪的强烈倾向，尽管这个条件是必要不充分的。研究显示¹，一个人对负面情绪如何反应，决定着他个人的体验是否会发展成影响正常生活的水平，以至于产生焦虑症或者抑郁症。有常见心理健康问题的人常常对自己的情绪表现出厌恶反应。他们可能把情绪化看成是一种脆弱的象征，一种对即将出现的危险的暗示，或者单纯就是太过于不舒服以至于让人难以忍受（比如说，我这么想太脆弱了；心跳加速意味着我要得心脏病了；我恨这种感觉）。面对强烈的情绪体验，厌恶反应反过来会引起想要避免或者压制它们的尝试。这可能会提供短期的缓解（艾米拉不去上课之后，焦虑感有所减轻），但是有力证据显示，逃避情绪在长期来说会适得其反，造成负面情绪的增长（艾米拉后来复课时感到加更焦虑了）。

所以，对情绪的厌恶反应会导致长期的情绪逃避，这种逃避体现在一系列焦虑症状上（比如说，反复检查，寻求确定，或者逃避社交），和抑郁（比如说，退缩）。这类行为会使体验负面情绪的频率变高，强化神经质的性格特征。

既然已有证据显示，多种精神健康问题的症状是同一种潜在综合征（高神经质）的不同表现，那么为什么不用一种以神经质为重点的疗法，从根源解决这些问题呢？在过去，作为一种人格特征，神经质被认为是稳定的。但是，新的研究²发现这种体验负面情绪的倾向会比传统所认为的更易改变。

想象一下在帮助贝丝、马蒂和艾米拉的情境中，直接以这一特质为重点关注对象。以神经质——而不是他们的临床症状（社交焦虑、情绪低落、忧虑、惊慌）——为重点，对于症状复杂的情绪问题，这是一个综合的有效的解决方法。这个方法可以帮助到同时出现多种精神障碍的病人（在艾米拉的例子里，即社交恐惧症和抑郁）。比起对每一个来访者采用特定障碍的不同疗法，以神经质为重点的疗法使得治疗师能够对他们工作案例中的大部分病人使用同一种循证方法。（对每一种心理健康问题学习一个不同的医疗方案需要花费大量时间和金钱。因此，很多忙碌的治疗师退回到使用支持性保守疗法，比如询问病人这周过得如何，提供支持和认可。）

统一治疗方案（the Unified Protocol, UP）是我参与建立的一种对情绪障碍的跨诊断式治疗，是一种有充分证据支持的，以神经质为重点的疗法³。和前文所述研究一致，它的五项核心治疗模块都是为减少压力——对强烈情绪体验的反应——所设计。UP是一种认知行为学疗法（CBT），它包括常见的元素，比如心理健康教育、正念、认知灵活性和行为调控策略。但是，这一方法的重点不是这些用以应对各类障碍症状的技巧，而是情绪本身。通过减少对不同情绪的消极反应⁴，它致力于减少对回避型应对策略的依赖，从而使得体验负面情绪的程度和频率随着时间减少。也就是说，降低神经质的水平。本质上来说，有越来越多的证据⁵表明UP可以调整高危人格特质，让病人更少地受到精神健康问题的影响。

以神经质为重点的干预是如何教会人们以更具包容的姿态来面对他们的情绪呢？如果你去见一位使用UP的治疗师，你首先就会学到，情绪是有适应功能的。恐惧保护你，焦虑让你有所准备，诸如此类。以此为出发点，病人开始理解情绪会提供有用的信息，不应该被回避。

很多病人将情绪描述为让人难以承受的，所以你将会学习如何把自己的情绪体验分解成更易于处理的小部分——身体感受、思维活动以及行为冲动。以马蒂的经验为例：他可能开始注意到，在一次惊恐发作的过程中，他的身体感受（比如心跳加速）促生了消极想法（我心脏病发作了），反而又加速了他的心跳，直到回避行为（靠路边停车）中断这个循环。这种疗法会帮助病人充分认识到这种回避行为的后果。比如说，在惊恐发作的时候靠边停车，坚定了惊恐症状很危险（它们并不危险！）这一信念，增加了未来惊恐发作的可能性。

在认识到逃避的问题之后，你将会接受如何有意识地和情绪互动的指导。你会学习用专注当下的、不加评判的（也就是说，正念的）态度面对情绪。举个例子，比起告诉自己“如果在派对上看到前任我就要发疯了，真不能相信我现在还没有完全走出去”，你或许可以学着重新集中于你当下的感受（现在有一点点紧张），并允许你自己暂时那么想“我对分手还是很敏感的，这件事也合情合理啊，因为我们曾在一起3年”。UP中使用的体验性练习（experiential exercises）可以帮助建立对情绪的正念觉知。包括在情绪平稳的情况下，练习简短的引导式正念冥想，以此获得平静的情绪体验。并且在之后的挑战性境况下，根据个人喜好选择能唤起情绪的音乐来应用这种正念觉察。

为了更好地应对情绪体验，病人也需要学会如何更灵活地看待压力处境。比如说有人没回消息，你可能会想“这个人一定是有意无视我的”，而治疗师则可能会鼓励你考虑其它情况，例如，或许是他们的手机没电了。

关键的是，作为UP的一部分，你还将会识别自己回避情绪的特定方式，可能包括：

明显的环境型回避（比如，为防恐慌发作所以拒绝开高速）；
微妙的行为型回避（在社交的情境中玩手机假装很忙）；
安全信号（到哪里去都拿着一瓶抗焦虑的药，尽管从来都不吃，只是以防万一）；
情绪驱动的行为（在感到不安时寻求保证）。

通过反向实践上述回避行为，病人可以在日积月累中逐渐认识到情绪只是暂时的，并且其存在可以被容许。被长期忧虑折磨的贝丝，或许可以挑战一下自己，一个星期不看银行存款，这样她就会知道过度查看并不能预防任何问题。沿着这个脉络，治疗以专注于暴露疗法的模块作结。暴露疗法让病人们有意地产生他们曾经回避的情绪。并且在治疗师的指导下，他们对身体感受会被锤炼得更为包容，这是情绪体验的一部分。作为学习的契机，他们还参与了一系列的活动（比如在社交场合中进行一些闲聊，或者将抗焦虑药留在家中）。通过这样的练习，病人们对情绪的消极反应会逐渐减少。

UP已被广泛应用在很多问题⁶，包括焦虑、抑郁、进食障碍、边缘性人格障碍，创伤后应激障碍和强迫症等，并获得了相当多的实证研究支持⁷。由此，这个以神经质为重点的方法，不管是对神经质本身，还是对其它各种与这一特质相关的问题，都是一种有效的治疗。

以神经质等内在风险因素为目标，是解决常见精神健康问题的更高效的方法。基于神经质这一主题所具有的巨大的公共健康意义⁸，尝试直接降低这一特质水平或许能减轻全球范围内的精神疾病负担。

作者：Shannon Sauer-Zavala | 排版：Triple Y

译者：苏木弯 | 校对：视野多雾

编辑：山鸡、光影 | 封面：Eva Bee

在围绝经期*，雌激素水平的波动可能会对中年女性的心理健康造成严重破坏。尽管一些人在围绝经期甚至显示出有自杀想法的严重症状，她们获得诊断和治疗的机会依旧渺茫。

在2018年5月，塔比瑟·伯德（Tabitha Bird）和她的大儿子在伦敦的一个漫画书展览会上度过了难忘的一天。那天晚上，在确认两个更年幼的孩子都上床睡觉了之后，伯德翻找出能找到的所有安眠药、抗抑郁药、抗焦虑药和布洛芬，走出了房子。她开车到附近的一家商店，买了一大瓶水和一些扑热息痛。然后她停在一个空空的工业园区，把这些药全都吃了。

四天后，伯德从昏迷中醒来。这位来自英国西萨塞克斯郡一个小镇的47岁女性，如今将她的抑郁症和所致的自杀企图都归因于围绝经期——大多数女性生命中月经周期变得不规律、生育能力减弱的时期。

*译者注：更年期和绝经（期）指同一时期，即menopause。围绝经期指绝经前后的一段时期。

在这一过渡时期，很多女性会经历一系列的变化，包括潮热、睡眠问题和情绪波动。有些女性轻松度过了围绝经期，但许多人（约45%-68%）会经历抑郁，症状可能包括情绪低落、对事物丧失兴趣甚至产生自杀念头^[1]。有抑郁症病史的女性，比如伯德（她曾在怀孕时患上抑郁症），是最易受围绝经期抑郁影响的。在围绝经期，她们经历令人衰弱的全面性抑郁症的可能性是无抑郁症病史女性的两倍。

在研究人员探究为何有些女性在这一时期成为抑郁的受害者而其他人却不会时，浮出水面的首要因素便是雌激素（estrogen，一种性激素）水平的显著波动。雌激素控制着生育能力，但越来越多的研究表明它同样主导了脑中参与情绪和压力调控的那部分。

伊利诺斯大学芝加哥分校女性健康神经精神病学的研究员保琳·梅基（Pauline Maki）说：“存在相当有力的证据表明，有一种特殊的抑郁症与荷尔蒙变化有关。”

来自英国西萨塞克斯郡一个小镇的塔比瑟·伯德（Tabitha Bird）将她的抑郁症和所致的自杀企图都归因于围绝经期。| ALEXANDER WHITE PHOTOGRAPHY

好消息是女性不必对此逆来顺受。在过去十年中，一些大型研究已经表明围绝经期抑郁可以被有效治疗。对许多女性来说，抗抑郁药^[2]和心理治疗都是适用的。一部分研究还发现荷尔蒙疗法（病人服用低剂量的雌激素或其他激素以弥补身体所产生激素的不足）可以治疗甚至预防抑郁症状。

由于几十年前一项针对绝经后女性的研究发现，荷尔蒙疗法有增加心脏病发作和乳腺癌的风险，很多医生不愿为荷尔蒙疗法开处方。梅基说，尽管后来科学已经给出了荷尔蒙疗法的益处大于风险的一些例子^[3]，这些遗留的担忧还是妨碍了相关研究和荷尔蒙疗法在治疗女性抑郁症中的使用。

研究人员说，医学教育往往跳过绝经期，培养出不知道如何识别绝经过渡期的医生，更不要说把它和抑郁症发作联系起来了。因此，很多女性还在因心理健康症状被遗漏、忽视或没有得到有效治疗而受苦。

伯德就是这样的病人之一。她在走向自杀企图的过程中已经经历了太多的症状，包括潮热、睡眠问题、情绪变化和月经量变化。她说：“现在回想起来，我可以说这是我围绝经期的开始。”她又补充道，她的医生却质疑这是否和她的抑郁症有关。

梅基说，医护人员忽视绝经过渡期症状的现象太常见了。“如今女性中年健康面临的主要问题是医疗工作者没有接受过有关训练。这太糟糕了。”

– MARINA MUUN –

雌激素与脑部

许多女性已经习惯了伴随着月经来潮的情绪起伏。这些每个月的情绪波动和一系列荷尔蒙的变化相吻合，包括黄体酮（progesterone，在卵巢中产生，促进子宫内膜增厚）及其他由脑垂体和下丘脑分泌、用于调节排卵的荷尔蒙。

但在所有的生殖激素中，影响最大的当数雌激素。雌激素在卵巢中产生，在一般的28天月经周期中，其水平的升降引导了所在器官的工作，例如协助诱发排卵、让子宫内膜为受精做准备。此外，雌激素还协调脑部的一系列活动。

随着女性向绝经期过渡，这些荷尔蒙水平的变化变得极端起来，尤其是雌激素可能会急剧涨落——猛增至较年轻女性的三倍水平^[4]，或下降到绝经后的低点。澳大利亚莫纳什大学专研女性心理健康的精神病学家贾亚什里·库尔卡尼（Jayashri Kulkarni）说，脑部比身体其他部位要早五年受到这些波动的影响。

库尔卡尼说：“大脑是第一个觉察到绝经期进程的器官。这一过程发生在潮热之前，比月经周期的变化开始得还要早。”

在围绝经期（即绝经前的一段时期），雌激素水平显著波动。图中所示的雌二醇是三种人体自然产生的雌激素中最强效的。图中还显示了另一种生殖激素黄体酮的水平变化。| L. BRIDEN / HORMONE REPAIR MANUAL 2021

在过去十年中，我们对雌激素在大脑中的角色有了更清晰的认识。雌激素受体存在于海马体、杏仁核和下丘脑中，这些区域对认知、情绪处理和压力反应很重要。在田纳西州纳什维尔范德比尔大学研究认知和神经精神障碍的保罗·纽豪斯（Paul Newhouse）说，在围绝经期开始前，循环雌二醇（circulating estradiol）*有助于维持这些系统的正常运行。

*译者注：荷尔蒙分为进入血液循环的循环荷尔蒙（circulating hormones）和不进入血液循环的局部荷尔蒙（local hormones）。前者也叫内分泌激素（endocrines），能够经血液进入循环系统，从而作用于各器官中的靶细胞；后者分为旁分泌激素（paracrines）和自分泌激素（autocrines）。其中，旁分泌激素经扩散作用于邻近靶细胞，而自分泌激素在局部扩散后又反馈作用于产生该激素的细胞。

雌激素以多种方式发挥缓冲作用。例如，雌激素可以对5-羟色胺（serotonin，调节情绪的神经递质）产生正向作用，从而影响情绪^[5]。动物研究显示，雌激素会增加大鼠脑部5-羟色胺受体的浓度，而这可能有助于改善情绪。此外，雌激素似乎也可以增强选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIs）在女性体内的抗抑郁作用。

雌激素还有助于平衡海马体和杏仁核之间的活动，而这两个脑区之间的交互能对情绪产生影响：它们都参与识别、评估和响应情绪信息。神经影像学研究表明，当雌激素水平下降时，杏仁核变得更加活跃，这可能会让负面信息看起来更加重要，并能延长身体对压力的反应。而当雌激素水平提高时，影像显示海马体更加活跃，这有助于调节杏仁核，产生更加平衡的情绪和认知反应。总体来说，雌激素可能缓和了女性对负面和压力信息的反应，帮助她们以更积极的态度作出反应。

2019年的《临床心理学年度回顾》（Annual Review of Clinical Psychology）刊登了一篇关于雌激素在抑郁症中作用的概述^[5]，其合著者之一保罗·纽豪斯（Paul Newhouse）说：“高雌激素水平本质上是在‘保护’具有调节作用的脑结构的活动。”

但他表示，在向绝经期过渡的时期，这个情况会发生变化。易患抑郁症的女性（包括曾在月经周期中经历严重抑郁和焦虑的女性，她们也更可能因为怀孕和分娩时突然的荷尔蒙变化而患上抑郁）在失去雌激素的调节作用时可能会重新陷入抑郁。同样，这些女性也正是更可能患上围绝经期抑郁症的人^[6]。

伯德就属于这一群体。她在怀上两个最小的孩子的时候曾经历过几次严重的抑郁和愤怒情绪。她说，她往往是很随和的人，但怀着自己女儿的某一天，她抱着自杀的想法走到了一辆巴士前。而在怀着她小儿子的时候，她感到非常愤怒，以至于把一杯咖啡丢到了丈夫身上。

“我原本并不是那种人。”她说，“它的确完全改变了你的个性。”

雌激素受体存在于脑部多个区域，表明荷尔蒙具有广泛的影响。| R.D.BRINTON ET AL/NATURE REVIEwS ENDOCRINOLOGY 2015

2015年发表在《JAMA精神病学》上的一项具有里程碑意义的研究表明，有抑郁症病史的女性对于雌激素水平变化更加敏感^[7]，这些水平波动可以引发严重抑郁。在研究的前三周，研究人员通过皮肤贴片给健康的绝经后妇女（一组有抑郁症病史，一组没有）施加雌二醇。三周之后，研究人员又分别给两组中的部分女性转而施加安慰剂。美国国立卫生研究院发现，约80%有重度抑郁症病史的女性在停用雌激素、使用安慰剂时经历了抑郁复发，而没有抑郁病史的女性在停用雌激素时并没有出现抑郁问题。

梅基说，这一“非常重要的研究不仅清楚地表明了雌激素缺乏和抑郁之间的联系，还说明一类女性对停用雌激素非常敏感。

最近的研究则支持了围绝经期中抑郁与雌激素的联系。来自波士顿布列根和妇女医院和哈佛医学院的研究团队在8周内测量了50名35至56岁女性血清中的雌激素水平。他们于2020年在《临床内分泌与代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上报告道，雌激素水平波动越大，抑郁症状更严重^[8]。后续研究发现，易怒的感受在轻度抑郁的围绝经期女性中普遍存在^[9]。

研究人员也在继续研究情绪易受雌激素波动影响的女性群体。一个近期的研究表明，对雌激素敏感的女性可以被分为三类^[10]：一类当雌激素下降时情绪骤降，一类在雌激素上升时情绪低落，还有一类对雌激素在两个方向的明显变化都很敏感。有其他研究在“围绝经期抑郁症中起作用的是对高雌激素还是低雌激素水平的敏感性”这一问题上得到了互相矛盾的结论，而以上研究正能对此作出解释。

纽豪斯说，女性对雌激素的反应差异的原因尚不明确。但有研究人员提出，这或许可归因于酶生物合成雌二醇的方式或荷尔蒙在蛋白质生成中作用的差异。

一些女性可能比其他女性对雌激素水平变化更加敏感。在这一研究中，研究人员在12周期间通过测量雌酮-3-葡糖苷酸（E1G，雌二醇的一种尿代谢物）的水平来衡量雌二醇的变化。同时，研究人员评估了被试的抑郁症状。大多数女性在E1G波动时没有情绪变化（E1G不敏感）。但五分之一的女性在E1G上升或下降时出现了抑郁（E1G变化敏感）。一小部分人对E1G上升或下降中的其中一种敏感（E1G上升敏感或E1G撤减敏感）。| J.L.GORDON ET AL: PSYCHOL OGIGAL MEDICINE 2020

当然，雌激素不是让人们在中年陷入抑郁的唯一因素。对有些人来说，围绝经期感觉就像生活的负担在堆积。潮热和睡眠不佳能使情绪更糟糕。梅基说，或事业接近顶峰，或孩子自立门户，或父母衰老需要更多照料，这些挑战会将人拖垮。没有伴侣或处在不愉快的关系中的女性也更可能在向绝经期过渡期间感到情绪低落。研究显示，有证据表明有色人种女性、受教育程度更低或经济上有困难的女性遭受这种抑郁的风险更大。

库尔卡尼说，虽然雌激素显然在某人是否陷入围绝经期抑郁症这一问题上发挥关键作用，一系列荷尔蒙的变化、社会环境的改变和潮热等生理问题也可能起到决定性作用。她说，医生应当了解这些交互因素，以识别和治疗绝经过渡期中的抑郁症。

战胜抑郁

随着科学家们对围绝经期抑郁的易感人群了解更多，他们也开始应对“如何最好地帮助人们战胜它”的问题。

对于那些受到雌激素撤减影响的人，补充雌激素会有帮助。几项小型但有力的研究表明，单独补充体内的雌激素或同时补充雌激素与孕激素（一种与黄体酮特性相似的合成激素）对治疗绝经过渡期的抑郁症状都很有效。例如，一个研究团队2001年在《JAMA精神病学》上公布，在一项针对50名围绝经期抑郁女性的试验中，68%的被试认为使用雌二醇改善了她们的症状^[11]。

其他研究表明，雌激素可以增强或加速抗抑郁药的情绪改善作用。一项针对17名40至60岁正为抑郁症服用抗抑郁药的女性的小型研究发现，与安慰剂相比，雌激素显著地改善了她们的情绪^[12]。一项更大型的研究在293名患抑郁症的绝经后女性中发现，近84%同时服用抗抑郁药和接受荷尔蒙疗法的被试有情绪改善^[13]，而仅服用抗抑郁药的被试中只有63%出现情绪改善。

在一项研究中，16名女性（左）接受了三周雌二醇治疗以帮助减轻围绝经期抑郁症。她们的情绪水平在接下来三周的雌二醇治疗中保持高涨。另外15名女性（右）使用三周安慰剂后，没有出现情绪变化。在第4周后给予雌二醇时，她们的情绪水平开始上涨。| ADAPTED FROM P.J.SCHMIDT ETAL/AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLoGY 2000

荷尔蒙疗法甚至能帮助预防抑郁症发作。研究发现，在172名围绝经期和绝经后早期女性中，以皮肤贴片施用雌激素并服用包含与黄体酮相同结构的合成激素的药片，预防抑郁效果比安慰剂更佳^[14]。接受荷尔蒙疗法的女性仅有17%患上抑郁症，而服用安慰剂的女性有32%患上抑郁症。

雌激素疗法还有助于减轻经历双侧卵巢及子宫切除（即外科停经）后的情绪低落。研究表明，它甚至有助于治疗创伤后应激^[15]。一项研究发现，比起服用仅含有孕激素或两种激素都没有的紧急避孕药，曾经受到侵犯的女性在服用含雌激素和孕激素避孕药后能更少经历创伤经历的侵入性闪回。

“这是一项天才的研究。”纽豪斯说，“它表明雌二醇水平可以影响大脑对极端压力性事件的反应、组织甚至是记忆。”

尽管雌激素有明显的情绪提升作用，它在抑郁症治疗中的应用仍然存在争议，部分原因是约20年前的一项传播度很高的大型研究^[16]发现荷尔蒙疗法会提高乳腺癌、心脏病发作和中风的风险。而在那之后，其他研究已经阐明，心血管疾病风险提高主要发生在年龄较大的女性在绝经后再次进行雌激素和孕激素联合治疗的情况下。

研究也正在努力解释荷尔蒙疗法与乳腺癌之间的关系。大多数绝经期专家对这一数据的解释是，荷尔蒙疗法与乳腺癌风险的小幅增加相关，这个增幅略高于每天喝一杯红酒的水平与患乳腺癌风险的相关性（每年，每1000名荷尔蒙疗法的使用者中多出一个乳腺癌病例）。

但荷尔蒙疗法的类别会影响风险。研究发现，仅使用雌激素可以预防乳腺癌^[17]。但雌激素通常只开给经历过子宫切除的女性，因为过多雌激素可能导致子宫癌；子宫完整的女性通常采取雌激素和孕激素或雌激素和合成的生物相同黄体酮（bioidentical progesterone）*的联合疗法。近期，一项大型研究^[18]在平均年龄63岁的女性中发现，在8506名进行雌激素和孕激素联合治疗的女性中，约有584人患上了乳腺癌，而在8102名服用安慰剂的女性中，共有447例乳腺癌。但这项研究并未发现由于接受荷尔蒙联合疗法而死于乳腺癌的女性数量有显著增加。

*译者注：荷尔蒙疗法中使用的生物相同荷尔蒙（bioidentical hormone）指在分子水平上与人自身产生的内源性荷尔蒙相同的荷尔蒙。

这些发现得到了另一项近期研究的支持。该研究显示服用雌激素和孕激素的女性患乳腺癌的几率增加^[19]。两项研究都与早期发现接受所有类型的荷尔蒙疗法的女性都有较高乳腺癌风险^[20]的研究相矛盾。

库尔卡尼说，尽管如此，这些研究对于荷尔蒙疗法的去污名化却收效甚微。

– ilhaam khan –

加拿大萨斯喀彻温省里贾纳大学研究女性生殖激素如何影响情绪的临床心理学家珍妮弗·戈登（Jennifer Gordon）说，如何最好地使用雌激素来治疗抑郁症仍是一个未解题。她举了个例子：我们还不清楚雌激素是以皮肤贴片还是口服的方式使用效果更好。美国食品和药物管理局仍未批准使用雌激素来治疗情绪低落和抑郁症。北美绝经期协会^[21]提出雌激素可以增强抗抑郁药的效果，但敦促人们谨慎使用荷尔蒙^[22]，并建议医生将处方限制在有潮热等额外症状的人身上。

协助撰写了该协会绝经期指南的梅基说，医生往往首先考虑使用抗抑郁药，因为大部分在中年患上抑郁症的人都有抑郁症病史。

这也正是伯德的经历。她正在服用暂时还算有效的强效抗抑郁药，尽管这些药让她感觉麻木。但她补充道，最近，愤怒和烦躁的感觉有时开始冲破防线了。伯德已经接受了余生都要服用抗抑郁药的事实，但她想知道荷尔蒙疗法是否也能有所帮助。

库尔卡尼担心正是对中年女性关怀的缺失促成了这一群体的高自杀率。在澳大利亚^[23]，女性自杀率的顶峰出现在45-49岁的年龄段。相似的情况也出现在美国^[24]和英国^[25]。库尔卡尼希望能看到荷尔蒙疗法对伯德和其他有相似心理病史的人发挥更突出的作用。她说：“当你认识到有荷尔蒙因素能导致抑郁症，常识会告诉你，也必然会有一个使用荷尔蒙的解决方案。”

但戈登说，药物和荷尔蒙并不是唯一的选择。她的研究显示，瑜伽和冥想^[26]有助于预防伴随着月经周期退潮而来的抑郁症状^[27]，即使对有严重抑郁症病史的人也是如此。

– ilhaam khan –

推动更多的认识

尽管存在着一系列的治疗方法，很多有需要的人却没有得到帮助。佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所专攻绝经期研究的临床研究员、北美绝经期协会的医疗顾问斯蒂芬妮·福比恩（Stephanie Faubion）说，一个主要的障碍就是，包括精神病学和妇科学的众多专业领域医生没有接受关于绝经期的教育。她说，一些有关的中年健康问题因此往往被忽视了。她说：“抑郁正是没有在该时期得到诊断和治疗的众多症状之一。”

福比恩说，一些医学协会正在共同努力提高人们对绝经期前后常见变化的认识，并改善对相关问题的诊断和治疗。例如，旨在支持从事医疗工作的女性和女性健康问题的美国妇女医学协会^[28]正在倡导临床医生为接近绝经期的人提供定期健康检查。北美绝经期协会为这一倡议作出了贡献并为保健医师提供了培训。福比恩说，协会已经力图在医学院课程和住院医生实习项目中增加绝经期教育了，但这一尝试仍面临着重重阻力。

同时，福比恩说，人们至少可以通过在有情绪问题时寻求治疗来帮助自己。还有一些跟踪生殖变化的技术和应用软件可以帮助人们了解他们的症状并向医疗服务提供者说明情况。

伯德说，如果医生不考虑情绪低落可能与围绝经期有关，人们也一定不要放弃。她说，她曾经因为她的医生没有为她做更多而感到沮丧——但她仍然坚持了下来，并在那之后看了一位开出荷尔蒙替代疗法处方的绝经期专家。

“你得自己回到医生那里去。”她说，“别让他们搪塞你。”

参考文献

[1]https://knowablemagazine.org/article/mind/2019/short-circuiting-suicide-cascade
[2]https://www.psychiatrist.com/jcp/depression/efficacy-safety-desvenlafaxine-mgd-randomized-placebo/
[3]https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13697137.2020.1851183?journalCode=icmt20
[4]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453021002924#bib5
[5]https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-clinpsy-050718-095557
[6]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09540261.2018.1579991
[7]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2298235
[8]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7075107/
[9]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306453021000020
[10]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156321/
[11]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/481788
[12]https://www.psychiatrist.com/jcp/depression/estrogen-augmentation-antidepressants-perimenopausal/
[13]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924977X06002525?via%3Dihub
[14]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2668205
[15]https://journals.lww.com/forensicnursing/fulltext/2012/09000/the_influence_of_emergency_contraception_on.4.aspx
[16]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1745676
[17]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768806
[18]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768806
[19]https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3873
[20]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014067361931709X#sec1
[21]http://www.menopause.org/
[22]https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jwh.2018.27099.mensocrec
[23]https://www.abs.gov.au/statistics/health/causes-death/causes-death-australia/latest-release
[24]https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db398-H.pdf
[25]https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/bulletins/suicidesintheunitedkingdom/2020registrations#suicide-patterns-by-age
[26]https://knowablemagazine.org/article/mind/2018/peering-meditating-mind
[27]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453021001517?via%3Dihub
[28]https://www.amwa-doc.org/

作者：Natasha Gilbert | 翻译：肉

校对：M.W. | 编辑：山鸡 | 封面：MARINA MUUN 

原文：