嘉宾：叶玉如 | 采访：Veronica & eggriel

翻译：老司橘 | 排版：光影 

]]> https://neu-reality.com/2023/07/interview-nacy-lp/feed/ 0 10004846 https://neu-reality.com/2022/08/ad-pharma-industry/ https://neu-reality.com/2022/08/ad-pharma-industry/#respond Wed, 17 Aug 2022 03:54:00 +0000 https://neu-reality.com/?p=10005916 随着抗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）药物研发的基础研究、临床试验频频爆出造假丑闻。这个本就充满热度的领域被再次推到了风口浪尖。一些一直默默处在抗AD药物研发二三线的公司也开始进入大众视野，这其中不乏一些医药头部公司，譬如我们熟悉的强生。

强生公司一直以医疗仪器和医疗保健产品闻名，其名下的杨森制药（Janssen Pharmaceutica）拥有免疫疾病、抗肿瘤、心血管及代谢疾病、精神疾病药物的研发管线，近两年也开拓了COVID-19疫苗的研发管线。背靠美国医疗保健业巨头，杨森也想在神经退行性疾病药物的研发中分一杯羹。杨森虽然在抗AD药物的研发中暂时没有激起太大的水花，但它希望借助“双管齐下”的研发战略，在该领域站稳脚跟。

双管齐下的研发战略

杨森追求的“双管齐下”第一管，是精准医疗。

精准医疗是一个广义概念。杨森在进行抗肿瘤药物研发时，就试图贯彻精准医疗的理念，并将它细分为个性化治疗（individualized medicine），靶向治疗（targeted therapy），免疫疗法（immunotherapy）和基因治疗（genomics）。为此，杨森从2012年成立了专门的诊断团队，从识别有患病风险的人、早期筛查到疾病拦截、诊断、干预、预后、药物治疗、跟踪反应都有涉及。近年来，杨森也和二代测序领域巨头Illumina、AI医疗公司Tempus和微电子公司Imec等签订了长期战略合作[1-3]。他们认为这可以帮助患者的医生更快地发现疾病，进行干预，甚至在症状出现之前就可能能够起到预防疾病的作用。

杨森追求的“双管齐下”另一管，是研究对新药反应良好的患者生物标志物。AD的两大特征性病理改变，是β淀粉样蛋白沉积形成的斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结[4]。杨森则希望通过患者的血浆生物标志物来检测大脑淀粉样蛋白和 tau蛋白状态，并以此对患者进行分层，进而推进个性化医疗。

这些战略吸引了杨森现任神经退行性疾病领域负责人Fiona Elwood博士的加入。在默克和诺华领导了超过14年的神经退行性疾病研究后，Elwood于今年1月跳槽到杨森。她将带领多个全球团队寻求神经退行性疾病的新疗法和疫苗。

疗法与疫苗同步研发

到目前为止，所有针对tau蛋白抗体药物的临床试验还没有任何一个走到最后，失败的阴云笼罩着众多大型医药公司，这其中包括罗氏（Roche）和AC Immune共同研发的Semorinemab、艾伯维（AbbVie）的ABBV-8E12，渤健（Biogen）的 Gosuranemab，礼来（Eli Lilly）的 zagotenemab。Biogen还刚刚终止了对tau蛋白单克隆抗体BIIB076的试验，转而投向对另一个单抗BIIB080的早期研究。即便众多公司都已折戟，这条赛道里依然还有罗氏的UCB0107和礼来的ACI-3024。

由杨森开发的JNJ-63733657是一种抗tau蛋白单克隆抗体。在目前处于临床开发的抗体疗法中，多种抗体靶向tau蛋白的N端区域，这些抗体会和所有的tau蛋白亚型结合。而JNJ-63733657靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位。研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合。该药物的I期临床试验已经结束，结果相对积极。目前该药物正处于2021年1月启动的II期临床试验中，试验将持续至2025年11月。

此外，继JNJ-63733657进入临床后，杨森与AC Immune合作研发的AD疫苗ACI-35，目前正处于临床1b/2a期试验中，初步显示了良好的免疫应答数据。该疫苗也旨在激发针对位于蛋白中间的一个表位的免疫反应。

未来：战略与产品的结合

杨森在精神类药物研发上拥有6个获FDA批准的相关药物，治疗的疾病涵盖了抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症等，对AD的研究投入也已超过二十年。除了寻找有效靶点之外，杨森还在识别AD的生物标志物上做了一系列投资。而对这些生物标志物（血浆p217+tau）的研究也已显示，它们可以支持对AD的临床诊断，能够识别神经退行性疾病发展早期的患者。

这也是杨森设想的未来研究方向之一——通过精准医疗手段发现新靶点、筛查潜在病人，用明确的遗传或生物标志物来描述患者的预后反应，让药物的临床试验、批准上市和后续销售过程更为顺利。

诚然，3000万患者，3210亿美元市场的抗AD新药研发，足够诱人。但20多年来研发者一次次的折戟沉舟，让AD以99.6%失败率成为“新药研发之冢”。而强生能否凭借“双管齐下”的战略，在AD赛道立足脚跟，脱颖而出，还未可知。一切还待时间验证。

参考文献

[1] https://www.precisiononcologynews.com/sequencing/illumina-janssen-biotech-form-strategic-partnership-develop-precision-medicines#.Yvkwb3ZByUk

[2] https://www.tempus.com/news/pr/tempus-announces-strategic-collaboration-with-janssen-applying-data-science-to-enhance-therapeutic-development/

[3] https://www.imec-int.com/en/articles/imec-collaborates-with-janssen-to-advance-precision-medicine-to-treat-and-eliminate-disease

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/iDWWRfo8_Mh_W5mOJp-7bQ

[5] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00217-7

[6] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

“每个人都认识一些癌症康复者，但没有人认识一个阿尔茨海默病的康复者。”加州大学洛杉矶分校教授戴尔·E.布来得森（Dale E. Bredesen）在《终结阿尔茨海默病》一书中如是写道。不同于癌症、心血管疾病等夺人性命但又尚存生机的病症，阿尔茨海默病是一种蚕食心智的绝症，患者一旦确诊便开始了一段“漫长的告别”：渐渐地与他人生疏，与外界隔绝，最终在自我意识的沦丧中与世长辞。

目前，全球约有3000万至3500万人罹患阿尔茨海默病。^[1]我国有近1000万名患者，其造成的经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，而随着人口老龄化的加剧，全球的阿尔茨海默病患者人数预计将在2050年激增至1.52亿，我国也将面临4000万患者的医疗照护难题。^[2,3]

自1906年德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）报告第一起表现为进行性遗忘症状的病例以来，科学与技术上长足的进步已经让人类能够探索广袤的太空，可面对颅骨中小小的“三磅宇宙”，我们依旧束手无策。就阿尔茨海默病而言，无论是在临床诊疗、病因探究，还是在新药研发方面，都充斥着不少困难。

2021年4月28日发布的首份《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》指出，“公众认知程度低、患者就诊率低、缺少创新且有效根治手段等，是我国阿尔茨海默病诊疗过程的基本现状”。

目前，阿尔茨海默病的临床诊断大多使用量表评估，辅以脑影像与生物标志物水平进行判断。然而，由于患者的行为表现不稳定、磁共振成像的结果不直观、正电子成像费用高昂、生物标志物检测技术尚不成熟，以及其他如路易体痴呆和血管性痴呆等疾病混杂等诸多难点，使得阿尔茨海默病的诊断并非易事国际阿尔茨海默病协会发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》指出，全球有四分之三的失智症患者尚未获得诊断，而哪怕获得了医生的诊断，对死后的患者进行尸检的结果也表明其误诊率高达30%。在我国，高达93.98%的病人尚未得到临床诊断，剩下约6%的确诊患者中，仅36.79%在一次就医后就被成功确诊，在第二次和第三次就医之后才获诊断的比例分别为30.03%和22.15%。^[4] 

大众对阿尔茨海默病认知的匮乏以及大范围的污名化更为上述境况雪上加霜。绝大多数人认为，老年人记忆下降是自然衰老的过程，没必要主动就诊。这一观念使得仅有一成患者通过体检或认知筛查获得诊断，其他大部分患者则因此错失了在轻度认知障碍阶段延缓病情发展的宝贵时间。在我国，“老年痴呆”是阿尔茨海默病更广为人知的名字，“老年”与“痴呆”相结合，立马就在人们心中刻画出一个疯癫老人的形象，而非洲等其他地区更是借助超自然概念，即“上帝或祖先的诅咒，魔鬼的诅咒”，助长了疾病的污名化。来自社会的压力和自我的羞耻感，使得患者及其家庭往往会隐瞒病情，延误诊治。

成功确诊并不意味着治疗过程将会是一片坦途，相反，我们能做的依然十分有限。现有的方法只能通过药物阻止病程进展，但由于价格昂贵、疗效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在坚持服药，其余患者中有一半曾服药但已停用，另一半则从未服药。^[4]诊断与治疗上的窘境令人咂舌，但从根本上讲，还是因为人们并未弄清阿尔茨海默病的发病原因。

早在对第一位阿尔茨海默病患者的尸检中，医生们便观察到了两处明显的病理变化：其大脑神经元之间遍布着大量深色的斑块以及因部分死亡神经元纠缠在一起而形成的纤维缠结。在后来的研究中，前者被命名为β淀粉样蛋白，沉积在神经元周围如同四处堆放的垃圾；后者被称作过度磷酸化的tau蛋白，通过破坏细胞中的运输管道而产生毒性。因此，科学家很自然地提出了两种病因假说—β淀粉样蛋白假说与tau蛋白假说，并将它们视作阿尔茨海默病的元凶。

一切似乎如此明了，但就在人们基于上述假说开发清除两种“病根”的药物时，临床研究却发现，哪怕蛋白斑块和缠结纤维大大减少，患者的认知功能依然没有得到改善。更有甚者通过针对健康人群的研究表明，一些健康老年人在进行脑影像检查时，也被发现有大量斑块，甚至出现神经元死亡、海马体受损和脑萎缩的现象，但他们的认知功能正常，量表得分也与他人无异。β淀粉样蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病发病之间的“鸡与蛋之争”由此展开。

除了最经典的这两种假说，学界也在不懈地针对阿尔茨海默病的发病机理，提出胆碱能损伤假说、基因突变假说、炎症反应假说、钙平衡失调假说、氧化应激假说、脑肠轴假说、病毒假说、血脑屏障损伤假说……各种假说看似五花八门，但它们既难以在理论上全面解释疾病相关的各种现象，也难以在临床试验中被一一验证。

为了弄清病因，科学家的做法是先在动物身上造出阿尔茨海默病的模型，再在此基础上开展后续研究。在体外实验中，实验人员会在不同的条件下处理一皿一皿的神经细胞，试图探索在什么样的条件下，对细胞造成的损伤才能和患者体内发生的相同。某些方法可能在细胞水平“所向披靡”—促使神经元表达出与β淀粉样蛋白或tau蛋白相关的蛋白质，甚至造成部分神经元死亡。

可是，组成单一的细胞与几十亿到上百亿神经元构成的大脑相比，还是过于简单。同样的方法照搬到活体研究中，要么过于温和而不能造成损伤，要么过于严重而直接导致动物死亡。哪怕刚刚好诱导出了损伤，由于动物和人在大脑的复杂度上依旧相差若干数量级，其简单的行为模式与语言能力的缺失，也让人难以确定它们是否表现出了与人类患者相同的认知损伤。再加上使用非人灵长类动物将产生的高昂成本，学术研究在造成疾病这一关就被卡得死死的，下游的新药研发也就难上加难了。

在抗阿尔茨海默病药物研发的竞赛中，各大药企已累计投入超过6000亿美元，瞄准过1000多种分子，约300款药物曾成功杀入临床试验阶段，但仅有7款药物获得美国食品药品监督管理局（FDA） 批准上市。^{[5, 6]}然而上市远非终点，在大海捞针般挑选出来的7款药物中，他克林由于副作用过大，于2012年在美国退市；曾被视作行业希望的单抗药物aducanumab在2021年6月7日获批之前便饱受争议，上市后又由于费用高昂、脑水肿等严重副反应频发，不仅销售惨淡迫使公司降价50%，更被欧洲药品管理拒绝在欧洲上市；我国自主研发的新药甘露特钠虽已进入医保目录，但因其作用机制不甚明了，疗效存疑，也处于极大争议之中。

现行的新药研发范式多以靶点为核心。靶点是调控疾病的关键，理论上，只要药物能够作用于靶点，就能改善病情。在过去几十年的抗阿尔茨海默病药物的研发中，业界主要关注患者脑中的β淀粉样蛋白斑块。虽然在临床研究中，一系列单抗药物确实减少了被试者脑中的β淀粉样蛋白，但对于认知表现的改善却极为有限。这些药物之所以无效，可能因为β淀粉样蛋白本身就是一个错误的靶点，或者这些药物没有参与正确的生理病理机制，又或者药物的干预错过了正确的疾病阶段。

即使靶点明确，开发能够减缓认知功能衰退的新药也非易事。在人的大脑之中，血液和脑组织之间存在着一层致密的血脑屏障，正常情况下，它就像守护大脑的卫兵，严格控制着进出脑组织的物质，只放行对大脑有益的营养物质，而将有毒分子挡在门外。在药物研发中，绝大部分药物小分子和几乎所有大分子在经吸收到达血脑屏障时，卫兵们总会将它们判定为“异己”并拒之门外。如果抵达不了作用部位，哪怕是再有效的药物，想要发挥药效也是无稽之谈。

由于牵涉复杂的认知功能，要在临床试验中对药物的有效性进行评价也十分困难。认知量表评分一直是临床研究中评价认知水平的金标准，也是在抗阿尔茨海默病的新药研发阶段最常用的工具之一。然而，不同的评估标准、实验程序和打分人员的差异通常会显著影响实验结果。在临床试验中，过强的安慰剂效应也使得药物治疗组和仅服用不含药物的安慰剂组之间的疗效难分伯仲，因而难以排除心理因素对病症的改善作用。将血浆或脑脊液中的多种β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白用作临床评价的生物标志物是当前研究的大趋势，但学术研究的对象难免过于单一，没有在实际临床上会出现的各种基础疾病的干扰，再加上脑脊液取样所需的腰椎穿刺的劝退效果和尚未普及的检测技术，生物标志物的应用大多也仅限于研究。

更为实际的问题在于，由于阿尔茨海默病发展缓慢、病程较长，直接导致了临床试验周期过长和成本极高的研发痛点。大多数药物从在实验室被发现起，经历临床前研究与I、II、III期临床试验，到最终走向临床上市，平均需要十几年的时间和十多亿美元以及相应人力的投入。而阿尔茨海默病的相关药物研发仅III期实验就可长达十年，哪怕获得药监机构的加速审批，aducanumab从渤健/卫材接手到上市也花了14年，国产药物甘露特钠更是在1997年便展开临床前研究，历经22年才终获上市。超长的研发时间使得成本也随之攀升，在solanezumab一款药物的研发上，礼来公司至今已开启过8项III期临床试验，投入超过30亿美元的研发经费，然而其上市前景依旧不容乐观。

数百亿美金的市场固然诱人，但诸多技术难点、超长的周期与超高的成本使得抗阿尔茨海默病的新药研发注定只能是大药企的游戏。即使资本到位，99.6%的候选药物也都以失败告终。^[5]

虽然无论是在临床诊断、病因研究还是在新药研发上，想要攻克阿尔茨海默病都充满了挑战，但技术上日新月异的变革、学术上推陈出新的研究和工业界百折不挠的尝试，都使我们可以对整个领域的发展持乐观态度。

在诊断技术上，机器学习与深度学习等人工智能技术的引入，让影像学检查在临床诊断中起到越来越重要的作用，通过在人脑磁共振成像的基础上辅以相关算法，科学家已经开发出了准确率超99%的诊断模型；有关生物标志物的研究也不胜枚举，随着神经丝轻链蛋白和其他数十种新标志物的发现，以及对β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白等各种亚型的检测技术不断成熟，我们离“滴血验病”也越来越近。

在机制研究中，由瑞典、加拿大、美国和韩国多个研究中心基于“迄今为止世界上规模最大、最多样化的人群”的研究通过正电子成像技术，根据磷酸化tau蛋白的分布特点，将患者细分为四种亚型，为后续更加精细的研究打下了基础；在动物实验方面，清华大学鲁白教授的团队，通过基因编辑技术在大鼠中成功构建出了在病理和行为学上都能很好地模拟人类阿尔茨海默病的疾病模型；还有发展得如火如荼的大脑类器官、光遗传和双光子成像等技术，也都在为机制的探索添砖加瓦。

更重要的是，在药物发现领域不断有新的研究与方向涌入人们的视野。在针对传统靶点的研发中，仅单抗药就有十几种目前正处于临床研究之中，其中抗tau蛋白药物有四款处于临床II期试验，抗β淀粉样蛋白药物有6款已完成或正处于临床III期试验，lecanemab、donanemab和gantenerumab更是已经获得FDA突破性疗法的认证。针对新靶点的研究更是层出不穷。阿尔茨海默病药物发现基金会发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》指出，基于人们对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的了解，现有研发管线已经不再专注于传统靶点，而是针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段的118项疗法中，高达77%的候选疗法针对非传统靶点进行开发，包括神经保护、抗炎作用和线粒体调控等。能清除β淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的首款人体疫苗也即将投入临床试验，进行疗效验证。

除了从头开始研发新药，科学家们有时也会将目光转向已经上市多年的药物，试图从中发现能够改善阿尔茨海默病的药物。在受关注度最高的一项研究中，美国克利夫兰医学中心的学者通过分析数百万人的保险理赔数据发现，相较于其他受保人，开过“伟哥”处方的群体在6年后被确诊为阿尔茨海默病的风险降低了69%。其他还有便秘药普芦卡必利、利尿药布美他尼和抗高血压药帕吉林等安全性已经过临床验证的药物，它们或与阿尔兹海默病的发病降低有关，或能改善认知功能，抑或能减轻疾病相关的其他症状。

在非药物治疗研究中，香港科技大学领衔开发出的新型全脑基因编辑技术，仅通过静脉注射给药便可实现高效的全脑基因编辑，“实现了非入侵性的、长期且高效的、全脑范围的对家族性阿尔茨海默病的精准治疗手段”。其他诸如纯氧治疗、γ波无创电刺激和γ频率神经调节等方面的研究，也是捷报频传。

根据世界卫生组织发布的报告，过去20年中，由阿尔茨海默病和其他形式的痴呆导致的死亡已跻身“十大死亡原因”之列。^[7]“痴呆症不仅剥夺了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟悉的亲人”，世卫组织总干事谭德塞博士如此表示。

的确，阿尔茨海默病导致的认知下降在不少人看来等同于一场“慢性死亡”，其诊疗目前还存在着极大的挑战。但随着科技部在2021年9月16日发布关于我国“脑科学与类脑研究”重大项目申报指南的通知，以“认识脑”为核心、“保护脑”和“模拟脑”为目的的中国脑计划已正式拉开帷幕，其总体规模超百亿，首年国拨经费31.48亿元。相信在国家政策的大力支持、科学技术的飞速进步与各界人才的不断创新中，人类离攻破阿尔茨海默病的那一天将越来越近。

痴呆症并非正常老龄化过程的一部分。全世界大约有5000万痴呆症患者，每年新增病例1000万。而阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），就是其中最常见的一种痴呆症状。

2017年全国精神疾病流行病学调查显示，我国65岁及以上人群老年期痴呆患病率为5.56%，EOAD（Early On-set Alzheimer’s Disease，成人早发型痴呆）的发病率也越发增高。但神经科学领域对于AD的详细病理研究仍然有许多不足。

今天的这篇文章将探讨和分享伦敦大学学院Marc Aurel Busche教授和马萨诸塞州综合医院的Bradley T. Hyman的最新研究——β淀粉样蛋白与tau蛋白缠结在AD中的协同作用。

对于第一次接触到阿尔茨海默病病理过程的读者而言，β淀粉样蛋白（amyloid-β，后文将简称为Aβ）和tau蛋白是在其中绕不开的重要角色。Aβ，是一种来自神经细胞脂肪膜内的大分子蛋白质，拥有易粘性的化学特质，它是淀粉样斑块（在AD患者的大脑中发现的细胞外沉积物）的主要成分。某些类型的β淀粉样蛋白（如Aβ38/40/42）达到一定数量，会凝结起来，形成蛋白质小块，逐渐累积，便形成了斑块。这些病态的Aβ也会感染其他正常的Aβ，增加斑块的形成。而tau蛋白，是一种微管相关蛋白，它的主要功能之一是维持轴突微管的稳定性，保证脑功能的正常运作。当tau蛋白产生了缺陷，被过度磷酸化后，其结合微管的能力将会下降，在AD以及其他tau病变中所观察到的神经纤维缠结，是由过度磷酸化的tau组成的成对螺旋纤丝的集合。

所以AD的典型分子病理解释就是：Aβ形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。

脑皮层中广泛的Aβ斑块沉积，与皮层中tau蛋白病变所引发的神经纤维缠结，是AD最为显著的病理标志。这两者也与当今被普遍接受的AD病发机理有着密切关联。当前的AD疾病模型认为Aβ斑块的沉淀会引发一系列的链条反应，继而导致细胞内tau蛋白错误折叠和组装，继而使得病变扩散到整个神经环路以及皮层，最终导致神经系统的衰竭与认知能力的下降。

虽然有部分临床证据表明，Aβ在疾病早期的快速积累与病发年龄的提早有关。但相对于AD临床症状的进展速度，其证据更类似于偶发症状。这间接表明，AD存在一段依赖Aβ的阶段（影响病发年龄），和一段独立于Aβ的阶段（影响疾病进展速度）[22,23]。

该模型的实验支持，源自人类神经干细胞衍生的3D培养系统，及其一个AD转基因小鼠模型。该实验进一步确认了，如果Aβ斑块在tau诱导的缠结之前就已形成，那专门针对Aβ斑块的抗体只会在AD早期有效。因为早期的Aβ的降低可以减慢tau缠结的形成、传播和神经变性的速度，但此现象在后期则不会发生。

虽然AD界里普遍认为Aβ和tau在这链条反应之外没有其他相互作用。但在2019年，不同的实验和临床证据都表明Aβ的作用更为复杂。第一，Aβ的存在会增强整个AD病程中tau蛋白的表达形式与病变率；第二，Aβ和tau两者之间的相互作用在AD后期更为显著。而且这些潜在协同效应不仅能帮助阐明AD的发病机理，解释许多后期Aβ抗体实验的失败结果，还可以为tau蛋白的试验提供一条全新的研究思路[24,25]。也许减慢AD的最有效的方法是将抗Aβ和抗tau疗法相结合。在此方面更加深入的研究，也许能在不久的未来完全改变对待AD患者的治疗方式。

在过去几十年间，AD研究发现，Aβ斑块沉积主要聚集在新皮层的前额叶内侧和顶叶内侧区域[12]。且这些皮层斑块的聚集，在AD的临床症状出现前的10到20年内极为普遍。基于尸检和Aβ正电子扫描（PET）的研究也都表明，多达40％的认知正常个体的大脑中存在大量Aβ斑块沉积。而对于tau蛋白，研究人员发现其通常在60岁以后聚集于颞中叶。许多猜测认为，这一tau蛋白聚集现象可能先从内皮层（EC）开始，然后传播到海马体，以及边缘皮层内。这些猜测也认为，这种tau蛋白聚集现象的进展，也反映着AD患者从无症状，轻症状，到完全痴呆的进展[15-17]。

更有意思的是，研究人员发现tau蛋白的病化现象也可以独立在儿童时期出现（即在大脑的蓝斑中）。但是这一发现仍然存在许多争议，并有待更多的研究考证。但重要的是，这一系列最新的研究表明，tau蛋白的病化与扩散几乎总是与广泛的Aβ斑块沉积有关[18]。而这种现象更能启发研究人员探索Aβ斑块与tau诱发的神经缠结扩散的可能协同作用。

tau蛋白的过度磷酸化及其传播的病理机制

在最近的一项实验里，研究人员结合了功能性磁共振和tau–Aβ正电子扫描（PET）发现，在认知正常个体的脑皮层里的Aβ，增加了神经细胞外的病态tau蛋白的扩散机率[3]。而在另一项通过张量成像来学习tau–Aβ扩散相特性的纵向研究中，其结果进一步支持了tau蛋白依赖于Aβ的传播，不是过去所猜测的相邻病理扩展机理，而是直接通过神经元连接进入脑皮层的。当实验对象变成了老年人，这一纵向项实验也发现Aβ的积累，促进了tau蛋白通过扣带束在后扣带回皮层的扩散[8]。并且，随时间的推移，在六年内，后扣带回皮层中的Aβ与tau蛋白的堆积与情节记忆的强烈下降有关。

*作者注：在上半图里：当脑皮层中没有并发性斑块时，由过磷酸化的tau而导致的神经纤维缠结（红色）在许多认知能力正常的老年人的脑干核（即蓝斑核 locus coeruleus）和包含内嗅皮层（entorhinal cortex）的海马旁回（parahippocampal gyrus）内存在。而在患有AD的患者的大脑中，脑皮层斑块的产生（蓝色）与神经元tau蛋白从海马旁回向新皮层区域（包括内侧顶叶和内侧前额叶皮层）的传播有关[7,8]。在下半图里：在只有神经纤维缠结的人类病例（左）相比，同时具有β淀粉样蛋白斑块和缠结的AD病例的高分子tau蛋白的传播和形成速度更显著。

AD是最为普遍的一种痴呆症，其所导致的认知功能下降，通常会在AD完全显现的几年前因脑葡萄糖代谢降低和区域萎缩而出现。所以可以依靠跟踪脑部氟脱氧葡萄糖（FDG）的代谢率，并通过正电子扫描仪，来检测Aβ，tau。研究人员发现，脑皮层中的Aβ和tau的组合（但不是单一的Aβ或tau蛋白）与PCC(后扣带回皮层，posterior cingulate cortex）的低代谢率有关联。这一发现可以进一步反推出Aβ和tau的协同作用对记忆力下降的影响[3]。不同实验室，也得出了相似的研究结果，表明脑皮层的低代谢率是由于Aβ-tau的相互作用而非它们的独立作用[4]。此外，通过tau和Aβ的协同作用，研究人员可以更加准确的预测个人的认知能力是正常，还是处于患AD的风险中[5]。相似的无症状或轻度AD症状个体，内嗅皮层萎缩也与Aβ和tau的协同作用密切相关[6]。

在生物信息领域越为发达的今天，研究人员也通过分析神经成像项目（ADNI）里的数据，近一步确认了只有在Aβ存在的情况下，与tau相关的脑部皮层薄化才能更有力的形成。最后研究人员从AD患者的尸检中更深一层证明，Aβ的存在能够促使一种极为罕见的易溶高分子tau蛋白的形成。而这种罕见的tau蛋白也似乎是神经细胞间传播的基质[9]。在另一项基因研究内，研究人员发现，遗传因素也似乎有着可以调节整个神经回路病理机制的能力。通过结合人类基因表达数据与来自tau蛋白和Aβ的正电子扫描结果，该实验揭示了tau和Aβ的增长与类脂物代谢基因（即APOE）相关的共享基因集有关联，特别是对于Aβ的树突相关基因和tau的轴突相关基因来说。这一结果，更进一步为Aβ和tau之间的合作提供了证据[19]。

来自多个独立且不同的AD模型实验，为Aβ-tau协同作用进一步提供了有力的支持。通过研究细胞培养基模型，研究人员发现，当在表达tau的人类细胞里添加Aβ，会导致五天后神经纤维缠结的主要成分螺旋丝（PHF）的生成。更有意思的是，缠结不仅出现在Aβ的注射部位附近，而且出现在突触连接区域。与野生小鼠相比，通过向已经表现出早期AD症状的转基因小鼠中注射人脑衍生的PHF，脑皮层tau蛋白的形成将得到进一步的增长[20]。另一项基于该实验的独立研究发现PHF的注射，加剧了tau蛋白的病化速率，尤其是Aβ斑块附近。次跟进研究巩固了又一观点：Aβ斑块提供一个有利于tau蛋白的聚集和生成的微环境，继而促进AD症状的进展[20]。

拮抗与协同：Aβ-tau相互作用的后果

可溶性的Aβ能导致神经元过度兴奋，削弱神经振荡，造成类癫痫活动，甚至是明显的癫痫反应[26,27]。值得注意的是，通过许多基因实验证明，许多Aβ所导致的神经元过度兴奋依靠于内源性的tau蛋白水平。因为当给予tau的遗传缺陷，这些表型都会继而消失[28,29]。

越来越多的小鼠模型基因实验也表明，tau蛋白也拥有抑制神经元的活动，并且能降低小鼠皮层内的神经元自发动作电位放电[30,31]。

在小鼠的海马体内，研究发现可溶性Aβ和tau对LTD（Long Term Depression，长时程增强）具有拮抗作用，其中Aβ降低了LTD感应的阈值，而tau则增高了LTD感应的阈值，且阻断了Aβ依赖性作用。该研究还报告了Aβ和tau对LTP的协同作用，其实验发现亚阈剂量的可溶性tau大大增强了Aβ依赖性和LTP的抑制作用[32]。

其他的一些功能性细胞的损伤，例如线粒体的吞噬以及轴突运输的损伤，在Aβ和/或tau所存在的环境也被观察到[33-35]。

最后，多项研究也表明，Aβ和tau的协同作用也导致了小鼠模型的认知能力的下降。有意思的是在另一项实验里，研究人员也发现Aβ和tau也明显导致了杆线虫出现神经和认知障碍，并缩短了其寿命[36]。

Aβ-tau协同作用的潜在机制

Aβ-tau的协同作用

当前的研究数据表明，Aβ的协同作用对tau的沉淀是一种有渗透性的现象。在小鼠模型发现，外细胞可溶Aβ能够在斑块和纤维缠结产生之前就开始在小鼠大脑中扩散。这一研究在转基因的AD小鼠中发现，也在野生小鼠中被确认[37]。

Aβ也可以诱导tau低聚物的形成[38]。而且当噬菌斑和可溶性Aβ同时存在时，两者可以增强PHF（paired helical filament，双螺旋丝）tau聚集体的扩散传播效率[39-40]。在无细胞试验中，发现Aβ通过交叉传播，直接促进了tau聚集[41]，并通过基于肽的Aβ核心片段，抑制作用而将之抵消，但这也减少了Aβ自身的扩散反应[42]。在过去的体外研究表明，Aβ和tau具有结合和共聚集作用，并且在完整的大脑中，Aβ的存在会导致tau产生蛋白酶抗性，表明Aβ促进了tau的物理变化[43]。

在一系列的实验后，研究发现Aβ和tau靶突触均受到保护，tau蛋白无效的突触也受到保护，免受Aβ损伤[52]。有趣的是，苏氨酸-205上tau的位点特异性磷酸化提供了类似的保护作用，不仅与长期以来所有tau磷酸化都是有害的观点相反，而且还增强了tau-Aβ相互作用的概念。这些数据都似乎反对两种蛋白质在突触中有直接的物理相互作用（但或许，这也表明这些相互作用也许是基于一些在显微镜下无法观测的物质）。而其他的一些研究发现，Aβ和tau可能通过其对神经元的生理影响（即激活激酶，减少tau降解，调节兴奋性和基因表达）和神经胶质激活而间接相互作用。

小胶质细胞——贡献者和中介者

小胶质细胞表达的基因，包括TREM2，是检测AD的主要危险因素，这进一步暗示，个人的先天免疫系统会影响疾病进程。小胶质细胞激活是AD的关键神经病理学特征，临床上较良性的病例往往神经胶质细胞激活较少[44]。从过去的研究中发现，噬菌斑和早期的可溶性Aβ能够触发小胶质细胞的活化并促进炎性细胞因子（包括白介素-1β）和肿瘤因子的释放[45]。从另一方面看，tau的过度表达也会驱动小胶质细胞的活化，甚至在缠结形成之前，该现象也会发生。

不同转基因小鼠的实验数据也表明，该表型可能是小胶质细胞变化的早期结果，而小胶质细胞的改变直接影响了tau病理进展[46,47]。小胶质细胞能够摄取和分解具有扩散能力的tau[48]，尽管效果不佳[49]，而摄取tau可能反过来导致小胶质细胞活化。周围的小胶质细胞虽然可能不吸收tau蛋白，但在包含tau蛋白的神经元附近，这些小胶质细胞也可能与神经元形成异常的体细胞连接。这样，tau蛋白便有可能通过这些链接在细胞之间转移[50]。

但是，两个严谨的相反观点并不一定是相互排斥的：首先，被活化后的小胶质细胞可引起神经退行性变，并由于神经元损伤而导致tau过度磷酸化和聚集。而缺乏了小胶质细胞分离链受体CX3CR1的tau小鼠表现出增强的小胶质细胞活化作用，并加速了tau蛋白病理的发作和发展[51]。但是，小胶质细胞也可能中和Aβ和其他一些有毒的类tau蛋白的物质，从而延迟了病理扩散和其所导致的神经退行性变。而更进一步，因为TREM2的缺失，与斑块相关的小胶质细胞的继发性损失，也能增强tau病化的扩散。这表明TREM2可能可以指示包含tau的小胶质细胞来减轻tau病理症状。

结语

在现今的阿尔茨海默病的治疗发展中，医学界仍然普遍持守着Aβ和tau没有协同作用观念。但是，这近十年的实验数据，已经出现了令人信服的实验和临床证据。这些数据支持AD中Aβ和tau之间的共病原性有着协同作用，这种协同作用不仅表现在整个疾病的蔓延过程中，而且这一系列的协同作用从根本上也推动着整个疾病的发展。因此，从通过结合过去的失败与成功，重新评估AD的病理也许能够为临床治疗提供一个重要的突破。

但是，我们对Aβ-tau协同作用的知识仍处于起步阶段，尚有许多未知，比如不同模型内所产生的不一致病理原因，和其他病理过程（例如神经胶质细胞活化的作用）。此外，科学界不仅需要进一步了解血管变化和与衰老相关的过程，还需要探索其他的生物变量与Aβ-tau协同作用。阿尔茨海默病的病理研究虽然有了显著性的突破，但研究学者还需要解答更多未知的问题与现象。

参考文献

作者：Maxwell
审校：顾也博
编辑：阿莫東森

现实中，这种通常随着衰老到来的疾病发生在许多家庭中，给逐渐老龄化的人类社会造成的损失触目惊心：据美国阿尔兹海默症协会（Alzheimer’s Association）统计，2000年至2018年间，脑卒中、艾滋病和心脏病导致的死亡人数显著减少，而阿尔兹海默症所致的死亡人数增加了146.2%。

2019年，美国为阿尔兹海默症患者提供了约186亿小时的照护，价值接近2440亿美元，且护理人员则面临着越来越多情绪困扰，和严重的身心健康风险。据预测，到本世纪中叶，美国65岁以上阿尔兹海默症患者将从如今的580万跃升至1380万，给社会带来巨大负担。

自1906年的首例阿尔兹海默症被报道以来，经过一百多年的研究，科学家发现遗传因素是影响阿尔兹海默症发病的一大原因：晚发性阿尔兹海默症的遗传率为58-79%，早发型阿尔兹海默症的遗传率则高于90%。目前已经发现超过50个与阿尔兹海默症相关的基因位点，表明阿尔兹海默症由多方面的因素导致。晚发性阿尔兹海默症的遗传因素中有一半以上已经被发现，这使得研究人员能够通过计算多基因风险分数，以高达90%的准确性预测疾病的发生。

近日，英国卡迪夫大学Julie Williams等人在发表于《自然-神经科学》的综述中提出了一种用于描述阿尔兹海默症的多元遗传模型：

遗传学研究表明阿尔兹海默症是一种多种因素导致的疾病，大量有力证据发现阿尔兹海默症的发生与免疫炎症、β-淀粉样蛋白的产生和清除、胞吞作用、蛋白泛素化、胆固醇代谢和tau蛋白有关。流行病学研究发现血管病变也与阿尔兹海默症病程发展有关。多元遗传模型认为以上多个或全部因素的累积会触发某种级联反应，最终导致阿尔兹海默症病理观察中发现的细胞和突触的减少，阿尔兹海默症不同病程和不同组织间的损伤模式也不尽相同。模型还认为，一个或数个以上因素的极端变化或全部因素的适当改变均会致使疾病发生。下文简单总结了模型中的一些因素与阿尔兹海默症的关系。

 β-淀粉样蛋白 

β-淀粉样蛋白（Aβ）是一种沉积于神经细胞外的蛋白，由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解酶裂解产生。正常情况下机体可以清除其产生的这种蛋白，但在阿尔兹海默症患者的脑部病例切片中却出现了大量的β-淀粉样蛋白沉淀。

早期研究认为该蛋白在阿尔兹海默症的发病中起到关键作用，是淀粉样蛋白级联假说的核心因素。然而近年来多个以β-淀粉样蛋白为靶点的临床药物研究大部分宣布失败，说明其与阿尔兹海默症的关系仍有待检验。

 tau蛋白 

tau蛋白是一种微管相关蛋白，正常情况下磷酸化的tau蛋白可以和微管结合，帮助维持微管的动态稳定，在神经元的物质转运和信息传递中起重要作用。阿尔兹海默症的tau蛋白异常修饰学说认为：过度磷酸化后，tau蛋白与微管蛋白的结合能力会减弱，破坏细胞骨架，并产生光镜下可以观察到的异常神经纤维纠缠（NFT），同时微管由于发生变形而无法运输相关物质，神经元远端的轴突和树突由于缺少营养物质而萎缩，进而引发阿尔兹海默症。目前研究发现，β-淀粉样蛋白和tau蛋白存在相互作用，tau蛋白可加剧β淀粉样蛋白所导致的神经元毒性，加剧认知功能下降。

 免疫功能 

研究发现阿尔兹海默症患者与健康同龄人相比，血清和脑脊液中免疫细胞和细胞因子水平存在明显差异，且相关神经病变中存在抗原提呈、补体成分、炎性细胞因子和急性期反应物等。免疫炎症学说认为阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白特异性免疫反应机制受损, 引起沉积, 并和细胞内异常神经纤维纠缠一起构成免疫原。这一系列免疫反应主要激活小胶质细胞, 释放炎症介质, 引发局部炎症反应。而局部炎症反应又可加剧β-淀粉样蛋白沉积, 形成恶性循环。

 胆固醇代谢 

中枢神经系统的胆固醇大部分由星形胶质细胞合成，约占人体总胆固醇的四分之一。神经元中的胆固醇主要用于突触的形成与发育，保持突触可塑性并调节神经递质释放。但脑内过多的胆固醇会导致β-淀粉样蛋白增加，产生神经毒性。流行病学研究发现中年期高胆固醇水平和晚年胆固醇水平迅速下降是阿尔兹海默症的重要危险因素。

在与胆固醇相关基因中，载脂蛋白APOEε4等位基因是最早发现的也是与晚发性阿尔兹海默症最相关的遗传危险因素。其他与阿尔兹海默症有关的脂代谢相关基因还有CLU、ABCA7等。

 蛋白泛素化 

泛素蛋白酶体通路是细胞内一种高度选择性的蛋白降解途径，对细胞内异常蛋白的降解十分重要。研究发现泛素蛋白酶体系统的功能障碍与β-淀粉样蛋白聚集，tau蛋白过度磷酸化、突触功能抑制和载脂蛋白E功能异常有关。

 血管因素 

在对阿尔兹海默症患者的尸检中，研究人员发现发现大多数阿尔兹海默病患者均有毛细血管的改变, 其中包括基底膜增厚、内皮细胞变形、周细胞退化与管腔屈曲。

近年来，越来越多的研究显示脑内的微血管病变与AD的发病相关：如慢性低灌注会引起神经元和胶质细胞营养物质供应不足，引发氧化应激反应使神经元发生凋亡；血管内皮炎症反应可促进β-淀粉蛋白沉积；血管网络异常不能提供充足的营养物质引发神经元凋亡；神经血管单元异常引发β-淀粉样蛋白转运障碍等。

日后人们或许会将阿尔兹海默症细分为多种不同的疾病，但在清晰地阐明该模型下的具体生物机制之前，将它看成一种疾病更加方便研究。随着其了解不断增多，此模型也将被进一步完善。例如：已有研究表明胞吞作用会影响β-淀粉样蛋白的清除，但是具体机制仍有待研究。

新提出的阿尔兹海默症的多元遗传模型岁未来关于此疾病的研究具有一定的指导作用，可以帮助研究人员将多个发病因素纳入考量范围，帮助人们发现新的治疗靶点，并最终改变我们对它的诊疗方式，减轻其对社会产生的负担。

作者：郑宸
审校：阿莫東森

辉瑞的研究聚焦于清除一种叫做β淀粉样蛋白（amyloid beta，简称Aβ）的蛋白质。一些研究人员认为研究这种蛋白质的沉积可能选错了研究目标。另一些人认为试验失败是因为治疗开始得太晚，而且在那些被选中接受治疗的人当中，可能并非所有人都患有阿尔茨海默病。

最新的治疗策略是试图选择那些有早期阿尔茨海默病诊断标志物的人。

这种标志物是阿尔茨海默病的前驱症状。在早期阶段，人们会经历一些记忆问题，但仍然属于认知功能正常的范畴。然而，在临床上可检测到一些变化：脑脊液样本显示Aβ水平升高，MRI扫描显示海马体萎缩，而海马体对记忆的形成至关重要。

对维生素迷恋者和研究人员来说，一个很大的希望就是膳食补充剂可以预防阿尔茨海默病的恶化。到目前为止，抗氧化剂，特别是维生素E，表现一直令人失望，但是有一种叫做Fortasyn Connect的补充剂仍有希望。

这种补充剂具有增强大脑功能的作用，它包含omega – 3脂肪酸、矿物质和维生素（特别是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、尿苷酸、胆碱、维生素B12、维生素B6、维生素C、维生素E、叶酸、磷脂和硒）。在阿尔茨海默病患者的血液和大脑中，这些营养物质的浓度低于正常水平。

可以预防心脏病的因素同样可以保护大脑中的血管。

动物研究表明，这种补充剂改善了大脑细胞之间的连接、血液循环、海马细胞再生和认知功能。

这种令人抱有希望的补充剂现在由荷兰的纽迪西亚公司（Nutricia）取名Souvenaid进行销售，此前已经有三个临床试验测试了轻度至中度阿兹海默病患者。这些试验持续了3到6个月，结果显示只对轻度阿尔茨海默病患者有治疗效果。

因此，欧洲和美国的研究人员，包括学者专家和来自制药公司的员工，组成了一个联盟，决定在AD前驱期对病人进行测试——在前驱期，患者有轻微的记忆问题，但在其脑脊液中可以检测到大脑的变化和Aβ水平的升高。

来自芬兰、德国、荷兰和瑞典的记忆诊所招募了311名55岁至85岁的受试者完成了这项研究。其中一半受试者把Souvenaid当作草莓或香草味的日常饮料；另一半只喝一种调味饮料。

这项为期两年的研究于2017年发表在《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）杂志上。神经心理测试显示两组受试者之间没有差异。

然而，在服用补充剂的实验组中，海马体积收缩较小，同时伴有轻微但显著的疗效。这种疗效是通过对患者认知功能的次级测验发现的，这种测验就是基于结构化面试中的临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating）。

这可能意味着什么，也可能没有任何意义。研究的问题在于，两组被试者的认知能力下降的总体速度都低于预期。这表明，在研究中需要更多的被试者，而且可能需要更长的时间。因此，这种补充剂是否有效仍然是一个悬而未决的问题。即使它确实有效，也不会是巨大的改善。

是否有明确的证据可以预防阿尔茨海默病？

一个适度的好消息是，可以预防心脏病的因素——健康的饮食、保持降低的体重、锻炼、降低血压、避免糖尿病和不吸烟——同样可以防止脑血管疾病，而脑血管疾病被认为是导致阿尔茨海默病的推手。欧洲的统计数据表明，痴呆发病率正随着心脏病和中风发病率的下降而下降。

然而，最强有力的保护因素之一是教育。2014年发表在Lancet Neurology上的一项研究发现，一个人在早年接受的教育越多，之后他们患上痴呆症的时间就越晚，或者他们根本就不会患阿尔茨海默。这符合“认知储备”理论——你的受教育程度越高，神经网络的密度越大，你大脑的功能就越强大。

虽然证据还不清楚，但在中年时期学习一门语言或一种乐器，肯定不会对你有什么坏处。希望这样做能锻炼你的大脑，至少能让痴呆症的到来推迟一段时间。

来源：https://cosmosmagazine.com/biology/no-easy-fix-for-alzheimer-s-disease

翻译：孙闰松

校对：亦兰

每周五下午，波士顿麻省总医院的神经科医生罗伯特·莫尔（Robert Moir）都会沉迷于他的“玩耍时间”。但他既不是去健身房，也不是去酒吧，而是拿着一瓶啤酒在电脑前坐下，浏览PubMed（美国国家医学图书馆的生命科学期刊研究摘要数据库）。莫尔在PubMed上四处寻找隐藏的杰作：那些为他提供新视角的研究，或者引导他走向新方向的研究。2007年5月11日，喝着啤酒的莫尔，偶然发现了一组即将改变他职业生涯的研究报告。

莫尔研究阿尔茨海默病，更具体地说，他研究的是β-淀粉样蛋白，这种蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集成大而粗糙的斑块。根据目前流行的β-淀粉样蛋白假说，大脑中β-淀粉样蛋白的积累会直接导致阿尔茨海默病——它激发了神经元内tau蛋白（阿尔茨海默病的主要标记）的缠结和累积，导致细胞死亡，最终致人痴呆。大多数科学家认为，β-淀粉样蛋白斑块没有什么好处，只会造成毁灭性的生物事故。

在那个决定性的一天，莫尔发现了挑战这一观点的研究。他偶然发现一系列关于LL-37的论文，LL-37是一种抗菌肽，在机体抵抗入侵病原体的快速防御中起着至关重要的作用。莫尔回忆道：“我立即被LL-37与β-淀粉样蛋白的基因序列不同，但作用非常相似震惊到了。” 他开始编纂一份长达四页，有关这两种蛋白共有分子特征的清单。莫尔的发现指向了一个激进的想法：β-淀粉样蛋白，就像关键的免疫肽一样，是防御大脑走向阿尔茨海默病的一部分。

莫尔和他的同事此后发表了一系列研究报告，最新一篇发表在2016年3月刊的《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上，表明β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。他们的报告指出，小鼠的大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内积累淀粉样斑块，这些斑块有助于它们活得更久。他们还在实验室直接观察到了杀死病原体的β-淀粉样蛋白。

而他们的发现也为处于争议中心的“病原体假说”添砖加瓦，此假说几十年来一直吸引着一小批研究人员。病原体假说认为微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用，而β-淀粉样斑块实际上如同机体对抗微生物的士兵，虽然这场战斗最终陷入混乱，导致大量脑细胞死亡。2015年，澳大利亚的研究人员在一篇对25项已发表的研究进行的元分析中指出，受某些类型细菌感染的人患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。同时，2016年3月，33名国际研究人员在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上共同签署了一篇社论，呼吁其他人认真考虑阿尔茨海默病的根源来自细菌感染。

虽然学界仍然认为病原体假说牵强附会——这的确是一种可能，然而支持这个假说的相关实验样本太小。这种说法可能没错，不过研究人员试图突破主流观点时面临的障碍，以及说服反对者所需的举证责任也值得深思。大脑研究有着巨大的技术局限：科学家们不能撬开活人的头颅做实验，而在那里寻找微生物就更难了，因为大多数病原体隐藏在细胞内部，有时还会嵌入基因组中。即使科学家们找到可靠方法来研究病原体假设，他们也不一定能获得资金支持；就算获得了资助做实验，他们也很难把发现公开发表。例如，莫尔那篇发表于2016年的论文被接收之前，连续六次未审查便被拒绝了。“这太残忍了，”莫尔回忆道。

更为复杂的问题在于，如果细菌感染和阿尔茨海默病之间确实存在关联，那么这种关联几乎肯定会是复杂的，由多因素构成。微生物可能只是开始，往后还有涉及基因、炎症以及环境影响的一连串因素，这使得这一观点更难得到验证，也更容易产生误解。

虽然病原体假说是否有价值仍然存疑，但至关重要的是，要把这一理论的弱点从科学的局限性和那些急于否定它的人的偏见中分离出来。

····

感染可以侵入大脑并影响认知的观念并不新鲜，而且已被研究证实。1911年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的大脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年，一种螺旋形细菌会侵入并损害大脑，引发淀粉样斑块的形成，诱发痴呆。单纯疱疹病毒性脑炎，是一种罕见的由单纯疱疹病毒-1型（HSV-1，引起唇疱疹的病毒）引发的并发症，可以导致脑损伤；蜱传莱姆病可引起记忆丧失和脑炎症；随着时间的推移，人类免疫缺陷病毒（HIV）也会导致痴呆；还有寨卡病毒，这种由蚊子传播的病毒可以侵入发育中的大脑，限制它的大小和发育。

科学家们研究得越多，就越发现大脑——这个历史上曾被认为是受血脑屏障保护的无菌器官，经常被微生物渗透。微生物以多种方式进入大脑：单纯疱疹病毒-1型会感染眼睛的角膜，然后侵入三叉神经中的细胞，经由三叉神经传到大脑。艾滋病病毒采用类似“特洛伊木马”似的进攻——先在血液中感染免疫细胞，然后进入大脑。弓形虫已经感染了近四分之一的美国人口，它通过内皮细胞潜入大脑。一些口腔细菌——那些与蛀牙和牙龈炎有关的细菌——则通过嗅球潜入大脑，嗅球是大脑附近一个神经高度发达的区域。

然而这些研究并不能证明细菌感染会引发阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。

病理学家艾伦·麦克唐纳（Alan MacDonald）首次记录了阿尔茨海默病患者大脑中的微生物。他的祖父患有阿尔茨海默病，祖父的去世激发了他研究阿尔茨海默病的兴趣。1986年，当时在长岛南安普敦医院的麦克唐纳在给《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）编辑的一封信中描述，他在两名阿尔茨海默病患者的大脑中发现导致莱姆病的细菌。后来他从其他几个阿尔茨海默病患者的大脑中培养出了莱姆病活菌。7年后的1993年，瑞士洛桑大学的神经病学家和神经病理学家朱迪丝·米库洛丝（Judith Miklossy）从14名阿尔茨海默病患者的大脑中分离出了莱姆病细菌，但在13名非阿尔茨海默病患者的大脑中未找到同样的细菌。

肺炎衣原体能引起肺炎，是另一种与阿尔茨海默病有关的病原体。大多数感染这种细菌的人会发展成慢性潜伏感染，而这些微生物通常会在细胞内潜伏数年。尽管他们的发现无法被研究重复，费城骨科医学院老年慢性疾病中心主任布赖恩·巴林（Brian Balin）和他的同事在19个阿尔茨海默病患者的17个中发现了肺炎衣原体基因，但在19个非患病大脑中只发现了1个携带此基因。与此同时，英国曼彻斯特大学的神经生物学家露丝·伊扎克（Ruth Itzhaki）和她的同事们已经研究单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）与阿尔茨海默病之间的关系超过20年。研究表明，如果一个人的大脑中含有单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）和载脂蛋白E4（APOE4）基因变体，那么他患阿尔茨海默病的风险就会高出12倍，此外，这种基因变体还会增强病毒在大脑中的感染能力。研究人员还发现，阿尔茨海默病患者大脑的神经元内部潜伏着真菌。

这些研究并不能证明感染会导致阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。例如，阿尔茨海默病患者可能特别容易受到感染，这样因果关系就不成立了。然而，一些研究的确表明感染在前。莫尔的研究表明，只有在受到沙门氏菌感染后，β-淀粉样斑块才会在小鼠大脑中积聚；2014年巴林和他的同事用肺炎衣原体感染小鼠时，也得到了相同的结果。其他研究报告称，单纯疱疹病毒-1型会周期性地从潜伏状态出现，而血液中含有最近重新激活的这种病毒抗体的人，相比没有这种抗体的人在许多年后患阿尔茨海默病的可能性高出一倍。

····

病原体假说的大多数支持者并不认为仅仅感染就可导致阿尔茨海默病，也不认为阿尔茨海默病可以像感冒一样“感染”。相反，他们认为感染（可能是多种不同类型）会引发一连串事件，随着时间的推移，最终导致疾病。哥伦比亚大学感染和免疫转化研究中心的主任麦迪·霍尼格（Mady Hornig）说：“这些微生物本身可能不是具体病因，而是疾病退化过程的促成因素。”

退化过程也许是这样开始的：大脑受到损伤或感染，再由积累β-淀粉样蛋白斑块来修复问题。β-淀粉样蛋白可能具有保护作用的想法，最早由澳大利亚神经病学家斯蒂芬·罗宾逊（Stephen Robinso）和格兰达·毕晓普（Glenda Bishop）在2002年的一篇论文中提出。他们指出，在严重的脑损伤后，淀粉样斑块会累积。（其实在过去的4亿年中，β-淀粉样蛋白也没有多大变化，并且在多数脊椎动物中发现，这进一步支持了β-淀粉样蛋白具有重要作用的观点。）莫尔于2016年发表在《科学-转化医学》杂志上的研究表明，实际上，β-淀粉样蛋白通过将自身附着在病原体上，然后形成包裹和截留微生物的原纤维，从而保护大脑免受微生物的侵害。莫尔和他的同事在注射沙门氏菌数小时后的小鼠大脑中，发现了广泛分布的β-淀粉样斑块。

血脑屏障随年龄增长而变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。

感染之后，随着β-淀粉样斑块积累足够多时，它们也会成为问题。莫尔解释说：“病原体死后很久，淀粉样斑块仍然存在，并导致一系列炎症。”正如他的同事在2014年发表于《自然》的一篇论文中所指出的那样，淀粉样斑块会导致tau缠结，而tau缠结将直接杀死神经元。同时，斑块也提醒小胶质细胞这个大脑的免疫监督者，有什么东西出了问题；然后小胶质细胞则会进入进攻模式，释放免疫化学物质和活性氧物质来杀死微生物，但它们也会损伤神经元。麻省总医院遗传和衰老研究部主任鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）解释说：“正是这种友好的提醒可能会导致更多的神经元死亡。”

此外，一些研究人员认为，大脑以外的感染也有影响阿尔茨海默病的风险。英国南安普敦大学的神经病理学专家V·休·派瑞（V Hugh Perry）说：“大脑中有一些回路，会被系统性感染激发，系统性感染不是通过感染进入大脑，而是通过多种不同的途径与大脑进行沟通。”一些微生物可能会触发大脑外免疫分子的激活，然后进入大脑，对其产生影响；另一些可能会导致身体产生自我攻击抗体，损害脑细胞。2015年发表在《欧洲神经病学杂志》（European Journal of Neurology）上的一项研究发现，具有抵抗常见系统性感染抗体的人患阿尔茨海默病的风险的确更高。

但即使阿尔茨海默病最初是由某种感染引发的，疾病风险无疑也由其他因素决定。首先，年龄是很重要的一个因素：大多数人在65岁以后才会发病。研究表明，随着年龄的增长，血脑屏障变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。随着年龄的增长，小胶质细胞也变得越来越活跃，使炎症反应变得更加强烈和危险。其次，基因也起着至关重要的作用；阿尔茨海默病的一些早期发病形式仅由罕见的基因突变引起，而其他基因变异可使大脑更容易受到感染的影响，使感染的炎症反应更具破坏性，或者如载脂蛋白E4（APOE4）一样，影响病原体进入大脑的能力。即使感染确实在阿尔茨海默病中起着因果作用，一个人的患病风险也会受到其他因素影响，这使得整个过程更破朔迷离。

····

对病原体假说的研究已有二十余年，但在阿尔茨海默病学界却鲜有讨论。2016年，在《神经化学杂志》（Journal of Neurochemistry）60周年特刊上的一篇论文中，研究人员讨论了关于阿尔茨海默病病因的六个假说（这些假说与目前流行的淀粉样级联模型相竞争），但病原体假说不包括在其中。当然，病原体假说只有有限的间接证据支持，而淀粉样蛋白级联假说却有一些令人信服的直接证据。

淀粉样蛋白级联假说诞生于1992年，当时的研究者发现β-淀粉样蛋白前体（以下简称APP）的突变导致早发性阿尔茨海默病。患有唐氏综合征的人有三个制造APP的基因拷贝，他们特别容易患早发性疾病。这些发现表明，当身体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋白时，阿尔茨海默病随之而来。但大多数阿尔茨海默病患者并没有这种遗传性的早发性疾病。大多数人患有所谓的“散发性”阿尔茨海默症，这种病通常发生在晚年，与早发性完全不同。

根据淀粉样蛋白级联假说，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。根据这个定义，大脑中满是斑块的人应该患有阿尔茨海默症。但结果往往不是这样：验尸结果标明，1/4到1/3的非阿尔茨海默病患者的大脑中也充满淀粉样斑块。

有趣的是，小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，它的行为可以在一定程度上区分这些所谓的“弹性”大脑和患有阿尔茨海默病的大脑。在2013年的一项研究中，哈佛大学的研究人员分析了50个大脑，其中一些来自没有阿尔茨海默病但有β-淀粉样蛋白斑块的人。他们发现，弹性大脑和患病大脑之间的一个关键区别是前者被激活的小胶质细胞少得多。

承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

如果淀粉样蛋白级联假说是正确的，那么从阿尔茨海默病患者的大脑中去除淀粉样蛋白斑块将会改善病症，或者至少不会使病症恶化。但事实并非如此，在2002年至2012年的十年间，在阿尔茨海默病临床试验中测试的145种降低β-淀粉样蛋白的药物中，尽管一些药物确实成功降低了β-淀粉样蛋白水平，但没有一种延缓疾病的进展。香港科技大学的分子神经科学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）在2015年发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的评论中写道：“现在是时候放弃淀粉样蛋白级联假说，寻找更合理的解释了。然而，该领域并没有拒绝这一假设，而是从本质上重新定义了这种疾病。导致阿尔茨海默病的研究陷入死循环。”

为什么研究人员以缺乏证据为由拒绝了病原体假说，却又支持缺乏数据支持的蛋白级联假说？在回应一篇米库洛丝的早期论文时，一群阿尔茨海默病研究人员解释称：“（他们）仍然谨慎对待甚至怀疑这样一种想法，即包括我们自己在内的许多人可能忽视能够科学治疗阿尔茨海默病的一种病因。”换句话说：承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

接受病原体假说可能还有更深的心理障碍。科学家们屡次难以接受微生物可以引起常见疾病的说法。胃溃疡就是一个特别著名的例子：尽管内科医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）和病理学家罗宾·沃伦（Robin Warren）在20世纪80年代从澳大利亚的溃疡患者的肠道中分离出了幽门螺杆菌，并且抗生素在40年代末也成功地用于治疗溃疡，但主流科学家仍然拒绝相信它们可能具有传染性。最终马歇尔说服了全世界，他自己喝了一种细菌的混合物，这种混合物使他患上了胃炎，即溃疡的前兆，然后他用抗生素治愈了胃炎。同样，大概半个世纪后科学机构才相信，风湿热由链球菌引起，而在细菌感染和疾病发作之间有一段令人困惑的潜伏期。

考虑到导致阿尔茨海默病的神经退行性过程可能会持续数年，甚至数十年，它还涉及其余因素，所以这种观点难以被接受并不令人惊讶。霍尼格解释说：“我们倾向于对各行各业的复杂问题给出简单的回答，而在解决神经退行性疾病这一令人费解的谜团时，可能也是如此。追踪从感染到像阿尔茨海默病这样复杂疾病的路径，需要对各种研究声明有足够耐心，以及理解环境因素包括感染如何导致不同的结果。”

具有讽刺意味的是，一些科学家拒绝接受病原体假说，恰恰是因为他们过于简化这一假设。他们说,如果年龄或基因也是致病风险，感染就不可能是致病风险，换句话说，HSV-1分布太过广泛，所以认为它无致病风险。这些稻草人论证真正揭示的是，许多科学家没有花时间去理解这个病原体假说的细微差别和复杂性。

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然而，撇开历史和偏见不谈，病原体假说肯定会引发更多问题，而不是提供答案。这一领域需要更多的研究（严格的研究），才能确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系。

当原因过多时，秉持科学的态度也很难。比如，研究人员只能在疾病确证后，才可以研究散发性阿尔茨海默病患者的大脑（无法提前知晓是否会患此病），这意味着他们无法观察到该病的初期病症。非营利组织阿尔茨海默病协会（Alzheimer Association）的科学和医疗业务高级主管希瑟·斯奈德（Heather Snyder）说：“你知道最终会发生什么，但由于大脑的复杂性，能否及时治疗才是真正的挑战。”

找到潜伏在中枢神经系统中的微生物也很困难。一个广泛被引用的局限是，对于那些将单纯疱疹病毒-1型与阿尔茨海默病联系起来的研究来说，还没有人能在已故阿尔茨海默病患者的大脑中分离出整株单纯疱疹病毒-1型；科学家只能检测到这种病毒的基因，理论上这种病毒可能来自已死亡病毒或其碎片。但是这种病毒又只是偶尔地重新激活，所以病毒只能在短时间内在大脑中循环。即使病毒确实存在，它们仍然很难被分离。当芬兰的研究人员试图从单纯疱疹病毒性脑炎患者的脊髓液中分离这种病毒时，他们能够成功的机会不足2%。霍尼格解释说：“如果致病因子的含量太低，或者它之前还未被其他研究发现，即使是脑组织活检也可能难以找出该因子。这也许是因为样本是在错误的脑区采集的，或者是在感染后期才采集的。”

大型制药公司继续投入研究资金用于抗β-淀粉样蛋白治疗，但在过去15年中，没有一项临床试验得到显著改善。

用抗微生物药物预防或治疗感染可以降低阿尔茨海默病的风险，是证明病原体假说正确的一种方法。当然，这需要在适当的时间给予适当的药物，这就使情况复杂化了。尽管如此，伊扎克本人多年来一直主张进行抗病毒药物的临床试验，虽然这些试验还没有具体实行。她说：“目前还没有任何反对进行试验的科学论据，所以只是资金问题。”

事实上，在试图研究病原体假说的研究人员中，资金一直是主要问题。罗宾逊说：“绝大部分资金继续用于与淀粉样蛋白级联假说相关的研究和试验。这种主导地位意味着，很少会有资源支持其他假设的研究。坦率地说，我感到惊讶的是，大型制药公司继续投入数亿美元用于抗β-淀粉样蛋白治疗，尽管在过去15年中没有一项临床试验得到显著改善。虽然阿尔茨海默病协会最近一直在扩大其关注范围——例如，自2011年以来，它资助了53个项目来调查阿尔茨海默病中的炎症——但在此期间，它只资助了一个与感染相关的项目。”

研究人员需要几十年的仔细研究才能解开连接感染、基因和阿尔茨海默病免疫力的复杂网络，前提是他们要获得足够的资金。尽管如此，莫尔说，他感觉到研究界正在慢慢地接受这种观点。他和他的同事们最近从马萨诸塞州的治愈阿尔茨海默病基金会（Cure Alzheimer’s Fund）获得了一些相关项目的资金，其中包括一个大脑微生物群项目。他们将对死后大脑中的基因进行测序，以确定隐藏在那里的微生物类型。2016年在韩国举行的一次神经退化会议上，认为感染可能与阿尔茨海默病有关的与会者被要求举手，大多数人都举了手。莫尔说：“要是十年前，大概就只有四个人挤在一个角落里，不跟任何人说话。我感觉验证这个观点的时机已经来临了。”

翻译：子铭

校对：雷胜

审校/编辑：EON

原文：https://aeon.co/essays/how-microbial-infections-might-cause-alzheimers-disease