一些神经科学家认为，以更好的方式绘制大脑回路图会是破解谜团的关键。大约40年前，科学家们绘制了一个能够描述秀丽隐杆线虫302个神经元之间的所有连接的回路图，获得了里程碑式的成就。他们是在电子显微镜图像的打印纸上手工绘制而成。因此，这是一项需要多年才能完成的细致且艰巨的任务。这也是第一个完整的连接谱（connectome）——一个动物神经系统中神经连接的综合图像。

如今，由于电脑和图像分析算法的进步，绘制线虫的连接谱用不了一个月。这些技术进步意味着科学家可以着眼于更大的动物。他们正朝着果蝇幼虫的连接谱迈进。果蝇幼虫有9000多个细胞^[1]，而成年果蝇有10万个神经元^[2]。

接下来，他们希望绘制处于发育过程中的鱼的大脑，在接下来的十年中，或许是有着7000万个神经元的老鼠^[3]——这个项目比迄今所做的任何项目都激进上千倍。而且他们也已开始绘制人类大脑的局部图，这是当初绘制线虫的连接谱时一个遥不可及的目标。

尽管一些科学家争论道，单独绘制大脑的局部不能告诉我们太多关于大脑运作的事实，然而，近期的一些研究表明，这一做法至少对于更小的动物而言是可行的。例如，在2021年10月发表的一项研究中，研究者测试了果蝇大脑中帮助它们导航的区域。通过绘制这一区域的连接谱^[4]，发现了新种类的神经元，并呈现了它们的连接如何使得一只果蝇完成必要的计算*。2021年9月的另一项研究**则是将秀丽隐杆线虫的连接谱数据与神经活动可视化技术结合起来，来展示特定的神经元如何在线虫交配行为的特定方面发挥作用^[5]。

哈佛大学的神经科学家杰夫·利希曼（Jeff Lichtman）站在连接谱研究的前沿^[6]。他的实验室致力于绘制包括线虫、蝇类、鱼、老鼠以及人类在内的不同动物的神经回路。他还开创了一些目前被这一领域其他研究者广泛使用的研究方法。他是脑虹*（Brainbow）的共同创立者之一。脑虹是一种能够用上百种色调标记神经元的基因技术，借此能够制造出精彩的大脑图像。最近，他又研发了用高分辨率的电子显微镜分析极小的大脑切片的方法。2021年，利希曼与谷歌和哈佛的同事发表了一份仍待同行审阅的报告，记录了一个针头大小的人脑切片的完整连接图谱^[7]。

*译者注：*B.K. Hulse et al, “A connectome of the Drosophila central complex reveals network motifs suitable for flexible navigation and context-dependent action selection” **V. Susoy et al, “Natural sensory context drives diverse brain-wide activity during C. elegans mating”***该项目的详细介绍可复制以下链接到浏览器进行访问：braintour.harvard.edu/archives/portfolio-items/brainbow

利希曼与其他人合作，在《神经科学年鉴》上发表了关于从大量神经连接组学数据中提取有用信息面临的挑战的概述^[8]。他在与Knowable杂志的交谈中说明了这一领域如何通往对大脑功能的更深层次的理解。为了清晰起见，以下谈话内容已经被压缩和编辑。

我们为什么要借助神经图谱来研究大脑？ 

利希曼：对于这个问题，有许多不同的答案。大脑与其他器官最显著的不同在于，它的功能通过细胞之间的远距离交流实现。神经元具有这样一种独特的性质：他们能够将自己的轴突伸出很长的距离。在哺乳动物中，这些距离可能超过一厘米甚至更多。在长颈鹿体内，一些神经元可能有数米长。如果你不能追踪它将轴突伸向何处以及与哪些神经元交谈，你就不能真正理解这些细胞的运作。因此，绘制那些连接是基础工作。这一要求与研究身体中的其它器官的要求大为不同。

神经连接组学与传统的神经科学有什么不同？

利希曼：神经连接组学是一个绘制工具，对于发现提出假设所需的大脑知识而言十分完美。更多时候，刺激科学进步的并非某人提出了一个伟大的假设并将之付诸检验，而是一些与原有的假设图景不相符的数据。这种不一致促使人们用新的方式思考。数据能够给予你想象力所不能容纳和想象的事物。

你认为我们需要关于大脑的新假设吗？ 

利希曼：在我看来，我们关于大脑的大部分想法是错误的。它们是错误的，是因为我们没有数据，而绘制等技术为我们提供的数据能够让我们对大脑究竟在做什么更有把握。许多人类思想比试图要解释的生物学过程朴素得多。我认为神经科学中有一个自明之理，产生于人类大脑的思想远不如其生成机制复杂。

如果真是这样，我们的思维是如何理解复杂的大脑运作方式呢？

利希曼：这相当讽刺，不是吗？如此复杂的机制产生出不那么复杂的东西。但人们在描述其他的复杂现象中已经做出了惊人的工作，如光的原理。事实上，这是人类迄今为止提出的最成功的理论之一，但不要认为人们能够轻易提出这样的理论，除非现实所迫。一个光子既能作为无穷小的粒子，也能作为可扩散的波，是多么疯狂的想法。然而，理解人类大脑比这还要复杂得多。

当我们在思考时，我们的大脑同时在做数千件甚至数百万件事。这对于大脑而言不成问题。但对于通常一次只能做一件事的意识思考过程而言，却是一个难题。

我认为那些研究神经连接组学的神经科学家感觉自己非常像探索者，因为他们正在挺进陌生的领域。我们能做的最好的事情，就是类似于早期博物学家为未曾见过的植物和动物品种分类那样的事情。在短期内，我并不认为我们能够解释它或掌握它。认为我们借助神经连接组学会对大脑有充分的理解，这是一种多么狂妄的断言。但我相信我们至少能够描述它。从这些描述中，我们能够获得一些关于大脑运作的解释。

你参与到两项大型工程中：绘制老鼠的大脑和人的大脑。你能更多地谈一谈这两个项目中具有挑战性的部分吗？

利希曼：神经连接组学就像是运输管道。你从动物开始，经过10或20个步骤，在另一端得到一个连接图谱。首先，你得先保存组织，之后为其染色并将之嵌入树脂中，切片并成像。然后你需要将这些图像整合在一起并将它们排列整齐。之后你需要借助人工智能校对这些工作。在做完上述所有的事情之后，你才能着手进行绘制。上述步骤中的每一步还有我已省略的许多步骤，都可能因为各式各样的原因失败。如果一个绘制过程包含20个步骤，每一个步骤都有90%的几率成功，这意味着你只有八分之一的可能性会绘制成功。因此，这是从数学角度来说明让所有步骤通向成功的结果是一件多么困难的事。

一些评论说道，仅凭连接图谱不能揭示大脑如何工作。还有一些人指出，科学家们花了四十载来研究秀丽隐杆线虫的连接图谱，仍然没有完全理解如此简单的神经系统是如何工作的。对此你如何回应？

利希曼：这真是对那项工作的不实评价。我认为大多数研究线虫的科学家都高度关注那项工作获得的数据。一些线虫研究者和我最近发表了另一篇关于线虫在8个不同的发展阶段的连接图谱的文章*。这是一项突破性的工作。我们获得了很多信息，但你不可能将其作为一个结论组织进一篇文章中，那里还存在大量的通过比较不同阶段的连接图谱产生的全新的想法。

*译者注：D. Witvliet et al, “Connectomes across development reveal principles of brain maturation”

在处于幼虫阶段的线虫接线图中，我们发现了更多反馈回路。也就是说，这种动物在行动之前会有很多“思考”。这与孩子被老师提问“5乘12是多少”时的反应类似。在没有记住乘法表的情况下，他们会转而求助于大脑。最后，如果他们对自己的答案满怀信心，他们会向三角肌发送信号并举起他们的手，移动二头肌和三头肌以来回挥动胳膊，从而引起老师的注意。一个线虫的幼虫与此类似。你会观察到许多反馈：“我是否有答案？”以及“我是否知道我应当做什么？”然而，随着幼虫不断长大，反馈变得越来越不明显。这时会出现更多的前馈：“我知道我必须做什么，这样做就对了。”

你认为对小型动物的研究能够对人类大脑研究产生启发吗？

利希曼：我相信大多数研究小型动物的人都抱有这样的希望，他们希望研究所得能够应用到人类大脑上。但我认为人不同于其他任何动物。人的发育花费了相当长的时间，但在成长的终点，我们将会掌握大量由经验积累所得的知识。

我甚至不确定我们的近亲——非人灵长类动物——是否真的是一个好的研究模型，因为它们并不像我们一样依赖经验学习。我得出这一结论，是因为灵长动物的全部行为能力在过去的一千年中几乎没有改变。而对人而言则十分不同，我能做我的祖父母不能做的事情，我的孩子则能做我所不能做的事情。我相信，我们迟早能够解锁经验如何被纳入人类大脑的连接图的秘密。

你认为连接组学与临床相关吗？

利希曼：我相信有一些疾病可能与连接的病理学相关。这些联结的病理学（connectopathies）可能在突触层面连接错误^[9]。大脑没有产生正确数量的突触，或者本应与抑制性细胞相连神经元与兴奋性细胞连接在了一起。我的观点是，大多数大脑运作的精神病学的和发展障碍仍然处于迷雾之中，因为大脑究竟哪里出了问题不能通过传统的技术观察到。因此，存在这样一种可能，如果我们有观察联结的精细结构的更好的方式，或许我们将会知道问题出在哪里。

参考文献

1.https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0250381

2.https://elifesciences.org/articles/57443

3.https://www.nytimes.com/2021/10/26/science/drosophila-fly-brain-connectome.html

4.https://elifesciences.org/articles/66039

5.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00998-3

6.https://lichtmanlab.fas.harvard.edu/

7.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.29.446289v4

8.https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-neuro-071714-033954

9.https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2020/what-does-a-synapse-do

作者：Monique Brouillette | 封面：Matthew Chavez

译者：Muchun | 校对：Soso

编辑：山鸡 | 排版：呦呦呦尤

原文：