致幻剂：是毒也是药

2021年，《科学》杂志评选的十大科学研究中，有一项格外引人注目——3, 4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得良好效果。很多人可能对MDMA这个名字不太熟悉，但要说起它的另一个名字，摇头丸，恐怕大家就谈毒色变了。

但近年来，越来越多的人开始研究致幻剂对精神疾病的治疗作用，例如从“神奇蘑菇”中提取的活性化合物裸盖菇素（Psilocybin，又名赛洛西宾）。尽管许多临床试验表明，裸盖菇素可以快速治疗抑郁症（包括与癌症相关的焦虑和抑郁症），但人们对裸盖菇素缓解大脑抑郁症的机制知之甚少。

直到2021年发表在《新英格兰医学杂志》和《自然-医学》上的两项研究揭示了这一神秘过程^[1,2]：裸盖菇素可以改变大脑对血清素反应，当裸盖菇素被肝脏分解为赛洛辛（Psilocin）时，用户的意识和感知状态随即发生改变。脑部核磁共振扫描表明，裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系。当我们处于休息状态并专注于自我的内部世界时，这个联系网络处于活跃状态。裸盖菇素通过减弱大脑内这两个区域的联系，很可能会解除对“自我”的限制，增强对周围世界的感知能力，从而减轻抑郁症状。

如今，基于裸盖菇素对重度抑郁症的治疗已经进入II期临床试验，而MDMA辅助治疗PTSD已经进入III期临床试验。致幻剂在精神疾病中的治疗作用一时间引得万众瞩目。面对如此巨大的商机，大量雄心勃勃的公司在短短几年内涌入了致幻剂药物行业，竞相开发针对抑郁症和PTSD的药物，旨在将MDMA和Psilocybin等化合物转化为新型的药物、疗法。纽约投行H.C. Wainwright & Co.的分析师估计，目前行业内九家领先的致幻剂公司的销售额峰值甚至有可能在十年内达到350亿美元。

然而，使用致幻剂治疗精神疾病，真如我们想象的那样理想化吗？

挑战一：获批慢

“当人们兴致勃勃地谈论致幻剂将如何改善人类的精神健康时，我感到非常担心。”约翰霍普金斯大学幻觉和意识研究中心的副主任Matthew Johnson博士说，“我认为这将是心理健康治疗的一个全新领域，可能帮助很多人；但是，没有什么疗法可以帮助到所有人。”

他的担心不无道理。

任何一个药物的开发都是对时间和金钱的双重考验，因此，新药研发行业对公司的门槛要求很高，不是所有公司最终都能取得成功。尽管致幻剂的在精神疾病中的医疗潜力令人兴奋，但即使是该行业的头部公司，距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间，更别提刚刚踏入这个行业的中小型初创企业。塔夫茨药物开发研究中心的执行主任Kenneth Getz表示，该中心研发药物通常需要7年时间进行临床试验，然后再过一年左右才能获得监管机构的批准。目前致幻剂治疗精神类疾病相关的临床试验中，绝大多数处于早期（I期临床）阶段，确定将进行中期或晚期（II到III期临床）试验的仅有18项。其中情况最乐观的一家公司预计最早将于明年把致幻剂药物投入市场，但对更多的公司来说，新药上市遥遥无期，没有人知道这场征途的终点在哪里。

挑战二：资金短缺

很多公司面临的第二个挑战就是资金短缺。临床试验需要大量的资金，在上市前，一个药物的研发成本可能高达数十亿美元。然而，许多研发致幻剂药物的公司资金有限，一些小型公司已经囊中羞涩，许多公司将需要筹集更多的私人资金、上市或通过与更大的公司进行交易才能获得足够的现金流。而此前，RA Capital合伙人Peter Kolchinsky撰写的万字长文《如何在这场生物科技寒冬中渡劫？》中则明确指出了当前美元加息，全球流动性收紧，通货膨胀率上升的宏观经济背景下，普遍存在于生物科技公司中的资金短缺困境——比起2021年的峰值时期，全球生物科技公司的估值都在过去一年多时间里大幅下降，几乎达到历史最低点，这直接导致许多投资者撤出生物科技板块^[4]。

回顾过去，2020年初起，新冠疫情的爆发让全世界投资者纷纷涌入生物医药领域，拉高股价，很多生物科技公司获得了大量资金来投入研发；也是在这期间，生物科技板块的估值达到顶峰。但很快，高投资、高门槛、慢回报这些问题让不少投资人发现他们对生物科技并不是那么感兴趣。而拉高股价后的另一个问题是行业的规范性，许多小公司借此机会把自己的产品、项目吹上了天，名不副实。这种情况下，别说是行业外人士，即便是拥有相关背景知识的专业人士，有时都是雾里看花而做出了错误的判断。投资失败后，他们也就对生物科技行业失去了信心，随即将注意力转向其他领域。

而紧接着，2022年初，俄乌战争打响，通货膨胀持续走高，未来利润的现值大打折扣，在这个大环境下，不只是针对生物科技公司，很多投资者为了规避风险，其实不愿意持有任何股票类资产。面对有限的资本投入，大家的策略是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等等相关的产品管线已经将这些资本瓜分得所剩无几，而基于致幻剂开发的精神类疾病药物，既处于开发的初期阶段，又在一定程度上挑战了致幻剂作为违禁药物的传统观念，又能吸引多少人的关注呢？

致幻剂药物行业的三家上市公司——PharmaTher、Awakn和Tryp Therapeutics最近的财务报告显示，他们拥有的现金不超过800万美元；而两家私营公司，Braxia Scientific和B.More迄今为止筹集的资金还不超过600万美元，比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗行业动辄几十亿的融资规模，这些资金只是杯水车薪。

诚然，精神类疾病的药物行业中，有些公司确实在前期募集到了大量资金，例如MindMed、非营利组织MAPS、GH Research等，他们目前的现金维持在一亿美元左右，仍然足够支付未来2-3年的开支。然而，2-3年是否足够他们将新药推向市场呢？他们面临的考验依然严峻。

挑战三：受试对象有限

新药研发的过程，是一个不断扩大受试对象样本容量的过程。随着药物临床试验逐渐深入，公司需要在更多的受试对象上试验药物，观察疗效和副作用。通常，FDA规定的I期试验应有20至100名参与者，II期试验有数百人，III期试验则需达到300至 3000人。而在致幻剂药物行业，即使是到了后期临床试验，受试者样本容量也相对较小。例如MAPS 的初始III期研究仅仅包括90人，而其正在进行的III 期中后期试验预计有100名参与者。根据统计数据，在基于致幻剂治疗精神类疾病的所有15项II期试验中，平均受试者仅有77人，超过100人的仅有4项。

除了受试者数量上受限，此类临床试验的另一个挑战是受试者反馈的客观性。尽管临床试验的设计都遵循“双盲”的原则，但是致幻剂产生的效果过于强烈，参与者通常可以感觉到他们是接受了致幻剂还是安慰剂。再加上媒体对致幻剂添油加醋的正面描述，参与治疗的患者很有可能在回访中给出不客观的反馈，而这是临床试验中的大忌。

此外，致幻剂这个大类下的很多药物，在我国都属于违禁类药物，即便在全球范围内也是被严格管控的，我们需要严格的监管和审核制度来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全部过程，让它最终能造福精神类疾病患者，而非成为法外狂徒牟取不正当利益的手段。从这一点来说，我们还有更长的路要走。

参考文献

1. Carhart-Harris, Robin, et al. “Trial of psilocybin versus escitalopram for depression.” New England Journal of Medicine 384.15 (2021): 1402-1411.

2.Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

3.https://www.businessinsider.com/psychedelics-clinical-trials-analysis-takeaways-challenges-2022-6

4.https://rapport.bio/all-stories/the-way-through-the-biotech-downturn

致幻剂治疗精神疾病：是出奇制胜还是饮鸩止渴？最先出现在神经现实。

01 致幻剂：是毒也是药

2021年，《科学》杂志评选的十大科学研究中，有一项格外引人注目——3, 4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）治疗创伤后应激障碍（PTSD）取得良好效果。很多人可能对MDMA这个名字不太熟悉，但要说起它的另一个名字，摇头丸，恐怕大家就谈毒色变了。

但近年来，越来越多的人开始研究致幻剂对精神疾病的治疗作用，例如从“神奇蘑菇”中提取的活性化合物裸盖菇素（Psilocybin，又名赛洛西宾）。尽管许多临床试验表明，裸盖菇素可以快速治疗抑郁症（包括与癌症相关的焦虑和抑郁症），但人们对裸盖菇素缓解大脑抑郁症的机制知之甚少。

直到2021年发表在《新英格兰医学杂志》和《自然-医学》上的两项研究揭示了这一神秘过程^[1,2]：裸盖菇素可以改变大脑对血清素反应，当裸盖菇素被肝脏分解为赛洛辛（Psilocin）时，用户的意识和感知状态随即发生改变。脑部核磁共振扫描表明，裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系。当我们处于休息状态并专注于自我的内部世界时，这个联系网络处于活跃状态。裸盖菇素通过减弱大脑内这两个区域的联系，很可能会解除对“自我”的限制，增强对周围世界的感知能力，从而减轻抑郁症状。

如今，基于裸盖菇素对重度抑郁症的治疗已经进入II期临床试验，而MDMA辅助治疗PTSD已经进入III期临床试验。致幻剂在精神疾病中的治疗作用一时间引得万众瞩目。面对如此巨大的商机，大量雄心勃勃的公司在短短几年内涌入了致幻剂药物行业，竞相开发针对抑郁症和PTSD的药物，旨在将MDMA和Psilocybin等化合物转化为新型的药物、疗法。纽约投行H.C. Wainwright & Co.的分析师估计，目前行业内九家领先的致幻剂公司的销售额峰值甚至有可能在十年内达到350亿美元。

然而，使用致幻剂治疗精神疾病，真如我们想象的那样理想化吗？

02 挑战一：获批慢

“当人们兴致勃勃地谈论致幻剂将如何改善人类的精神健康时，我感到非常担心。”约翰霍普金斯大学幻觉和意识研究中心的副主任Matthew Johnson博士说，“我认为这将是心理健康治疗的一个全新领域，可能帮助很多人；但是，没有什么疗法可以帮助到所有人。”

他的担心不无道理。

任何一个药物的开发都是对时间和金钱的双重考验，因此，新药研发行业对公司的门槛要求很高，不是所有公司最终都能取得成功。尽管致幻剂的在精神疾病中的医疗潜力令人兴奋，但即使是该行业的头部公司，距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间，更别提刚刚踏入这个行业的中小型初创企业。塔夫茨药物开发研究中心的执行主任Kenneth Getz表示，该中心研发药物通常需要7年时间进行临床试验，然后再过一年左右才能获得监管机构的批准。目前致幻剂治疗精神类疾病相关的临床试验中，绝大多数处于早期（I期临床）阶段，确定将进行中期或晚期（II到III期临床）试验的仅有18项。其中情况最乐观的一家公司预计最早将于明年把致幻剂药物投入市场，但对更多的公司来说，新药上市遥遥无期，没有人知道这场征途的终点在哪里。

03 挑战二：资金短缺

很多公司面临的第二个挑战就是资金短缺。临床试验需要大量的资金，在上市前，一个药物的研发成本可能高达数十亿美元。然而，许多研发致幻剂药物的公司资金有限，一些小型公司已经囊中羞涩，许多公司将需要筹集更多的私人资金、上市或通过与更大的公司进行交易才能获得足够的现金流。而此前，RA Capital合伙人Peter Kolchinsky撰写的万字长文《如何在这场生物科技寒冬中渡劫？》中则明确指出了当前美元加息，全球流动性收紧，通货膨胀率上升的宏观经济背景下，普遍存在于生物科技公司中的资金短缺困境——比起2021年的峰值时期，全球生物科技公司的估值都在过去一年多时间里大幅下降，几乎达到历史最低点，这直接导致许多投资者撤出生物科技板块^[4]。

回顾过去两年，2020年初起，新冠疫情的爆发让全世界投资者纷纷涌入生物医药领域，拉高股价，很多生物科技公司获得了大量资金来投入研发；也是在这期间，生物科技板块的估值达到顶峰。但很快，高投资、高门槛、慢回报这些问题让不少投资人发现他们对生物科技并不是那么感兴趣。而拉高股价后的另一个问题是行业的规范性，许多小公司借此机会把自己的产品、项目吹上了天，名不副实。这种情况下，别说是行业外人士，即便是拥有相关背景知识的专业人士，有时都是雾里看花而做出了错误的判断。投资失败后，他们也就对生物科技行业失去了信心，随即将注意力转向其他领域。

而紧接着，2022年初，俄乌战争打响，通货膨胀持续走高，未来利润的现值大打折扣，在这个大环境下，不只是针对生物科技公司，很多投资者为了规避风险，其实不愿意持有任何股票类资产。面对有限的资本投入，大家的策略是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等等相关的产品管线已经将这些资本瓜分得所剩无几，而基于致幻剂开发的精神类疾病药物，既处于开发的初期阶段，又在一定程度上挑战了致幻剂作为违禁药物的传统观念，又能吸引多少人的关注呢？

致幻剂药物行业的三家上市公司——PharmaTher、Awakn和Tryp Therapeutics最近的财务报告显示，他们拥有的现金不超过800万美元；而两家私营公司，Braxia Scientific和B.More迄今为止筹集的资金还不超过600万美元，比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗行业动辄几十亿的融资规模，这些资金只是杯水车薪。

诚然，精神类疾病的药物行业中，有些公司确实在前期募集到了大量资金，例如MindMed、非营利组织MAPS、GH Research等，他们目前的现金维持在一亿美元左右，仍然足够支付未来2-3年的开支。然而，2-3年是否足够他们将新药推向市场呢？他们面临的考验依然严峻。

04 挑战三：受试对象有限

新药研发的过程，是一个不断扩大受试对象样本容量的过程。随着药物临床试验逐渐深入，公司需要在更多的受试对象上试验药物，观察疗效和副作用。通常，FDA规定的I期试验应有20至100名参与者，II期试验有数百人，III期试验则需达到300至 3000人。而在致幻剂药物行业，即使是到了后期临床试验，受试者样本容量也相对较小。例如MAPS 的初始III期研究仅仅包括90人，而其正在进行的III 期中后期试验预计有100名参与者。根据统计数据，在基于致幻剂治疗精神类疾病的所有15项II期试验中，平均受试者仅有77人，超过100人的仅有4项。

除了受试者数量上受限，此类临床试验的另一个挑战是受试者反馈的客观性。尽管临床试验的设计都遵循“双盲”的原则，但是致幻剂产生的效果过于强烈，参与者通常可以感觉到他们是接受了致幻剂还是安慰剂。再加上媒体对致幻剂添油加醋的正面描述，参与治疗的患者很有可能在回访中给出不客观的反馈，而这是临床试验中的大忌。

此外，致幻剂这个大类下的很多药物，在我国都属于违禁类药物，即便在全球范围内也是被严格管控的，我们需要严格的监管和审核制度来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全部过程，让它最终能造福精神类疾病患者，而非成为法外狂徒牟取不正当利益的手段。从这一点来说，我们还有更长的路要走。

参考文献

1. Carhart-Harris, Robin, et al. “Trial of psilocybin versus escitalopram for depression.” New England Journal of Medicine 384.15 (2021): 1402-1411.

2.Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

3.https://www.businessinsider.com/psychedelics-clinical-trials-analysis-takeaways-challenges-2022-6

4.https://rapport.bio/all-stories/the-way-through-the-biotech-downturn

作者：一颗 Yike

致幻剂治疗精神疾病：是出奇制胜还是饮鸩止渴？最先出现在神经现实。

这项关于致幻剂的研究发表于《科学报道》（Scientific Reports），其作者阿尼尔·赛斯（Anil Seth）就职于萨塞克斯大学，担任萨科勒科学意识研究中心主任。他告诉《新闻周刊》：“就这项研究而言，[大脑意识高度活跃的状态]有着明确的意思，而这个说法会与嬉皮士们所认为的高度意识状态和致幻剂的概念有所混淆。”

“本项研究用数学方式来表示大脑活动的活跃度，展示了大脑活动的不定性。之所以会采用这种方式，是因为它一直被用来追踪人在睡眠或麻醉状态下的大脑变化。人们通常认为此时的意识活跃度较低。”

学界公认睡眠时的意识活跃度较低。但科学家们想知道，其他状态下的意识会有什么变化。使用致幻剂的人仍然是有意识的，而且声称他们体验到幻觉。“自我和世界之间的界限消融……”阿尼尔·塞斯解释道，“我们觉得，意识活跃度不会像睡眠时那样低，而会提高。研究表明，活跃度有了一定提升，或者出现了不同寻常的大脑活动。利用这个方法，我第一次观测到，在不同的情况下意识活跃度的变化。”

几十年来，科学家们一直在研究致幻剂对健康潜在的积极影响。以LSD为例。1938年，瑞士化学家阿尔伯特.霍夫曼（Albert Hofmann）首次合成LSD。十年后，美国研究者开始测试它的临床应用，相关研究进行了几十年。六十年代中期，当人们将LSD用于取乐消闲时，政府宣布LSD非法。有关禁令近乎终结了对LSD的科学研究。

四十余年后的2014年，罗宾·卡特-哈里斯（Robin Carhart-Harris）首次在英国将LSD用于科研。不过此类研究还是相对较少，因为科学家很难被许可使用管制药物。在卡特-哈里斯2016年发表的研究中，科学家们分次给了被试LSD、氯胺酮和裸盖菇素，然后观察其大脑活动，获得人类大脑变化的脑成像图。

在最新的研究中，包含卡特-哈里斯在内的科学家进一步揭示大脑活动的变化，并说明了其变化方式。不同状态下的大脑会形成不同的磁场。科学家们观测大脑磁场在服药与否时的变化。研究表明，相比正常清醒状态，使用致幻剂后，大脑信号活跃度必然提高。

卡特-哈里斯总结道，“人们经常觉得使用致幻剂后会变得洞悉万物；当服食致幻剂对健康有利时，会出现积极的结果。目前的研究可能帮我们探明原理。”

然而，这并不意味着大脑在致幻状态时表现更优：“活跃度变高，不能在所有场合与优秀划等号。因为大脑活动种类很多，且仅仅是特定维度下变得活跃。”赛斯分析道。

研究能确定的是，致幻状态下的大脑有所不同，意识的状态会发生改变。阿尼尔·赛斯说：“我们的研究试图理解大脑内的情况以及如何获得有益健康的影响。有关致幻剂的研究刚刚重启，还没有太多规范和理论可循。”

卡特-哈里斯的研究方向之一，就是探究以LSD和氯胺酮为代表的致幻剂如何用于临床治疗，比如对抗抑郁症。他之前的研究表明，致幻剂对抑郁症人群有某些显著作用。但问题随之而来，科学家们无法确切搞清其作用机制。

阿尼尔·赛斯说道：“事实就是，致幻剂确实能让抑郁症患者好起来，但我们搞不懂这一切如何发生。但我们还是找到了点眉目，比如LSD在大脑中作用的化学系统和血清素一致。后者在人体内有抗抑郁功效。我们不仅知道二者之间存在药理学关系，还知道二者体验不同，更知道LSD的临床意义；但不知道LSD作用于大脑的机制。这个认知上的断层成为本项研究的目标。”

阿尼尔·赛斯和他的同事们将会展开进一步研究。致幻剂会改变人们认识世界的方式，他决定从意识体验的出发点入手。籍此，研究者能深入了解致幻体验下的大脑活动。

“如果我们能弄清大脑幻觉的基本原理，那就能进一步了解幻觉，不仅是致幻剂引发的幻觉，还包括精神分裂症和其他疾病制造的幻觉。同时，我们还会更加清楚非致幻的正常视觉体验。我们无时无刻不在产生幻觉，这些幻觉来自我们获得的感官信息。”通过挖掘感官信息，阿尼尔·赛斯希望能明白意识活动的神经基础。

帝国理工学院的神经心理药理学家戴维·纳特（David Nutt）支持增加对致幻剂效用的研究。他在上周发给《新闻周刊》的邮件中对上述研究评价道：“过去，我们认为致幻状态对神经科学研究意义非凡，这项研究证明了这一点。同时，它论述了一个与清醒状态根本不同的状态。用现代脑科学创始人之一威廉·詹姆斯（William James）的话来说，就是‘对一个领域的认知没有终点’。”

“这篇新论文在探索的道路上走得更远，它证明了致幻状态可能是一种高级的意识状态，复杂度更高。很可能它是对的。”

Scientists show LSD and ketamine make the brain enter a ‘higher state of consciousness’

Psychedelic drugs such as LSD and ketamine cause the brain to enter a “higher state of consciousness,” according to scientists. For the first time, a new study has showed the diversity of brain activity increasing as a result of taking these drugs.

翻译：武权  校对/编辑：EON

致幻剂：LSD能让大脑进入意识高度活跃的状态最先出现在神经现实。