强生公司一直以医疗仪器和医疗保健产品闻名，其名下的杨森制药（Janssen Pharmaceutica）拥有免疫疾病、抗肿瘤、心血管及代谢疾病、精神疾病药物的研发管线，近两年也开拓了COVID-19疫苗的研发管线。背靠美国医疗保健业巨头，杨森也想在神经退行性疾病药物的研发中分一杯羹。杨森虽然在抗AD药物的研发中暂时没有激起太大的水花，但它希望借助“双管齐下”的研发战略，在该领域站稳脚跟。

双管齐下的研发战略

杨森追求的“双管齐下”第一管，是精准医疗。

精准医疗是一个广义概念。杨森在进行抗肿瘤药物研发时，就试图贯彻精准医疗的理念，并将它细分为个性化治疗（individualized medicine），靶向治疗（targeted therapy），免疫疗法（immunotherapy）和基因治疗（genomics）。为此，杨森从2012年成立了专门的诊断团队，从识别有患病风险的人、早期筛查到疾病拦截、诊断、干预、预后、药物治疗、跟踪反应都有涉及。近年来，杨森也和二代测序领域巨头Illumina、AI医疗公司Tempus和微电子公司Imec等签订了长期战略合作[1-3]。他们认为这可以帮助患者的医生更快地发现疾病，进行干预，甚至在症状出现之前就可能能够起到预防疾病的作用。

杨森追求的“双管齐下”另一管，是研究对新药反应良好的患者生物标志物。AD的两大特征性病理改变，是β淀粉样蛋白沉积形成的斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结[4]。杨森则希望通过患者的血浆生物标志物来检测大脑淀粉样蛋白和 tau蛋白状态，并以此对患者进行分层，进而推进个性化医疗。

这些战略吸引了杨森现任神经退行性疾病领域负责人Fiona Elwood博士的加入。在默克和诺华领导了超过14年的神经退行性疾病研究后，Elwood于今年1月跳槽到杨森。她将带领多个全球团队寻求神经退行性疾病的新疗法和疫苗。

疗法与疫苗同步研发

到目前为止，所有针对tau蛋白抗体药物的临床试验还没有任何一个走到最后，失败的阴云笼罩着众多大型医药公司，这其中包括罗氏（Roche）和AC Immune共同研发的Semorinemab、艾伯维（AbbVie）的ABBV-8E12，渤健（Biogen）的 Gosuranemab，礼来（Eli Lilly）的 zagotenemab。Biogen还刚刚终止了对tau蛋白单克隆抗体BIIB076的试验，转而投向对另一个单抗BIIB080的早期研究。即便众多公司都已折戟，这条赛道里依然还有罗氏的UCB0107和礼来的ACI-3024。

由杨森开发的JNJ-63733657是一种抗tau蛋白单克隆抗体。在目前处于临床开发的抗体疗法中，多种抗体靶向tau蛋白的N端区域，这些抗体会和所有的tau蛋白亚型结合。而JNJ-63733657靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位。研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合。该药物的I期临床试验已经结束，结果相对积极。目前该药物正处于2021年1月启动的II期临床试验中，试验将持续至2025年11月。

此外，继JNJ-63733657进入临床后，杨森与AC Immune合作研发的AD疫苗ACI-35，目前正处于临床1b/2a期试验中，初步显示了良好的免疫应答数据。该疫苗也旨在激发针对位于蛋白中间的一个表位的免疫反应。

未来：战略与产品的结合

杨森在精神类药物研发上拥有6个获FDA批准的相关药物，治疗的疾病涵盖了抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症等，对AD的研究投入也已超过二十年。除了寻找有效靶点之外，杨森还在识别AD的生物标志物上做了一系列投资。而对这些生物标志物（血浆p217+tau）的研究也已显示，它们可以支持对AD的临床诊断，能够识别神经退行性疾病发展早期的患者。

这也是杨森设想的未来研究方向之一——通过精准医疗手段发现新靶点、筛查潜在病人，用明确的遗传或生物标志物来描述患者的预后反应，让药物的临床试验、批准上市和后续销售过程更为顺利。

诚然，3000万患者，3210亿美元市场的抗AD新药研发，足够诱人。但20多年来研发者一次次的折戟沉舟，让AD以99.6%失败率成为“新药研发之冢”。而强生能否凭借“双管齐下”的战略，在AD赛道立足脚跟，脱颖而出，还未可知。一切还待时间验证。

参考文献

[1] https://www.precisiononcologynews.com/sequencing/illumina-janssen-biotech-form-strategic-partnership-develop-precision-medicines#.Yvkwb3ZByUk

[2] https://www.tempus.com/news/pr/tempus-announces-strategic-collaboration-with-janssen-applying-data-science-to-enhance-therapeutic-development/

[3] https://www.imec-int.com/en/articles/imec-collaborates-with-janssen-to-advance-precision-medicine-to-treat-and-eliminate-disease

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/iDWWRfo8_Mh_W5mOJp-7bQ

[5] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00217-7

[6] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

在发现亨廷顿舞蹈症的相关基因25年后，一项治疗方案有望治愈这种毁灭性疾病。

“这实在是太出乎意料了。”詹姆斯说。他们以为是父亲的膝盖出了问题，因为他总觉得膝盖不舒服，一直移动他的膝盖。“他去看病，医生说是骨关节炎。所以他就在床上躺了几个月。”

但事情没有结束，他父亲的病情恶化了。另一个全科医生说：“别担心你的膝盖了，为什么你总是要动它呢？我把你转到专科医生那里吧。”詹姆斯和他母亲这时才意识到，父亲的行动与膝盖是否有病变无关。

这只是烟雾弹，根本原因其实是亨廷顿舞蹈症。

美国内科医生乔治·亨廷顿（George Huntington）在1872年首先发现了亨廷顿舞蹈症——地球上最残酷无情的杀手之一。该疾病由HTT基因突变导致，会产生一种有毒蛋白质，逐渐摧毁大脑的主要神经束，最终消除患者所有的精神功能。这种突变基因是显性的，意味着只要两个基因拷贝之一突变，就可导致亨廷顿舞蹈症。如果父母一方得此症，孩子有50%的几率遗传它。

对那些有患病危险的人而言，生命是一场在痛苦中等待的游戏。没有特效药，症状一般在40多岁显现，发病后15年左右死亡。确实，发现该疾病的100多年来，那些有一半几率遗传的人要想知道自己是否患病，唯有等待。

直到大约50年前，情况才有所转机。1967年10月3日，民谣歌手伍迪·格思里（Woody Guthrie）在纽约死于亨廷顿舞蹈症。几个月后，美国著名精神分析学家米尔顿·韦克斯勒（Milton Wexler）的妻子莱昂诺尔·韦克斯勒（Leonore Wexler）也被诊断为亨廷顿舞蹈症。

米尔顿·韦克斯勒和格思里的遗孀马乔里都是有权有势之人，他们一起建立了基金会，来帮助亨廷顿舞蹈症患者，希望提升公众认识并激励更多研究。不过，在有关亨廷顿舞蹈症的科学研究中，最伟大的先驱者是莱昂诺尔和米尔顿的女儿南希·韦克斯勒（Nancy Wexler）。莱昂诺尔死后，米尔顿便开始筹集资金，征集科研人员开展研究工作。南希随后接过这项任务，并在国家神经障碍与中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）以及哥伦比亚大学任职。

查理斯·萨宾（Charles Sabine）曾是战地记者，后来成为普及亨廷顿舞蹈症的社会活动家——他也是一名该疾病基因的携带者。他很确信：“没有韦克斯勒和格思里家族对这一疾病的关注，我们不知道会在何处幸存，指不定会同50年前一样活着。如果没有他们，这个疾病仍是不为人知的秘密。”

的确，找到亨廷顿舞蹈症的发病基因是件难事，毕竟这需要在大规模样本中检测患病与不患病的基因差异。因此，当南希发现委内瑞拉北部的马拉开波湖附近有一大群患者时，她想方设法赢得他们的信任。1979年以后，由韦克斯勒家族领导的美国和委内瑞拉的合作研究项目，从马拉开波取得血液和组织样本，用于亨廷顿舞蹈症的基因研究。

多亏韦克斯勒家族的努力，1983年，亨廷顿舞蹈症的致病基因被定位于4号染色体；10年后更精确的基因序列被找到。

尽管自那时起，患者们就等待着疾病研究能进入下一阶段，但他们失望地经历了一个又一个“有所突破”的“黎明”。然而几十年后的今天，他们看到了新的希望。一个靶向基因的临床试验正在进行，初步结果显示，毒性蛋白首次被成功减少。

像詹姆斯这样的家庭也许终于能够改变未来。

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“非凡的”，“开天辟地的”，“有突破的”。2017年12月11日，临床试验的结果公布，新闻标题就充斥着这样的字眼。对医学研究的新闻报道，一般泼点冷水是明智的；然而即使是在学术圈，大家的兴奋没比公众差多少。

“我真的认为，这很有可能是过去五十年在神经退行性疾病中最大的突破。”伦敦大学学院（以下简称UCL）的神经科学家约翰·哈迪（John Hardy）对BBC说，“这听起来有点夸张，也许我一年后就会对这种说法感到尴尬，但此时此刻我就是这种感觉。”

UCL的亨廷顿舞蹈症研究中心的项目负责人、这项研究的领导者莎拉·塔布里兹（Sarah Tabrizi） 同样感到兴奋：“自从1993年发现这个疾病的致病基因以来，科学研究出现一系列的希望。从那时起，我们就一直在告诉亨廷顿舞蹈症患者的家庭，治疗方法会出现的。现在我们有理由相信，科学的进步已经赶了上来。”

在某种程度上，塔布里兹继承了南希的衣钵，成为亨廷顿舞蹈症科学研究的主要推动力量。她有热情、活力、能量和信念。她的日程已经排满，将要把这个科学进展好消息告诉全世界。

她的骄傲是很合理的。研究人员自1993年以来一直在研究HTT突变基因。他们早在2000年成功在小鼠体内证实这一突变基因存在，但是花了很长时间寻找对应的药物、评估在小鼠和除人之外的灵长类动物体内的疗效，才达到这一成就。这是25年来艰辛努力的结果。

ASO可以与携带疾病相关蛋白基因信息的信使RNA结合，然后摧毁这个RNA，防止蛋白的产生。

这个药物IONIS-HTT(Rx)，由总部在加州的爱奥尼斯制药公司（Ionis Pharmaceuticals）和全世界的研究人员共同研发。目前有很多很有希望的研究正在进行，但是爱奥尼斯的药物是一种反义寡核苷酸（ASO），这是首款被认为可能对抑制病情有效的药物。ASO可以与携带疾病相关蛋白基因信息的信使RNA结合，然后摧毁这个RNA，防止蛋白的产生。

爱奥尼斯的团队想要减少突变亨廷顿基因产生的蛋白质，防止其伤害大脑。一个关键的问题是，是需要只针对突变的蛋白，还是要全面下调所有HTT蛋白（正常和突变的）的表达。研究显示，后者是正确的策略。加州大学圣迭戈分校的唐·克利夫兰（Don Cleveland）实验室与药厂的合作研究在小鼠体内证实了这一观点。

下一步就是从几千种ASO中筛选可以安全有效下调人类HTT蛋白的候选药物。“我不喜欢用‘基因沉寂’这个词，因为ASO不是这样的机制，”塔布里兹说，“还需要留下足够的HTT蛋白来执行功能。”

筛选ASO之后，UCL的临床试验证实了药物的安全性和有效性，可以通过脊髓注射下调脑脊髓液中的HTT蛋白水平。这个结果的令人兴奋之处在于它的生物效果：在人体中下调蛋白表达的成功，“是超出我预期的，”塔布里兹说。

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受到亨廷顿舞蹈症影响的人们也有了强烈地希望。但是直到治疗可以普及之前，他们面临的选择仍然很有限。虽然有一些药物可以缓解症状，如抑郁、情绪不稳定和非自主运动，但是没有任何药物可以减缓病程。

生病的过程总是伴随着茫然困惑和体重下降。记者夏洛特·瑞文（Charlotte Raven）已经发病7年了。她很瘦，还能大声说话，但是她再也不能阅读：“那些字我就是读不进去。”作为一个作家和编辑，她深切体会到这个疾病的伤痛。她不能继续运营热闹的杂志社，因为策划和协调活动太难了。“我只能坐下来听广播4台。戏剧我是听不进去的，但是新闻可以。”

对于像夏洛特这样的人和他们的家庭来说，上一个重大突破是检测方法的出现。一种准确率为90-95%的检测方法是在1983年HTT基因被定位之后出现的，需要几个家庭成员帮助来做诊断。1993年基因序列被确定之后，几乎100%准确的方法出现了。但对很多人来说，这只是加深了悲剧。

詹姆斯说道：“当疾病被发现的时候，大家都以为自己会病如山倒，但什么也没有发生。想想吧，你为什么会想要知道诊断结果呢？”没有治愈方法，做检测只是把一个人50%的希望变成100%的悲剧。很多人决定观望。直到今天，英国只有大约五分之一的高危人群做了这个检测。

只有在想建立家庭时，人们通常才会想到去做这个测试。这也是为何这个疾病的治疗始终没有受到关注。

伊丽莎白·罗瑟（Elisabeth Rosser）是伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的一名临床遗传学顾问，储存了一些与疾病检测相关的心理态度的数据。牛津郡的80个人被邀请参加这个完全可靠的检测，他们之前通过那个90-95%准确率的检测为阳性。当她让我猜有多少人选择做这个测试，我猜有十个，她说太多了。只有一个人接受了这个检测。

“他们宁愿要5-10%的疑惑和希望。”罗瑟解释说，就是这一点点诊断错误的可能。相反地，那些之前检测阴性的人也不想接受这个新的检测，“他们怕莫名其妙地失去几乎是确定的没有疾病的结果。”但是这一治疗带来的兴奋足以改变这些。在症状开始之前及早治疗总是好的。

只有在想建立家庭时，人们通常才会想到去做这个测试。这也是为何这个疾病的治疗始终没有受到关注。在疾病检测方法出现之前，那些有风险患病的人选择不要孩子——他们的自我否定有50%的可能是不必要的。另外有一些人选择赌一把。但在这个测试可行之后，这些人有了第三个选择——着床前胚胎遗传学诊断（以下简称PGD），尽管这个方法也有局限。

PGD需要体外受精，把没有HTT基因变异的胚胎筛选出来。从2013年开始，英国国家医疗服务体系（以下简称NHS）为有患病风险的伴侣免费提供3个疗程的PGD。附带条件是，假如成功，NHS不会继续为下一个孩子的基因诊断买单。在私人机构做PGD的价格大约是15000英镑，也就是一个兄弟姐妹的价格。

这项检测、对于生育的渴望、PGD以及治疗方法的缺失，这些在不同家庭中以各种排列形式出现。詹姆斯和他的妻子想要个健康的孩子，虽然PGD可以明确父母是否患有亨廷顿舞蹈症，但詹姆斯夫妇和其他有着这一疾病家族史的家庭一样，都不想知道结果。PGD是通过应用一项被称作排除测试的程序来实现对疾病的检测。它的原理是看子代的胚胎染色体是从哪个祖父母那里遗传来的。在詹姆斯这个例子中，任何携带来自詹姆斯父亲的4号染色体的胚胎可以被排除。

这对詹姆斯和他的妻子是有价值的，但不幸的是，他们的宝宝在12周时夭折了。 “这对我的妻子是一个严重的打击，”他说。他们想再次尝试，但他们渐渐明白有个健康的宝宝是不可能的。有患病风险的詹姆斯成了问题的症结，最终他们分手了。詹姆斯决定，如果他想要再开始一段婚姻并生育，去做一下这个检测可能是个更好的选择。在2017年9月，他收到了结果：他没有亨廷顿舞蹈症。顿时他感觉未来一片光明。

而对于路易丝和西蒙来说，事情有着相似的开头，但结局却大不相同。“我们直到父亲被诊断出疾病之前都不知道家里有这种病，”路易斯回忆道。她和她的姐姐现在处于高危状态中，是否接受测试的选择题搞得她们“团团转”。但路易斯说，“PGD是我们能做出的最佳的选择。”像詹姆斯和他妻子一样，路易丝和西蒙选择了排除测试。结果很成功，他们现在有了一个男孩。

但是路易丝明白，如果她需要治疗的话，她将采取完全不同的应对方式：“它决定着我的人生。如果我需要治疗，我会去积极了解我现在的身体情况，所以如果我的检测是阳性的，我可以尽快开始治疗。”

詹姆斯夫妇、路易斯和西蒙选择这一检测的情况很特殊——他们对PGD的可用性以及对所有可能干预措施的了解都很少。伦敦南部圣乔治医院的临床遗传学家爱安娜·拉系里（Nayana Lahiri）报告说，自1993年突变基因测序可行以来，英国的产前检测一直处在一个相当低的水平，每年平均只实施20多项检测。现在PGD变得越来越受欢迎，在英国，2015年至少完成了50个疗程，但这只代表近期的大幅度增加。从2002年推出这一项目到2009年，疗程的平均完成数从未超过20次。

显而易见的是，尽管该疾病是无法治愈的，但每个家庭都有自己对待疾病的方式。夏洛蒂·拉文有个女儿安娜，2005年，就在安娜的父亲被诊断为亨廷顿舞蹈症的前几个月，她决定接受测试，结果是阳性的，接踵而来的是“多年的痛苦”。夏洛蒂担心安娜“太过孤独”，所以她和她的丈夫决定再生一个孩子。“我记得我考虑过自己去测试胚胎，”她说，但最终她并没有去“治愈这一切”，而是决定不去尝试。正如她在《每日电讯报》的一篇文章中所写的那样：“在这种情况下，希望胜过了忧虑，我们的儿子在安娜的妹妹出生五年后也出生了。”然而，两人都必须等到18岁才能去测试他们是否继承了错误的基因。

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PGD会使一些家庭忧心于遗传亨廷顿舞蹈症，但它也只能做这么多了。显然，在未来某一天突然出现这个病，这不仅仅是家庭总是尝试掩盖它的结果，它的本质就意味着突如其来。在突变的HTT基因中，特定的DNA碱基三联体CAG异常复制。在两个HTT基因中，如果CAG低于26组，你就不会得这种疾病，但如果其中一个有超过40组，你得这种病的几率会随着异常复制的增加而增加。

在CAG复制26-40次中间，有两个灰色地带。如果你有27-35次的复制，你不会得亨廷顿舞蹈症，但你的孩子可能会得，因为基因复制在隔代中变得不稳定，一般情况是复制此处增加，特别是在男性后裔中。复制36-39次，你有可能会得这种病，但是无论你得不得，你的孩子都会面临更高的风险。一旦你复制达到36，在下一代增加复制次数的趋势尤为明显。

在英国，估计有6千到1万人患有亨廷顿舞蹈症，另有2万5千人有患病风险。但如果把2016年加拿大疑似病例研究（36-39次重复）的患病率数据放在英国，英国还有约15万人可能会将更高的风险遗传给子女。

米兰大学的艾琳娜·卡塔内奥（Elena Cattaneo）绘制了HTT基因的整个生命历程（这一基因可以追溯到十亿年前），以此来探求为什么CAG复制的数量会有这种从一代到下一代增加的特点。该基因的第一次出现（没有复制）是在单细胞变形虫盘基网柄菌中。然后在海胆中开始出现第二次复制，然后在动物进化过程中复制逐渐增加。

亨廷顿舞蹈症可怕的破坏性实际上可能是“最终使我们成为人类的生物过程的支流”。

这一基因的复制率在人类中是最高的，并且有证据表明，接近“危险区”的复制次数可以实现更高的认知功能。佛罗里达中央大学医学院助理教授安博·索斯维尔（Amber Southwell）说，核磁共振研究表明，接近安全范围最大值（多达35个CAG重复序列）的人群比那些重复序列少的人群具有更多的大脑灰质。

的确，HTT基因中增加CAG的复制可能是进化过程的一部分，这有助于将人类的智力提高到超过其他动物的智力。正如卡塔内奥和她的同事基亚拉·祖卡托（Chiara Zuccato）所说，这揭示了这种疾病的潜在悖论：亨廷顿舞蹈症可怕的破坏性实际上可能是“最终使我们成为人类的生物过程的支流”。

CAG序列复制次数的上升仍在继续。 “无论你的生育规划有多好，都不能消除亨廷顿病的突变，”索斯维尔总结说。或者正如查尔斯萨宾所说的那样，亨廷顿舞蹈症是一种“未来的疾病”。

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在宣布UCL试验成功的那一天，瑞士制药巨头罗氏（Roche）宣布将花费4500万美元将IONIS-HTTRx推向下一阶段：一项III期试验，涉及数百名患者的长期评估，观测它是否能改善症状。在这个阶段，仅能够表明它能够对抗亨廷顿病的成因（基因转录），而与疾病本身没多少关系——尽管爱奥尼斯及其合作者已经使用ASO改善了小鼠的症状。

虽然得到这个结果已经足以使人感到兴奋，但莎拉·塔布里兹依然十分谨慎：事情的发展依然需要时间。“我们预计这项研究的规划需要大约一年的时间，然后需要几年的时间才能完善。在这些研究中，如果该药在保持良好安全性的同时为亨廷顿病患者提供临床益处，罗氏将申请批准上市。”最终，这将决定一个安全有效的治疗方案能够最终被实现。

一些专家认为，使用爱奥尼斯药物的非选择性方法来同时降低正常和突变亨廷顿蛋白是一种不稳定的方法。虽然有研究表明，减少亨廷顿蛋白，甚至完全敲除它，在成年的小鼠中耐受性良好，但索斯维尔认为，风险还没有得到充分的明确：“我认为你无法在九个月的时间内得出结论，我们现在谈论的是对人类几十年的治疗。”

这将成为临床试验的主要关注点：IONIS-HTTRx在历经多年的使用后仍然能保证安全吗？通过什么途径注射呢？通过将药物注入脊髓使药物进入大脑，这意味着大脑的某些部分比其他部分药物浓度更高。在几十年的治疗过程中，想在病变的位置降低突变型亨廷顿蛋白和在无病变的地方降低正常蛋白质之间取得平衡并不容易。

除了所有这些技术之外，我们真正希望能做的是剪掉那些额外的CAG重复序列。

因此，我们正在积极寻求其他治疗方法。单独针对亨廷顿舞蹈症突变的蛋白是索斯维尔首选的方法，但它需要一些创新支持：迄今为止我们开发的所有复杂的遗传工具都不是很擅长计数。让这些遗传工具挑选具有40个CAG重复序列并抑制HTT基因，同时仅保留35个CAG重复序列的正常优秀基因是极具有挑战性的。但有一种方法可以。

基因是以模块为单位遗传的，这些模块被称为单倍体模型，它们大多随染色体一起运动，而亨廷顿舞蹈症的变异仅伴随着几个这样的典型模块。这意味着不必计算CAG重复序列数据以区分正常或受到抑制的HTT基因；相反，可以在附近的遗传物质中寻找变异信号——单倍体模型之间不同的DNA碱基，我们把它称为单核苷酸多态性。使用这种技术来研究靶向突变基因正在朝着人类临床试验迈进。

另一种选择是AMT-130，一种由荷兰UniQure公司研发的基因疗法，该技术使用工程病毒干扰RNA进入细胞以抑制突变基因表达。这是项很超前的技术，因为它可能一次剂量终生治愈，临床试验将于今年开始。

最后，还有另一种策略是由UCL亨廷顿舞蹈症中心的主任吉尔·贝茨（Gill Bates）领导的，他是1993年发现HTT基因的研究人员之一。有一种使突变的亨廷顿蛋白毒性增加的物质，它是由HTT发生错误时产生的一种蛋白。贝茨的工作是研究如何防止这种蛋白质的生产。

对其他疾病的治疗，比如癌症和艾滋病，往往会涉及多个公司，所以这不是一种竞争。 塔布里兹设想了将上述方法和其他方法在未来结合在一起的可能性：由病毒传递的干扰RNA可以被传递到纹状体（大脑受亨廷顿舞蹈症严重影响的部分），一种类似于爱奥尼斯的药物可以针对皮质进行靶向治疗，而一种小分子药物可减轻这种疾病对人体的影响。

但是，除了所有这些技术之外，我们真正希望能做的是剪掉那些额外的CAG重复序列。由于基因编辑工具CRISPR的存在，这个项目所必须的技术手段已经就位了。CRISPR自2012年被发现以来，已被用于针对小鼠中HTT基因的靶向治疗，并成功恢复了正常功能。但它的主要困扰在于，无论它在基因组中发现哪一个DNA序列，它便会将那个DNA序列作为目标，但事实上，还有许多其他的CAG重复序列。除非我们确保不会出现脱靶效应，否则CRISPR仍存在风险。这一风险一旦产生，遗传变化是不可更改的，也就是说出现任何不可预见的后果都不能再逆转。

因此，为了解决亨廷顿舞蹈症的问题，有很多正在进行的大有前途的工作正在努力寻找治疗方法。但是，UCL亨廷顿舞蹈症中心的临床科学家艾德·怀德（Ed Wild）说，“新闻稿中存在很大的炒作问题。”这也是他参与创立了博客HDBuzz的原因——以此在该领域研究中传播“更切合实际的叙述”。（夏洛蒂·拉文有另一个名字：HDBuzzkill）。对于先进的治疗方法：爱奥尼斯药物，强调了关键的III期试验的必要时间周期：可能需要三到四年，再加上成功拿到许可的时间，所以大概共需要五到六年。

尽管如此，塔布里兹仍然充满信心。正如她所说的那样，自1993年HTT基因发现以来，很多家庭一直坚持接受亨廷顿舞蹈症的治疗。“现在我们可能能够提供更精准的药物，改善每个受影响者的生活。”她说。其他人也都信心满满。约翰·哈迪认为，爱奥尼斯药物可能是治疗许多其他神经退行性疾病的测试案例。甚至连HDBuzz都声称爱奥尼斯2017年12月所得到的结果是“我们可以期待的最好的早期圣诞礼物”。

但最后一句话应该留给受影响的那些家庭成员去讲。可以理解的是，他们对试用的成功非常激动。詹姆斯虽然很兴奋，但同时也有他的担心：“当他们设法许可试用药物并进行进一步测试时，我的父亲已经不在了。”他的父亲现在已经处于疾病的晚期阶段。

但对于年轻女性杰西卡·威尔逊来说，她的测试结果为阴性，但她有两名家庭成员患有亨廷顿舞蹈症，并且其他几个人仍处于患病风险之中，不过她很期待地说：“可以说，如今我将永远不会像以前那样担心疾病出现，如今我将永远不会像之前那样受到测试结果的打击。这个世界已经让我们遭受最困难的经历。”

翻译：张瀚桢，赵赫

校对：肖荷

编辑：EON

原文：Mosaic, How close are we to a cure for Huntington’s?

辉瑞的研究聚焦于清除一种叫做β淀粉样蛋白（amyloid beta，简称Aβ）的蛋白质。一些研究人员认为研究这种蛋白质的沉积可能选错了研究目标。另一些人认为试验失败是因为治疗开始得太晚，而且在那些被选中接受治疗的人当中，可能并非所有人都患有阿尔茨海默病。

最新的治疗策略是试图选择那些有早期阿尔茨海默病诊断标志物的人。

这种标志物是阿尔茨海默病的前驱症状。在早期阶段，人们会经历一些记忆问题，但仍然属于认知功能正常的范畴。然而，在临床上可检测到一些变化：脑脊液样本显示Aβ水平升高，MRI扫描显示海马体萎缩，而海马体对记忆的形成至关重要。

对维生素迷恋者和研究人员来说，一个很大的希望就是膳食补充剂可以预防阿尔茨海默病的恶化。到目前为止，抗氧化剂，特别是维生素E，表现一直令人失望，但是有一种叫做Fortasyn Connect的补充剂仍有希望。

这种补充剂具有增强大脑功能的作用，它包含omega – 3脂肪酸、矿物质和维生素（特别是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、尿苷酸、胆碱、维生素B12、维生素B6、维生素C、维生素E、叶酸、磷脂和硒）。在阿尔茨海默病患者的血液和大脑中，这些营养物质的浓度低于正常水平。

可以预防心脏病的因素同样可以保护大脑中的血管。

动物研究表明，这种补充剂改善了大脑细胞之间的连接、血液循环、海马细胞再生和认知功能。

这种令人抱有希望的补充剂现在由荷兰的纽迪西亚公司（Nutricia）取名Souvenaid进行销售，此前已经有三个临床试验测试了轻度至中度阿兹海默病患者。这些试验持续了3到6个月，结果显示只对轻度阿尔茨海默病患者有治疗效果。

因此，欧洲和美国的研究人员，包括学者专家和来自制药公司的员工，组成了一个联盟，决定在AD前驱期对病人进行测试——在前驱期，患者有轻微的记忆问题，但在其脑脊液中可以检测到大脑的变化和Aβ水平的升高。

来自芬兰、德国、荷兰和瑞典的记忆诊所招募了311名55岁至85岁的受试者完成了这项研究。其中一半受试者把Souvenaid当作草莓或香草味的日常饮料；另一半只喝一种调味饮料。

这项为期两年的研究于2017年发表在《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）杂志上。神经心理测试显示两组受试者之间没有差异。

然而，在服用补充剂的实验组中，海马体积收缩较小，同时伴有轻微但显著的疗效。这种疗效是通过对患者认知功能的次级测验发现的，这种测验就是基于结构化面试中的临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating）。

这可能意味着什么，也可能没有任何意义。研究的问题在于，两组被试者的认知能力下降的总体速度都低于预期。这表明，在研究中需要更多的被试者，而且可能需要更长的时间。因此，这种补充剂是否有效仍然是一个悬而未决的问题。即使它确实有效，也不会是巨大的改善。

是否有明确的证据可以预防阿尔茨海默病？

一个适度的好消息是，可以预防心脏病的因素——健康的饮食、保持降低的体重、锻炼、降低血压、避免糖尿病和不吸烟——同样可以防止脑血管疾病，而脑血管疾病被认为是导致阿尔茨海默病的推手。欧洲的统计数据表明，痴呆发病率正随着心脏病和中风发病率的下降而下降。

然而，最强有力的保护因素之一是教育。2014年发表在Lancet Neurology上的一项研究发现，一个人在早年接受的教育越多，之后他们患上痴呆症的时间就越晚，或者他们根本就不会患阿尔茨海默。这符合“认知储备”理论——你的受教育程度越高，神经网络的密度越大，你大脑的功能就越强大。

虽然证据还不清楚，但在中年时期学习一门语言或一种乐器，肯定不会对你有什么坏处。希望这样做能锻炼你的大脑，至少能让痴呆症的到来推迟一段时间。

来源：https://cosmosmagazine.com/biology/no-easy-fix-for-alzheimer-s-disease

翻译：孙闰松

校对：亦兰

每周五下午，波士顿麻省总医院的神经科医生罗伯特·莫尔（Robert Moir）都会沉迷于他的“玩耍时间”。但他既不是去健身房，也不是去酒吧，而是拿着一瓶啤酒在电脑前坐下，浏览PubMed（美国国家医学图书馆的生命科学期刊研究摘要数据库）。莫尔在PubMed上四处寻找隐藏的杰作：那些为他提供新视角的研究，或者引导他走向新方向的研究。2007年5月11日，喝着啤酒的莫尔，偶然发现了一组即将改变他职业生涯的研究报告。

莫尔研究阿尔茨海默病，更具体地说，他研究的是β-淀粉样蛋白，这种蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集成大而粗糙的斑块。根据目前流行的β-淀粉样蛋白假说，大脑中β-淀粉样蛋白的积累会直接导致阿尔茨海默病——它激发了神经元内tau蛋白（阿尔茨海默病的主要标记）的缠结和累积，导致细胞死亡，最终致人痴呆。大多数科学家认为，β-淀粉样蛋白斑块没有什么好处，只会造成毁灭性的生物事故。

在那个决定性的一天，莫尔发现了挑战这一观点的研究。他偶然发现一系列关于LL-37的论文，LL-37是一种抗菌肽，在机体抵抗入侵病原体的快速防御中起着至关重要的作用。莫尔回忆道：“我立即被LL-37与β-淀粉样蛋白的基因序列不同，但作用非常相似震惊到了。” 他开始编纂一份长达四页，有关这两种蛋白共有分子特征的清单。莫尔的发现指向了一个激进的想法：β-淀粉样蛋白，就像关键的免疫肽一样，是防御大脑走向阿尔茨海默病的一部分。

莫尔和他的同事此后发表了一系列研究报告，最新一篇发表在2016年3月刊的《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上，表明β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。他们的报告指出，小鼠的大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内积累淀粉样斑块，这些斑块有助于它们活得更久。他们还在实验室直接观察到了杀死病原体的β-淀粉样蛋白。

而他们的发现也为处于争议中心的“病原体假说”添砖加瓦，此假说几十年来一直吸引着一小批研究人员。病原体假说认为微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用，而β-淀粉样斑块实际上如同机体对抗微生物的士兵，虽然这场战斗最终陷入混乱，导致大量脑细胞死亡。2015年，澳大利亚的研究人员在一篇对25项已发表的研究进行的元分析中指出，受某些类型细菌感染的人患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。同时，2016年3月，33名国际研究人员在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上共同签署了一篇社论，呼吁其他人认真考虑阿尔茨海默病的根源来自细菌感染。

虽然学界仍然认为病原体假说牵强附会——这的确是一种可能，然而支持这个假说的相关实验样本太小。这种说法可能没错，不过研究人员试图突破主流观点时面临的障碍，以及说服反对者所需的举证责任也值得深思。大脑研究有着巨大的技术局限：科学家们不能撬开活人的头颅做实验，而在那里寻找微生物就更难了，因为大多数病原体隐藏在细胞内部，有时还会嵌入基因组中。即使科学家们找到可靠方法来研究病原体假设，他们也不一定能获得资金支持；就算获得了资助做实验，他们也很难把发现公开发表。例如，莫尔那篇发表于2016年的论文被接收之前，连续六次未审查便被拒绝了。“这太残忍了，”莫尔回忆道。

更为复杂的问题在于，如果细菌感染和阿尔茨海默病之间确实存在关联，那么这种关联几乎肯定会是复杂的，由多因素构成。微生物可能只是开始，往后还有涉及基因、炎症以及环境影响的一连串因素，这使得这一观点更难得到验证，也更容易产生误解。

虽然病原体假说是否有价值仍然存疑，但至关重要的是，要把这一理论的弱点从科学的局限性和那些急于否定它的人的偏见中分离出来。

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感染可以侵入大脑并影响认知的观念并不新鲜，而且已被研究证实。1911年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的大脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年，一种螺旋形细菌会侵入并损害大脑，引发淀粉样斑块的形成，诱发痴呆。单纯疱疹病毒性脑炎，是一种罕见的由单纯疱疹病毒-1型（HSV-1，引起唇疱疹的病毒）引发的并发症，可以导致脑损伤；蜱传莱姆病可引起记忆丧失和脑炎症；随着时间的推移，人类免疫缺陷病毒（HIV）也会导致痴呆；还有寨卡病毒，这种由蚊子传播的病毒可以侵入发育中的大脑，限制它的大小和发育。

科学家们研究得越多，就越发现大脑——这个历史上曾被认为是受血脑屏障保护的无菌器官，经常被微生物渗透。微生物以多种方式进入大脑：单纯疱疹病毒-1型会感染眼睛的角膜，然后侵入三叉神经中的细胞，经由三叉神经传到大脑。艾滋病病毒采用类似“特洛伊木马”似的进攻——先在血液中感染免疫细胞，然后进入大脑。弓形虫已经感染了近四分之一的美国人口，它通过内皮细胞潜入大脑。一些口腔细菌——那些与蛀牙和牙龈炎有关的细菌——则通过嗅球潜入大脑，嗅球是大脑附近一个神经高度发达的区域。

然而这些研究并不能证明细菌感染会引发阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。

病理学家艾伦·麦克唐纳（Alan MacDonald）首次记录了阿尔茨海默病患者大脑中的微生物。他的祖父患有阿尔茨海默病，祖父的去世激发了他研究阿尔茨海默病的兴趣。1986年，当时在长岛南安普敦医院的麦克唐纳在给《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）编辑的一封信中描述，他在两名阿尔茨海默病患者的大脑中发现导致莱姆病的细菌。后来他从其他几个阿尔茨海默病患者的大脑中培养出了莱姆病活菌。7年后的1993年，瑞士洛桑大学的神经病学家和神经病理学家朱迪丝·米库洛丝（Judith Miklossy）从14名阿尔茨海默病患者的大脑中分离出了莱姆病细菌，但在13名非阿尔茨海默病患者的大脑中未找到同样的细菌。

肺炎衣原体能引起肺炎，是另一种与阿尔茨海默病有关的病原体。大多数感染这种细菌的人会发展成慢性潜伏感染，而这些微生物通常会在细胞内潜伏数年。尽管他们的发现无法被研究重复，费城骨科医学院老年慢性疾病中心主任布赖恩·巴林（Brian Balin）和他的同事在19个阿尔茨海默病患者的17个中发现了肺炎衣原体基因，但在19个非患病大脑中只发现了1个携带此基因。与此同时，英国曼彻斯特大学的神经生物学家露丝·伊扎克（Ruth Itzhaki）和她的同事们已经研究单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）与阿尔茨海默病之间的关系超过20年。研究表明，如果一个人的大脑中含有单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）和载脂蛋白E4（APOE4）基因变体，那么他患阿尔茨海默病的风险就会高出12倍，此外，这种基因变体还会增强病毒在大脑中的感染能力。研究人员还发现，阿尔茨海默病患者大脑的神经元内部潜伏着真菌。

这些研究并不能证明感染会导致阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。例如，阿尔茨海默病患者可能特别容易受到感染，这样因果关系就不成立了。然而，一些研究的确表明感染在前。莫尔的研究表明，只有在受到沙门氏菌感染后，β-淀粉样斑块才会在小鼠大脑中积聚；2014年巴林和他的同事用肺炎衣原体感染小鼠时，也得到了相同的结果。其他研究报告称，单纯疱疹病毒-1型会周期性地从潜伏状态出现，而血液中含有最近重新激活的这种病毒抗体的人，相比没有这种抗体的人在许多年后患阿尔茨海默病的可能性高出一倍。

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病原体假说的大多数支持者并不认为仅仅感染就可导致阿尔茨海默病，也不认为阿尔茨海默病可以像感冒一样“感染”。相反，他们认为感染（可能是多种不同类型）会引发一连串事件，随着时间的推移，最终导致疾病。哥伦比亚大学感染和免疫转化研究中心的主任麦迪·霍尼格（Mady Hornig）说：“这些微生物本身可能不是具体病因，而是疾病退化过程的促成因素。”

退化过程也许是这样开始的：大脑受到损伤或感染，再由积累β-淀粉样蛋白斑块来修复问题。β-淀粉样蛋白可能具有保护作用的想法，最早由澳大利亚神经病学家斯蒂芬·罗宾逊（Stephen Robinso）和格兰达·毕晓普（Glenda Bishop）在2002年的一篇论文中提出。他们指出，在严重的脑损伤后，淀粉样斑块会累积。（其实在过去的4亿年中，β-淀粉样蛋白也没有多大变化，并且在多数脊椎动物中发现，这进一步支持了β-淀粉样蛋白具有重要作用的观点。）莫尔于2016年发表在《科学-转化医学》杂志上的研究表明，实际上，β-淀粉样蛋白通过将自身附着在病原体上，然后形成包裹和截留微生物的原纤维，从而保护大脑免受微生物的侵害。莫尔和他的同事在注射沙门氏菌数小时后的小鼠大脑中，发现了广泛分布的β-淀粉样斑块。

血脑屏障随年龄增长而变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。

感染之后，随着β-淀粉样斑块积累足够多时，它们也会成为问题。莫尔解释说：“病原体死后很久，淀粉样斑块仍然存在，并导致一系列炎症。”正如他的同事在2014年发表于《自然》的一篇论文中所指出的那样，淀粉样斑块会导致tau缠结，而tau缠结将直接杀死神经元。同时，斑块也提醒小胶质细胞这个大脑的免疫监督者，有什么东西出了问题；然后小胶质细胞则会进入进攻模式，释放免疫化学物质和活性氧物质来杀死微生物，但它们也会损伤神经元。麻省总医院遗传和衰老研究部主任鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）解释说：“正是这种友好的提醒可能会导致更多的神经元死亡。”

此外，一些研究人员认为，大脑以外的感染也有影响阿尔茨海默病的风险。英国南安普敦大学的神经病理学专家V·休·派瑞（V Hugh Perry）说：“大脑中有一些回路，会被系统性感染激发，系统性感染不是通过感染进入大脑，而是通过多种不同的途径与大脑进行沟通。”一些微生物可能会触发大脑外免疫分子的激活，然后进入大脑，对其产生影响；另一些可能会导致身体产生自我攻击抗体，损害脑细胞。2015年发表在《欧洲神经病学杂志》（European Journal of Neurology）上的一项研究发现，具有抵抗常见系统性感染抗体的人患阿尔茨海默病的风险的确更高。

但即使阿尔茨海默病最初是由某种感染引发的，疾病风险无疑也由其他因素决定。首先，年龄是很重要的一个因素：大多数人在65岁以后才会发病。研究表明，随着年龄的增长，血脑屏障变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。随着年龄的增长，小胶质细胞也变得越来越活跃，使炎症反应变得更加强烈和危险。其次，基因也起着至关重要的作用；阿尔茨海默病的一些早期发病形式仅由罕见的基因突变引起，而其他基因变异可使大脑更容易受到感染的影响，使感染的炎症反应更具破坏性，或者如载脂蛋白E4（APOE4）一样，影响病原体进入大脑的能力。即使感染确实在阿尔茨海默病中起着因果作用，一个人的患病风险也会受到其他因素影响，这使得整个过程更破朔迷离。

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对病原体假说的研究已有二十余年，但在阿尔茨海默病学界却鲜有讨论。2016年，在《神经化学杂志》（Journal of Neurochemistry）60周年特刊上的一篇论文中，研究人员讨论了关于阿尔茨海默病病因的六个假说（这些假说与目前流行的淀粉样级联模型相竞争），但病原体假说不包括在其中。当然，病原体假说只有有限的间接证据支持，而淀粉样蛋白级联假说却有一些令人信服的直接证据。

淀粉样蛋白级联假说诞生于1992年，当时的研究者发现β-淀粉样蛋白前体（以下简称APP）的突变导致早发性阿尔茨海默病。患有唐氏综合征的人有三个制造APP的基因拷贝，他们特别容易患早发性疾病。这些发现表明，当身体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋白时，阿尔茨海默病随之而来。但大多数阿尔茨海默病患者并没有这种遗传性的早发性疾病。大多数人患有所谓的“散发性”阿尔茨海默症，这种病通常发生在晚年，与早发性完全不同。

根据淀粉样蛋白级联假说，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。根据这个定义，大脑中满是斑块的人应该患有阿尔茨海默症。但结果往往不是这样：验尸结果标明，1/4到1/3的非阿尔茨海默病患者的大脑中也充满淀粉样斑块。

有趣的是，小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，它的行为可以在一定程度上区分这些所谓的“弹性”大脑和患有阿尔茨海默病的大脑。在2013年的一项研究中，哈佛大学的研究人员分析了50个大脑，其中一些来自没有阿尔茨海默病但有β-淀粉样蛋白斑块的人。他们发现，弹性大脑和患病大脑之间的一个关键区别是前者被激活的小胶质细胞少得多。

承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

如果淀粉样蛋白级联假说是正确的，那么从阿尔茨海默病患者的大脑中去除淀粉样蛋白斑块将会改善病症，或者至少不会使病症恶化。但事实并非如此，在2002年至2012年的十年间，在阿尔茨海默病临床试验中测试的145种降低β-淀粉样蛋白的药物中，尽管一些药物确实成功降低了β-淀粉样蛋白水平，但没有一种延缓疾病的进展。香港科技大学的分子神经科学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）在2015年发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的评论中写道：“现在是时候放弃淀粉样蛋白级联假说，寻找更合理的解释了。然而，该领域并没有拒绝这一假设，而是从本质上重新定义了这种疾病。导致阿尔茨海默病的研究陷入死循环。”

为什么研究人员以缺乏证据为由拒绝了病原体假说，却又支持缺乏数据支持的蛋白级联假说？在回应一篇米库洛丝的早期论文时，一群阿尔茨海默病研究人员解释称：“（他们）仍然谨慎对待甚至怀疑这样一种想法，即包括我们自己在内的许多人可能忽视能够科学治疗阿尔茨海默病的一种病因。”换句话说：承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

接受病原体假说可能还有更深的心理障碍。科学家们屡次难以接受微生物可以引起常见疾病的说法。胃溃疡就是一个特别著名的例子：尽管内科医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）和病理学家罗宾·沃伦（Robin Warren）在20世纪80年代从澳大利亚的溃疡患者的肠道中分离出了幽门螺杆菌，并且抗生素在40年代末也成功地用于治疗溃疡，但主流科学家仍然拒绝相信它们可能具有传染性。最终马歇尔说服了全世界，他自己喝了一种细菌的混合物，这种混合物使他患上了胃炎，即溃疡的前兆，然后他用抗生素治愈了胃炎。同样，大概半个世纪后科学机构才相信，风湿热由链球菌引起，而在细菌感染和疾病发作之间有一段令人困惑的潜伏期。

考虑到导致阿尔茨海默病的神经退行性过程可能会持续数年，甚至数十年，它还涉及其余因素，所以这种观点难以被接受并不令人惊讶。霍尼格解释说：“我们倾向于对各行各业的复杂问题给出简单的回答，而在解决神经退行性疾病这一令人费解的谜团时，可能也是如此。追踪从感染到像阿尔茨海默病这样复杂疾病的路径，需要对各种研究声明有足够耐心，以及理解环境因素包括感染如何导致不同的结果。”

具有讽刺意味的是，一些科学家拒绝接受病原体假说，恰恰是因为他们过于简化这一假设。他们说,如果年龄或基因也是致病风险，感染就不可能是致病风险，换句话说，HSV-1分布太过广泛，所以认为它无致病风险。这些稻草人论证真正揭示的是，许多科学家没有花时间去理解这个病原体假说的细微差别和复杂性。

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然而，撇开历史和偏见不谈，病原体假说肯定会引发更多问题，而不是提供答案。这一领域需要更多的研究（严格的研究），才能确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系。

当原因过多时，秉持科学的态度也很难。比如，研究人员只能在疾病确证后，才可以研究散发性阿尔茨海默病患者的大脑（无法提前知晓是否会患此病），这意味着他们无法观察到该病的初期病症。非营利组织阿尔茨海默病协会（Alzheimer Association）的科学和医疗业务高级主管希瑟·斯奈德（Heather Snyder）说：“你知道最终会发生什么，但由于大脑的复杂性，能否及时治疗才是真正的挑战。”

找到潜伏在中枢神经系统中的微生物也很困难。一个广泛被引用的局限是，对于那些将单纯疱疹病毒-1型与阿尔茨海默病联系起来的研究来说，还没有人能在已故阿尔茨海默病患者的大脑中分离出整株单纯疱疹病毒-1型；科学家只能检测到这种病毒的基因，理论上这种病毒可能来自已死亡病毒或其碎片。但是这种病毒又只是偶尔地重新激活，所以病毒只能在短时间内在大脑中循环。即使病毒确实存在，它们仍然很难被分离。当芬兰的研究人员试图从单纯疱疹病毒性脑炎患者的脊髓液中分离这种病毒时，他们能够成功的机会不足2%。霍尼格解释说：“如果致病因子的含量太低，或者它之前还未被其他研究发现，即使是脑组织活检也可能难以找出该因子。这也许是因为样本是在错误的脑区采集的，或者是在感染后期才采集的。”

大型制药公司继续投入研究资金用于抗β-淀粉样蛋白治疗，但在过去15年中，没有一项临床试验得到显著改善。

用抗微生物药物预防或治疗感染可以降低阿尔茨海默病的风险，是证明病原体假说正确的一种方法。当然，这需要在适当的时间给予适当的药物，这就使情况复杂化了。尽管如此，伊扎克本人多年来一直主张进行抗病毒药物的临床试验，虽然这些试验还没有具体实行。她说：“目前还没有任何反对进行试验的科学论据，所以只是资金问题。”

事实上，在试图研究病原体假说的研究人员中，资金一直是主要问题。罗宾逊说：“绝大部分资金继续用于与淀粉样蛋白级联假说相关的研究和试验。这种主导地位意味着，很少会有资源支持其他假设的研究。坦率地说，我感到惊讶的是，大型制药公司继续投入数亿美元用于抗β-淀粉样蛋白治疗，尽管在过去15年中没有一项临床试验得到显著改善。虽然阿尔茨海默病协会最近一直在扩大其关注范围——例如，自2011年以来，它资助了53个项目来调查阿尔茨海默病中的炎症——但在此期间，它只资助了一个与感染相关的项目。”

研究人员需要几十年的仔细研究才能解开连接感染、基因和阿尔茨海默病免疫力的复杂网络，前提是他们要获得足够的资金。尽管如此，莫尔说，他感觉到研究界正在慢慢地接受这种观点。他和他的同事们最近从马萨诸塞州的治愈阿尔茨海默病基金会（Cure Alzheimer’s Fund）获得了一些相关项目的资金，其中包括一个大脑微生物群项目。他们将对死后大脑中的基因进行测序，以确定隐藏在那里的微生物类型。2016年在韩国举行的一次神经退化会议上，认为感染可能与阿尔茨海默病有关的与会者被要求举手，大多数人都举了手。莫尔说：“要是十年前，大概就只有四个人挤在一个角落里，不跟任何人说话。我感觉验证这个观点的时机已经来临了。”

翻译：子铭

校对：雷胜

审校/编辑：EON

原文：https://aeon.co/essays/how-microbial-infections-might-cause-alzheimers-disease

许多常见的脑疾病，例如老年痴呆症、自闭症和精神分裂症，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？

当贝丝·史蒂文斯（Beth Stevens）刚开始投身于脑科学研究时，她完全没有注意到小胶质细胞（microglia）。看到显微镜下这些无处不在的触须状细胞，她像其他神经学家一样只顾着研究其他脑组织，而对这些细胞视而不见，如同我们对待车窗上那些微不足道的灰尘。

她心想：“这些细胞在这里做什么？它们挡住了我的视线。”

史蒂文斯从未想到，几年之后她将在哈佛与波士顿儿童医院的一个实验室里，投身于研究这些不起眼的小团块。她也没有想到，她会在世界顶级的科学期刊论证这些小胶质细胞不仅对理解脑部发育至关重要，而且和老年痴呆症、亨廷顿式舞蹈症、自闭症、精神分裂症以及其他脑部疑难杂症息息相关。

小胶质细胞属于神经胶质细胞的一种，它们引导大脑的发育，同时作为大脑的免疫系统来吞并病变和受损的细胞以及清除杂物。在与她的同事兼导师，斯坦福大学生物学家本·巴雷斯（Ben Barres），以及其日渐扩大的科学团队的合作下，45岁的史蒂文斯指出这些被忽视已久的细胞的功能并不只是支持它们周围的神经元。她的研究提出了一个大胆的猜测：脑部疾病可能由我们自身的免疫系统异常所触发。

史蒂文斯和布洛德研究所的科研人员在2016年1月发表的一篇突破性论文中指出，小胶质细胞异常可能与精神分裂症有关，导致（或至少促成）让人产生毁灭性认知障碍的大规模细胞的消亡。至关重要的是，科研人员指出了一条可以被作为攻击目标来缓解或治愈此疾病的化学通路。同年3月，史蒂文斯和其他科研人员在另一篇论文中发表了对老年痴呆症的类似发现。

而这可能还只是故事的开始。史蒂文斯同时还在研究这些微小的结构与其他神经疾病的关联。这项科研在2015年9月为她赢得了价值625000美元的麦克阿瑟基金会的“天才”研究经费。

这些研究引发了引人深思的问题。许多常见的脑疾病，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？

复杂的机制

比起神经元细胞，小胶质细胞已被科学家们忽视多年。这不足为奇——神经元让我们能够思考，呼吸和运动；我们的视觉、听觉和感觉都取决于神经元的活动；不同神经元之间的互动在突触（细胞与细胞相交之处）增加，形成我们的记忆。许多神经学家认为，正是神经元造就了我们的意识。

另一方面，神经胶质细胞就没那么重要和有趣了。它们扮演的都是些路人的角色，比如给神经元提供氧气，清除残留的化学物以及处理细胞垃圾。

科学家其实早就知道神经胶质细胞的存在。早在19世纪，病理学家鲁道夫·威尔肖（Rudolf Virchow）就发现了这些存在于神经元细胞的缝隙之间，小而圆的胶质细胞。他把这些细胞称为“nervenkitt”或“neuroglia”，意为“神经胶水”。胶质细胞的其中一个种类——星形胶质细胞在1893年被发现。

紧接着在1920年间，西班牙科学家皮奥·尔德里奥·霍特加（Pio del RioHortega）用他新发明的脑细胞染色技术发现了另外两种神经胶质细胞，其中就包括网状多枝、比其他种类小得多的小胶质细胞。霍特加指出，小胶质细胞只有在成年的大脑受到伤害时才会被激活——它们纷纷涌向创伤处，吞噬受伤和死亡的细胞来清理伤口。星形胶质细胞通常也会出现，它们被认为是形成疤痕组织的细胞。

大量星形胶质细胞和小胶质细胞紧急出现的现象被冠名为“胶质增生”（gliosis）。上世纪70年代，当本·巴雷斯还在医学院读书时，胶质增生症已经被视为神经退行性疾病（neurodegenerative disease），感染病以及一些其他病状的标志性症状。然而没有人知道此症状的病因。这个疑问激起了当时正在成为神经学家的巴雷斯的兴趣。每当他看到显微镜下奄奄一息的神经组织，他都会感叹“这真是太神奇了！现在最大的谜就是胶质细胞被激活的原因。这究竟是好是坏？它们究竟是导致病情恶化，还是修复受伤的大脑？”

巴雷斯随即开始寻找答案。他学会了在培养皿中培育神经胶质细胞，以及如何记录它们的行动。他能够测量它们的电特征，从而找出让脑细胞相互交流和配合的生化信号。

巴雷斯回忆说：“当我开始记录神经胶质细胞的时候，我心中惊叹不已。”它们的电活动远比任何人想象中都要多变和复杂得多。只有一个现象能够解释这些不寻常的性质：神经胶质细胞能够根据周围环境和附近的神经元发出的信息进行自我调节。换句话说，巴雷斯研究的神经胶质细胞完全具备和神经元进行复杂对话的能力，并且能够对大脑的不同情况作出回应。

如果它们的职责只是清理坏死的细胞，那么它们为什么会有上述那样复杂的功能？它们究竟在做些什么？事实证明，在没有神经胶质细胞分泌的化学物质的情况下，神经元就会自行凋亡。他的研究还表明，星形胶质细胞在突触的形成中发挥至关重要的作用。神经元能够独立形成连接到突触的触须状附属物。但是如果没有星形胶质细胞的帮助，它们就无法相互连接。

当时相信巴雷斯的人寥寥无几。上世纪90年代的巴雷斯还是个年轻的斯坦福教授，他的经费申请曾被美国国立卫生研究院（NIH）拒绝经了7次。巴雷斯回忆道：“审查人坚持认为神经胶质细胞不可能有这些功能。即使我们已经在《科学》上发表了两篇论文，说明星形胶质细胞在突触的形成和功能中起到深远且几乎是孤注一掷的作用，我还是没能申请到经费！我觉得现在还是很难让人们相信神经胶质细胞有任何实质性的功能。”

贴上“消灭”标记

贝丝·史蒂文斯意外邂逅了神经胶质细胞。她在1993年从西南大学毕业之后就搬去了华盛顿，她的丈夫在那儿的美国议会工作。贝丝曾就读医学院预科，并打算在美国国立卫生研究院的实验室谋职，然而因为缺乏实验经验被拒之门外。于是她只好在洛克维尔附近的餐厅当服务员，同时她每周都会带上她的简历去“骚扰”NIH。

几个月之后，一位名叫道格·菲尔兹（Doug Fields）的研究员通知史蒂文斯自己的实验室在招聘。菲尔兹当时正在研究一个错综复杂的机制：神经元的覆盖层——髓鞘如何将其与外界隔离。这个隔离的形成是传播电脉冲必不可少的要素。

史蒂文斯在马里兰大学攻读博士学位的这几年间，对神经胶质细胞在神经元隔离层形成的作用产生了极大的兴趣。与此同时，她还熟悉了其他在神经胶质细胞领域兴起的研究，尤其是本·巴雷斯的研究。这就是为什么史蒂文斯在2003年博士毕业之后就立刻去了巴雷斯的实验室当博士后。她即将要做出一个重大的发现。

巴雷斯的团队已经开始发现星形胶质细胞分泌的促使神经元形成突触的化学化合物。最后，他们注意到这些化合物还可刺激蛋白质C1q的生产。

传统免疫学研究认为C1q只有在病变细胞中才会被激活，因为它们的功能是给这些细胞贴上“消灭”标记，让免疫细胞把它们吞噬，并且C1q只在大脑之外活动。但是巴雷斯却在大脑中发现了C1q, 而且还是在健康的、甚至可以说是在达到了活动巅峰的早期神经元中。C1q在那里做什么呢？

原来，细胞凋亡并非只发生在病变的大脑中，这在细胞的正常发育中也必不可少。在大脑发育时，神经元会形成远远超过所需数量的突触，但最后只有被用到的突触才会存活下来。这个筛选过程能够减少不必要的干扰，让大脑的神经传播更加流畅，但没人知道这个过程具体如何运行。也许C1q帮助大脑传递信息删减废弃的突触？史蒂文斯的博士后研究便致力于探索这个问题。史蒂文斯回忆道：“我们有可能完全错了，但我们还是一意孤行。””

他们的努力最终得到了回报。巴雷斯和史蒂文斯在2007年发表了一篇研究，表明C1q确实帮助发育的大脑消除不需要的神经元。他们还发现在健康的大脑中几乎找不到C1q。

科学家们现在面临着一个新的疑问。C1q之所以会出现在病变的大脑中，是因为原本负责减少神经元的机制出现了问题吗？事实上，已经有证据表明，神经退行性疾病（例如老年痴呆症，帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病）的其中一个早期症状就是大量的突触损失。

也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病

当史蒂文斯和巴雷斯对患有青光眼（一种毁灭眼部神经元的神经退行性疾病）的白鼠进行研究时，他们发现C1q的出现远远早于其他的症状，甚至在细胞死亡之前它们就能被观察到。

这说明免疫细胞实际上可能引发疾病，或至少加快病情发展。这提供了一个引人注目的可能性：也许我们能想办法停止C1q的活动来控制疾病。巴雷斯创立了一个公司——Annexon Biosciences，来开发研究能够遏制C1q的药物。在巴雷斯和其团队上周发表的论文中，他们展示了Annexon目前正在测试的新药，这种药似乎能够防止白鼠得老年痴呆症。他们目前计划在两年内进行临床试验。

通往治疗之路

为了更好地理解C1q引发的机制，史蒂文斯和巴雷斯希望找出具体哪些细胞在扮演吃豆人的角色，吞噬被贴上“消灭”标记的突触。众所周知，作为白血细胞的巨噬细胞吞噬病变的细胞和身体中的异体。但是大脑中通常没有巨噬细胞。

进一步研究表明，这些有吞噬功能的细胞（包括在健康大脑中的）就是那些被贝丝·史蒂文斯无视多年的神秘细胞团——也就是霍特加早在100年前发现的小胶质细胞。

她同时还在把她的研究延伸到不同的物质如何识别大脑中的活动。C1q其实只是一系列移除神经元的蛋白质中最先开始累积的。史蒂夫已经着手揭示大量保护性“别吞噬我”分子存在的证据。这些机制的相互平衡决定了杀死神经元的小胶质细胞是否被激活。它们任何一项出了问题都有可能搅乱整个神经系统。

越来越多的证据表明小胶质细胞与一些神经退行性疾病和心理疾病有关。2016年1月，布洛德研究所的史蒂芬·麦克柯洛尔（Steven McCarroll）和他的学生阿斯文·谢卡尔（Aswin Sekar）顺着基因线索发现了史蒂文斯的研究。小胶质细胞与精神分裂症的潜在关联随即浮出水面。

2009年，3个来自世界各地的联合会对比了普通人和精神分裂症患者的DNA并发表了论文。正是谢卡尔发现了这个可能的规律：突触的特定蛋白质越多，患病的几率就越高。而C1q的近亲C4就是史蒂文斯和巴雷斯最先发现的蛋白质之一。

麦克柯洛尔知道，精神分裂症的发病期是在青春期晚期和成年早期——当前额皮质中的脑线路大量减少时。其他科研人员发现，前额皮质的某些区域受疾病的毁坏最大，导致超大规模的突触损失。如此看来，凶猛的小胶质细胞对大脑进行的过度删减会不会是引起精神分裂症的元凶之一？

为了寻找答案，谢卡尔和麦克柯洛尔找到了史蒂文斯，两支团队开始合作，并且每周一起开会。他们很快便发现，C4也在年轻小鼠大脑的突触修剪中起到作用，这意味着过量的C4可能造成过度修剪，从而导致大脑组织变薄，使患者的精神疾病恶化。

既然过度修剪导致的帕金森综合征和老年痴呆症对在幼年就会对大脑造成的伤害，那么为什么这些疾病的症状在多年以后才会表现出来呢？巴雷斯认为他已经找到了答案。他指出，大脑通常会通过自我重塑产生新的突触来修复损伤。这就是为什么帕金森综合征患者只有在失去了90%生产多巴胺的神经元之后才会表现出明显的症状。

这可能还意味着那些不显著的症状其实可以更早被发现。巴雷斯指出了一项发表于2000年关于修女的研究。研究人员分析了修女们几十年前刚进入修道院时写的文章，他们发现后来得了老年痴呆症的修女的“思想缜密性”早在她们20多岁时就低于其他修女。

巴雷斯说：“我觉得这意味着这些疾病其实是终生疾病，它们的过程可能持续数十年，只是大脑一直在自我重塑生产新的突触。”他指出，到了一定时候，小胶质细胞一触即发，开始过量毁灭神经元。这时疾病的症状便彻底显现出来。

把这些研究转化为治疗方案却还是个难题，因为我们对许多问题仍然一知半解。也许小胶质细胞的过度反应取决于某些特定的、不是每个人都有的基因变异。

史蒂文斯还指出，像精神分裂症这一类疾病不单单由一个基因突变引起，而由一系列影响微小的变异同时爆发导致。控制C4和其他免疫蛋白质产量的基因应该只是故事的一部分而已。这也许能解释为什么不是每个有C4基因变异的人都会得精神分裂症。

尽管如此，如果巴雷斯和史蒂文斯的理论没错的话——免疫系统是这些毁灭性脑疾病背后共同的元凶，这个理论本身就是一个根本性突破。因为我们从来没有搞清楚过这些疾病的病理，医疗人员只能帮助患者缓解症状，而无法根治疾病本身。目前还没有能够停止或哪怕是缓解老年痴呆症的药物。一些药物通过增加神经传递素的数量来帮助痴呆症患者形成更多新的神经元连接，但它们无法减少现有的神经元毁灭的频率。同样地，也没有能够根治自闭症和精神分裂症的方法。哪怕是能够放慢这些病症进展的速度，都会是一个重大的进步。也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病。

“我们还有很长一段路要走。但只要路是对的，就不怕路远。”

翻译：Rebecca；校对：EON