然而在过去几年里，这套标准流程多了几步。现在这些前列腺活体切片样本的“薄层”（样本表面冲刷下来的一些分子）会被送到劳埃德·特罗曼（Lloyd Trotman）的实验室。特罗曼是冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的一名教授，他研究促成肿瘤侵袭性或辅助肿瘤转移的机制。特罗曼的团队会观察肿瘤的遗传标志（肿瘤的基因组成能助长其侵袭性）和肿瘤的微环境（环绕肿瘤的分子），与此同时，他们还在钻研一些过去在肿瘤生物学领域不被注意到的东西：神经系统及神经系统在肿瘤扩散中扮演的角色。

前列腺癌正在入侵肝脏。蓝色的肝细胞核正在被红色的癌细胞入侵。癌可能利用绿线所指示的神经进行扩散。

Image courtesy of Mary Doherty of CSHL

在过去十年中，科学家们已经意识到癌症并不只是一种局部病变，而是一种牵涉到整个有机体的系统问题。他们认识到肿瘤并非凭空存在，其生长繁荣需要一个放任的、能提供支持的环境。为达这个目的，肿瘤会创造它们自己的生态系统：通过征用并重塑已有的细胞——有些甚至是本该杀死肿瘤的细胞——来帮助他们生长并扩散到新的地方。杰里米·伯恩尼格（Jeremy Borniger）是冷泉港实验室的一名助理教授，也是特罗曼教授的合作伙伴。他认为神经在这些复杂的生理互动中的角色没有得到充分理解，在肿瘤生长、转移的复杂情景中，神经系统没有得到它应得的关注。

伯恩尼格说：“如果你去看五六年前或者更早的肿瘤综述论文，你会发现致癌基因和肿瘤的微环境（肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞，或者还有些其他细胞种类）一直是研究的重中之重。”他认为当下的这种生物学图景当然也很重要，但并不完整。他说：“神经几乎从未被提到过。所以肿瘤与机体在生理层面上的互动，比如和神经系统的互动，就是缺失的那一环。

特罗曼和伯恩尼格试图把癌症看作一种全身疾病，而脑（中央处理器）和神经系统（大脑的沟通渠道）在癌症扩散中占据了重要位置，甚至可能是我们理解癌症的最后一层窗户纸。首先，所有器官的存在都是受神经支配的，神经往返于大脑传递信息，并通过这种方式直接影响器官的运作。而大脑协调所有发生在我们体内的化学过程，是身体的主要调控器。大脑通过神经系统和血液中循环的化学信号收集关于身体的信息，然后分析这些信息并将化学信号通过神经元传递给器官、肌肉和腺体，来监测和影响这些组织的活动。

马西莫·洛达（Massimo Loda）是纽约威尔康奈尔医疗中心（Weill Cornell Medical Center）的一名分子病理学家，他说：“神经系统控制着正常组织的一切——生长、萎缩，或者是其他任何过程。”所以我们有理由相信这对恶性肿瘤也是一样的。“因为肿瘤组织生长得很快，所以也需要神经系统的支持。”另外，科学家们已经知道某些癌症对神经有特别的偏好。洛达说：“比如乳腺肿瘤和前列腺肿瘤就倾向于寻找和入侵神经并通过神经扩散。”就好像在神经末端和肿瘤之间存在某种地下交易。“这种现象暗示了二者之间有着某种协同效应。” 

观察研究表明，肿瘤周围簇拥更多的神经预示着更不乐观的预后。比如，前列腺组织周围的神经数量是病理学家对前列腺癌进行病情预估的一个因素。博恩尼格解释说：“病理学家会对此评估，如果病变区域有很多神经，通常意味着情况更糟糕或更紧急。在我们看来，这是一个（癌症研究的）盲区或者说是缺失的一环。”

神经以及神经在癌症中的介入在科学界长期停留于无人问津的状态，这其中的原因还不明确，但科学家们对此有一些看法。虽然听起来有点奇怪，但解剖学教科书像是周围神经系统的后妈。在《格雷氏解剖学》（由英国医生亨利·格雷[Henry Gray] 在1858年撰写的医学圣经，至今仍在培养一代又一代的内科医生）中，神经及神经与一些器官的关系的部分像是后来加上去的。特罗曼说：“我之前决定去看看现在第42版的《格雷氏解剖学》，情况很微妙。肝作为前列腺癌晚期转移的部位，在书里能看到对它的各种细胞、各种连接管道和血管的描述，但直到今天，神经通常都不被描述。在器官解剖学里，器官的神经分布明显不是重点。”

当然，现代科学还是要比这本150年前诞生的书更关注神经系统和脑。艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）在2016年发布了完整的人脑图谱——一个为人类的中央处理器而生的数字图谱。此外，2021年的一项工作保存、切片并绘制了大脑皮层的一块手术碎片。与此相对地，神经系统作为连接大脑和身体其他部分的管道，却没有得到充分的探究。博恩尼格说：“关于周围神经系统以及它如何连接大脑与器官，我们其实没有很好的图谱。”

之所以有这种这种肿瘤与神经之间令人不解的疏离，另外一个原因是神经科学家传统上很少会跟肿瘤生物学家交流。博恩尼格说：”神经科学家一般不研究肿瘤，肿瘤生物学家也不研究神经科学问题。”从历史来看，这两个领域一直相隔很远，并且太局限在自己的一亩三分地。

特罗曼说，通过融合这两个领域来研究肿瘤的神经科学“就是我们想做出的改变。”他解释道，前列腺在这一点上就成为了一个特别好的研究课题。他说：“前列腺是一个腺体，所以它周围本身就有很多神经，神经系统控制着像排出液体这种腺体功能，所以前列腺的神经系统的排列方式已经符合我们研究的需要了。”再加上过去一二十年出现的供科学家使用的新工具，他们现在可以实时监测神经与肿瘤之间的地下交易。

一些重大的科技突破使神经与肿瘤互动的可视化成为可能。荧光技术的使用是其中之一。因为有了这种技术，科学家们可以设法让组织发出某种颜色的光，比如红色、绿色、蓝色。光遗传学技术是另一个让我们能探究神经、神经元、轴突之间复杂网络的重大进展，有了它，研究者可以用光操纵神经元的活动。

也许更重要的是，这些可视化技术可以揭示现有治疗方法的不足并有助于开发更好的疗法。比如，现在对于前列腺癌的标准治疗药物，也就是终止性激素产生的所谓化学阉割药物，的确会缩小肿瘤，但只在短时间内发挥该效果。特罗曼说：“消退是暂时的，之后肯定会复发。”医学工作者还没有找到原因，但被荧光标记的发光小鼠可以帮助解释这种现象。特罗曼说：“我们想知道肿瘤旁边的周围神经会发生什么。”缩小的肿瘤是如何反弹的？这种反弹刺激了神经生长吗？神经生长会让肿瘤细胞得到更多营养吗？“这些都是我们想要回答的问题。”特罗曼说。

这项研究最终也许能回答关于癌症原因的其他难题。马西莫分享说：“比如说前列腺癌在高个子男性中更加普遍。”这很有可能是因为前列腺癌和来自大脑的生长激素之间有某种关系。肿瘤是通过某种方式劫持了生长激素为自己所用吗？神经也参与了这个过程吗？如果是这样的话，科学家们是否可以发明药物来干预这个过程呢？或许，一些这样的问题也可以被解答。

说到严重性和预后，前列腺癌表面的风险可能是很有欺骗性的。相比于许多其他有侵略性的恶性肿瘤，比如脑肿瘤或者胰腺肿瘤，前列腺癌通常不会迅速扩散或让人马上有生命危险——很多男性在诊断之后还能活10年甚至更长。但是根据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的统计，大约12.5%的男性患有前列腺癌，因此由于前列腺癌非常普遍，总体来说它仍然夺走了很多生命。2019年，在美国有224,733例前列腺癌被上报，其中有31,636名男性因病去世。特罗曼说：“问题就在于前列腺癌太普遍了。只有5%到10%的患者会发展成恶性前列腺癌，所以平均一个患者有90%的概率不会有严重病情。但因为太多男性有前列腺癌，前列腺癌仍然是癌症致死的第二大原因，仅次于肺癌。所以如果可以预防或者减少转移性疾病的发生，我们可以拯救很多生命。”

译者：Stella；校对：M.W.；编辑：M.W. 

原文：https://nautil.us/cancer-has-got-a-lot-of-nerve-238530/

CAR-T是一种很有前景的免疫治疗，但我们什么时候才能负担的起呢？

第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要。南茜·劳里（Nancy Lowry）和芭芭拉·劳里（Barbara Lowry）是一对六岁的同卵双胞胎，她们有着一样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海。1960年的春天，南茜生病了。她的血细胞计数开始下降，儿科医生注意到她有贫血的症状。病理活检显示南茜患上了一种叫做再生障碍性贫血（aplastic anemia）的骨髓衰竭性疾病。

骨髓通过造血定期补充并更新体内血细胞，而南茜的骨髓则在逐步停止工作。我们并不清楚这一疾病的起源，只知道它的典型表现是白色脂肪颗粒会渐渐填满原本应该形成新生血细胞的间隙。难以理解的是，芭芭拉却非常健康。

劳瑞一家住在西雅图附近的塔科马市，这里阴雨连绵树木成荫。南茜在华盛顿大学医院进行了初步诊治，可是医生对于下一步治疗毫无头绪。他们向纽约库珀斯敦医院一位叫做唐纳尔·托马斯（E. Donnall Thomas）的医生科学家寻求帮助。

在20世纪50年代，托马斯曾对一位白血病患者尝试过一种新型治疗方式，他从那位患者的健康同卵双胞胎体内抽出骨髓，再把骨髓回输到患者体内。有短暂的证据表明供体骨髓细胞已经“植入”到了患者的骨髓里，但是患者的病情很快复发。后来托马斯曾试图先在犬类的身上寻找更好的移植方案，但却收效甚微。现在，西雅图的医生们劝说他回到人类的领域再尝试一次。南茜的骨髓虽然正在逐渐衰竭，但是里面没有恶性细胞。那么，芭芭拉的造血干细胞有可能被南茜“接受”吗？

托马斯飞到了西雅图。1960年8月12日，芭芭拉接受了麻醉，医生用粗针头的针管，在她的髋部和双腿部位穿刺五十多次，抽出了猩红色的浓稠骨髓。用生理盐水把这些骨髓稀释后，随即滴注到南茜的血管里。医生们耐心等待着变化。骨髓细胞自动归巢来到南茜的骨骼中，并逐渐开始正常造血。出院时，南茜的骨髓已经基本重建完毕。她变成了一个活生生的嵌合体：某种意义上，她身上流淌的血曾属于她的双胞胎妹妹。

1963年，托马斯搬到了西雅图。刚开始时，他在西雅图公共卫生局医院成立了实验室，十几年后转去了新成立不久，被当地医生叫做“哈奇”的弗雷德哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）工作，他决定把骨髓移植应用到其他疾病，特别是用于治疗白血病。南茜·劳瑞和芭芭拉·劳瑞是同卵双胞胎，其中一个人患有良性血液疾病，另外一个人的细胞则治愈了这一疾病，整件事的概率是极其微小的。如果是恶性血液疾病，例如白血病，情况又会怎么样？如果供者不是同卵双胞胎，又会发生什么？我们的免疫系统本身就会倾向于排斥来自其他生物体的物质，移植技术也因此一直发展受阻；同卵双胞胎却有着完全相合的组织，只有他们能绕过这个免疫难关。

托马斯想出了一个可行的方法。首先，需要根除恶性血液细胞。超大剂量的化疗和放疗可以彻底摧毁骨髓，肿瘤细胞和正常细胞会一同被清除掉。这种治疗方式通常来说是致命的，但是供者骨髓就可以趁机替换掉原本的病变骨髓，从而产生健康的新生细胞。

要想完成“异基因”移植——骨髓来自非同卵双胞胎的其他供者，还有第二个问题需要解决。为了维持有机体的主权，我们身上的古老系统会在移植后产生免疫反应。生活在海床上的海绵用原始的免疫系统来排斥其他海绵细胞，以防它们寄生在自己体内。防御做得好，邻居处得牢：在大自然里，两个生物可以融合成嵌合体这件事是自古就有的威胁，而非新时代的幻想。

器官移植领域的其他先锋者们已经发现，如果供者和受者可以达到一定程度的匹配，那么排斥反应的强度会大大减低。现在，人们也可以用检测来预估供受者之间相容性，可以因此而提高异基因骨髓成功植入的概率。人们还研发出多个免疫抑制药物，用来进一步减弱受者的免疫抵抗。

托马斯参与了这些研究，并把它们称作“早期临床成果”，后来他也因此获得诺贝尔奖。但对于西雅图那些照顾患者的护士和技术人员来说，这简直是段折磨人的经历，更别说那些患者们了。弗莱德·阿佩尔鲍姆（Fred Appelbaum）曾经是托马斯的学生，他告诉我，“早期有一百多位白血病患者接受了移植手术，其中八十三位患者在手术后的前几个月就死亡了”。骨髓可能植入失败，患者会死于红细胞严重缺乏导致的贫血，或者是白细胞太少而引起的感染；就算骨髓成功植入，癌症也可能卷土重来。弗莱德补充道，“移植手术失败率如此之高，究竟是怎样的人才能坚持下去，做第一百零一次手术？”

就像是《圣经》中瘟疫发展的模式，当来自供者的骨髓在患者体内产生的白细胞，开始对患者发起猛烈攻击时，最后的难关终于来到，这一现象被称作移植物抗宿主病，它有时是过境台风般的急性疾病，有时又是延续很久的慢性疾病；不管哪种形式，它都完全颠倒了免疫的逻辑。当外来物被植入到身体里，通常来说是担心患者会排斥它。而在骨髓移植中，却是骨髓反过来排斥患者。来自供者的免疫细胞就像一群被迫登上了陌生船只的反抗军，它们会把身处的这具躯体当作异物。事实上，所有的重要器官系统都可以被它们攻击。有些情况下，移植物抗宿主病会导致死亡；其他时候，需要由医生们来想办法用药物进行控制。

20世纪70年代晚期，阿佩尔鲍姆和同事对接受了异基因移植的白血病患者进行分析，却得到了一个出乎意料的结果：那些出现了慢性移植物抗宿主病的患者，同时也是复发率最低的患者。移植而来的免疫细胞能对宿主体内残留的癌症细胞进行有效攻击。托马斯对劳瑞的治疗更接近于实体器官移植【1954年在波士顿，约瑟夫·穆雷（Joseph Murray）在一对双胞胎间首次成功实施了肾脏移植】。而哈奇的医生们所观察到的现象显示，骨髓移植是一种非常不同的疾病治疗手段。

药物是什么？

从一开始，这些研究结果就吸引了整个细胞治疗领域的注意力。它们展示出人类免疫系统——尤其是其中一类叫做T细胞的白细胞，它是“适应性免疫”的主力军——可以识别并攻击癌症细胞。这也引出了其他问题：可以通过培训T细胞，让它们只排斥肿瘤细胞，而不攻击宿主吗？可以在此基础之上研发出全新的药物吗？ 

现在，一个更庞大的问题出现了：药物是什么？有人可能会回答，一种治疗性的物品。但是，它必须要像阿司匹林或者青霉素一样，以药物分子纯化合物的形式存在吗？可以是类似咳嗽糖浆的有效成分混合物吗？对于某种物质一定具有治疗作用这一观点，毒理学家可能会不同意：同一种物质，在加入一定剂量的水可以是解药，而加入其他剂量的水却能变成毒药。许多化疗药物即使在正确的治疗剂量下，仍然是有毒性的。公元二世纪时的希腊罗马医生盖仑（Galen）曾说，所有人类疾病的病理都可以看作是体液——黑胆质、黄胆质、血液质和粘液质——的不平衡。那么，如果从人体提取出这些体液，可以把它们当作药物吗？

二十世纪的大半程，药物的定义很简单，因为当时药物本身并不复杂：它们基本上是在工厂里合成的小分子物质，或者从植物中提取、纯化、包装成为药丸。后来药典逐渐变厚，从胰岛素到单克隆抗体，有越来越多的复杂大分子蛋白被涵括进来。但是，来自生命体的活性物质能看作是药物吗？

托马斯一直把骨髓移植看作类似于其他器官移植的手术或治疗方式，决不会把它描述成一种药物。然而，托马斯在他自己未曾料想过的情况下，已经为一种全新的治疗——“活的”药物，一个结合了药物和手术的嵌合体——奠定了基础，这一疗法不仅挑战了药物的定义和边界，还向药物申请专利、制药和药品定价这些基础规则提出了疑问。

1971年，唐·托马斯在西雅图开始进行首例异基因移植，同年在湾区，一个已满十八岁叫做卡尔·朱恩的高四学生收到了征兵的抽签结果。他抽中了50这个数字；参军基本上板上钉钉了。所以朱恩拒绝了加州理工学院和斯坦福的录取通知，像他常说的那样，选择了“海军军官学校而不是越南水稻田”。朱恩体型瘦高，拥有一副跳远运动员的体型，当他回忆起军校岁月，会有运动员必须坐在边线上等待的遗憾。军校毕业后，海军支付了他在休斯顿贝勒医学院的全部学费，80年代早期他去了哈钦森研究中心，在托马斯研究团队接受了三年的肿瘤专科培训，专门学习骨髓移植。朱恩当时所在的团队热情高涨，成员里包括一位高个子的德裔划船狂热爱好者雷纳·施托布（Rainer Storb），专门研究组织分型和移植疗法；还有一位体格小巧的西伯利亚裔足球爱好者亚历克斯·费菲尔（Alex Fefer），他的研究发现了小鼠的免疫系统可以对肿瘤进行攻击；以及托马斯的妻子——多蒂，她负责实验室和临床上的日常事务，大家都叫她“骨髓移植之母”。

朱恩对T细胞转化的早期实验十分着迷，但他在接下来十年中，在贝塞斯达的海军医学研究所的主要研究对象是像疟疾这样的感染性疾病，随后重心又转向了艾滋病。直到1999年，他才把实验室搬去了宾夕法尼亚大学。在这期间，悲伤的阴影一直笼罩着他的家庭：1995年，他的妻子辛迪被诊断为卵巢癌，她六年后因病去世。这么多年来，特别是辛迪生病之后，朱恩一直试图为治疗癌症找出一个新模式，在这一模式里不是由药物主导疾病治疗，而是具有活性的免疫细胞。

成熟T细胞的表面通常有很多被称作T细胞受体的蛋白质，正是因为这些受体，T细胞能识别出靶细胞表面的抗原结合位点，例如被病毒感染的人体细胞。T细胞受体有很高的特异性：只有当一个细胞表面的蛋白碎片出现在正确的位置，其他特定蛋白把这一信息“呈递”给T细胞之后，受体才能被激活——就像是只有画框摆放正确，T细胞才能看出来这是幅画。

T细胞受体跟抗体不同，抗体是一种Y形蛋白质，它有众多靶点，包括血液中自由漂浮的病毒和蛋白质，抗体与这些靶点以类似魔术贴的方式紧密结合起来，而T细胞受体和靶点之间结合要松散许多。因此，T细胞能在可疑细胞表面巡视一圈，对其他免疫细胞发出警报，然后再去巡视下一个可疑细胞。它就像安检关卡的缉毒犬，从一个箱子嗅探到下一个箱子，一旦有可疑状况立马吠叫寻求增援。

免疫学家在这数十年里一直推论，T细胞监控系统或许能够检出并杀死肿瘤细胞。但是，与被感染的细胞不一样，肿瘤细胞与正常细胞的基因型几乎相同，蛋白质种类也十分相近，也就是说，即便是T细胞也很难从一群细胞中检测出肿瘤细胞的存在。如果想要T细胞对肿瘤出现特异性反应，该肿瘤细胞的基因得恰好出现突变或有错误调控，由该基因编码的异常蛋白恰好以正确的方式裂解形成碎片，这些蛋白碎片又恰好被传递到细胞系统里以便T细胞检测，以及那里恰好有一个T细胞正等着把这一碎片识别成异物：这简直是“恰好”的墓园。

朱恩知道哈奇有两位研究者已经开始这个方向的研究工作，他们是斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）和菲利普·格林伯格（Philip Greenberg），前者像一个戴着黑框眼镜、衬衫兜里永远夹着根自动铅笔的动漫形象，后者则顶着一头从六十年代开始留起来的浓密头发，他们找出能够识别巨细胞病毒（威胁免疫缺陷患者的主要病原体之一）的T细胞，把它们放在烧瓶里培养，然后再把这群数量众多的细胞输注到接受骨髓移植的患者体内。在休斯顿，马尔科姆·布伦纳（Malcolm Brenner）、克里亚娜·鲁尼（Cliona Rooney）和海伦·赫斯洛普（Helen Heslop）也在做类似的事，不过他们研究的是EB病毒感染相关性肿瘤的特异性T细胞。贝塞斯达国家癌症研究所一位叫做斯蒂文・罗森伯格（Steven Rosenberg）的外科肿瘤医生则在尝试其他治疗思路：从类似黑色素瘤这样的恶性肿瘤里提取出初始T细胞，他认为这种浸润了肿瘤的免疫细胞一定具有识别和攻击肿瘤的能力。罗森伯格和他的团队开始培养这些肿瘤浸润性淋巴细胞，对它们进行数量级的扩增，再把细胞回输到患者体内。

试验得到了一些令人欣喜的结果：55%的黑色素瘤患者输注了罗森伯格扩增的T细胞之后，可以看到肿瘤缩小，24%的患者获得了完全缓解，并且之后也一直维持缓解状态。但是这些结果看起来也像是误打误撞。从患者肿瘤里提取的T细胞或许是训练有素的肿瘤反抗军，但它们也可能只是在犯罪现场一旁逗留的冷漠目击者。它们或许已经无力反击或者习惯于“忍受”肿瘤。

那么，有可能通过编辑T细胞，提高它们对肿瘤入侵者的敏感性吗？在20世纪80年代晚期和90年代早期，年轻时曾是一名养蜂人的以色列免疫学家泽力格·艾希哈（Zelig Eshhar），开始创造一种有双重作用的特殊杂交T细胞。和正常T细胞的表面受体不同，这种特殊T细胞表面装载了一个分子嵌合体——这种蛋白质拥有着抗体和肿瘤细胞之间类似于魔术贴的粘合力，同时也有受体蛋白激活细胞、诱发免疫反应的能力。他把这种基因编辑后的蛋白质称为T小体，希望能把T细胞受体的探测能力和抗体的破坏作用结合起来：等于为缉毒犬装上了獠牙。然而，虽然艾希哈的细胞能探测到靶点，但它们却无法长期维持对肿瘤的控制。

“活的”药物

免疫治疗领域在九十年代迎来了一次重大突破。麻省理工学院的博士后研究员迈克尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）开始研究如何直接将外源基因转入T细胞内。这种基因转染技术将很快就被用于制造新一代T细胞。这些细胞不仅能将肿瘤当作攻击靶点，还能大大地增强受体信号，以形成长期持久的免疫反应。“如果信号不被增强或者留存，T细胞会很快死亡或者失去活性，”萨德莱恩对我说，“当时的解决方法是在基因的层面上武装它们来激活免疫。”有些怀疑论者会质疑这个方法的逻辑性。“你为什么要这样做？”萨德莱恩回想起批评者们这样问他。毕竟，T细胞本身已经能识别和攻击异常细胞了，为什么要费劲去重新编辑基因，只为了赋予它们天生就有的能力？这不是等于在强迫一个西班牙人去上西班牙语辅导课吗？

的确，骨髓移植患者体内的供者T细胞，能够到处捕杀患者的肿瘤细胞。可是这些T细胞在消灭细胞时不分敌我，有时甚至会导致患者死亡。问题的关键就是在T细胞在识别肿瘤细胞和对它们做出反应时，让它们既有高度特异性，也要更加高效，仅在T细胞表面装上抗体还远远不够。抗体必须表现得像它原本就是T细胞结合、识别、活化、记忆这一庞大系统的一份子。生物技术公司Celltech里一名叫做海伦·芬尼（Helene Finney）的研究员也开始着手为T细胞设计一个这样的抗体。最后，他们得到了一种又被称作CAR-T细胞或者CAR-T的基因修饰T细胞。这些T细胞表面携带能够完全融入免疫系统的“嵌合抗原受体”（chimeric antigen receptors, CAR）。在九十年代期间，萨德莱恩和他的团队不断改进“基因武装”T细胞，最终也研究出CAR-T细胞。他们发现这些CAR-T细胞不仅能杀死培养皿里的肿瘤细胞，在携带人类肿瘤的小鼠中也能起到同样的作用，当肿瘤消失后，它们仍然在小鼠体内存活。后来，萨德莱恩将它们称作“活的”药物。

可是基因编辑后的T细胞应当识别哪些分子靶点呢？直到1997年，萨德莱恩团队开始将注意力集中在一个叫做CD19的分子上，这个分子在一些特定血液系统肿瘤里表达，例如以B细胞——一个白细胞种类——恶性增殖为主的淋巴瘤和白血病。然而，CD19 并不是肿瘤特异性分子：正常B细胞的表面也会有CD19分子。编辑T细胞也会攻击这些健康细胞。不过，生物学有时会为试验性治疗留下逃生舱：B细胞并不是人体生存所必需的。牺牲B细胞必然会需要一些代价——没有这些细胞，患者就不能产生正常的抗体反应，日渐就会出现免疫缺陷——但是通过输注抗体到体内，患者仍然可以生活下去。

2003年12月，朱恩开始和孟菲斯圣犹大儿童研究医院的两位科学家，达里奥·坎帕纳（Dario Campana）和今井千早（Chihaya Imai），一起合作研究出能够以CD19为靶点的T细胞。（这一合作刚开始很激动人心，后来却演变成一场激烈的争吵。圣犹大医院成功说服大家，他们的研究员设计嵌合体细胞受体工作没有得到相应的荣誉。）后来，朱恩在萨德莱恩的研究启发下，在培养皿中培育出类似的修饰细胞，这些细胞输注到小鼠体内后表现出了很高的活性，足够杀死白血病细胞。当时在纽约斯隆・凯特琳癌症研究中心工作的萨德雷恩，已经设计好并即将进行临床试验来研究抗CD19T细胞疗法的有效性。此外，同时准备就绪的还有西雅图的里德尔和肿瘤免疫学家迈克尔·詹森（Michael Jensen），以及贝塞斯达国家癌症研究所的斯蒂文・罗森伯格。

我问朱恩，“这算是团队合作吗？”我记得罗森伯格团队在2010年7月首先发表了CD19靶向治疗的人体数据；随后，在2011年的8月和11月，朱恩和萨尔莱恩分别发表了他们的结果。

朱恩犹豫了，脸上浮现出谨慎的笑容。凹陷的两颊和明显的紧张让他看起来像约翰・马尔科维奇（John Malkovich）。“是，也不是，”他回答道，“我们互相之间有竞争，但也会一起申请基金。”

从完善T细胞基因编辑到人体试验已经花了将近十年。其中最大的难关却是这些细胞制造和生产过程所涉及的庞杂调整措施。在诸多研究者中，朱恩、萨德莱恩和罗森伯格经独立研究后，分别通过已经失活、不能再致病的病毒来将嵌合受体转入细胞内。这种基因编辑后的细胞系必须在含有营养素和生长因子的特殊混合物里倍速增长。技术员和博士后科学家们照顾这些细胞，就像照顾数百万个饥饿的婴儿，看着它们一天天长大。“我们必须在宾大建立起专门的病毒生产间，并且创办了一个细胞治疗实验室，”朱恩回忆道，“这可不是小事。”

到2010年，宾大开始对第一例患者进行治疗：一位名叫比尔·路德维希（Bill Ludwig）的六十五岁退休狱警，他被朱恩和另一位肿瘤学家大卫·波特（David Porter）主导的CAR-T临床试验招募进来。路德维希患有慢性B淋巴细胞白血病，疾病已经复发，且对化疗药物不敏感。他之前在国家卫生研究院接受了试验性治疗，那次治疗差点要了他的命，然而他的肿瘤B细胞数量还是每天都在增高。朱恩从他体内提取了一些T细胞，10天后，这些细胞就完成了被病毒感染，扩增至七百倍这一流程——这已经足够好几个疗程使用了。8月3日，路德维希第一次输注了基因编辑T细胞。随后他又接受了两次输注，过了几天路德维希感觉非常不适，身体里的每一个系统——肺脏、肾脏、心脏——都在快速衰竭，同时还有严重高烧。波特认为他感染了某种罕见病原体，然而细菌和病毒检测没有显示任何结果。第二周，路德维希被转到了重症监护室。

“没过多久，路德维希突然好转起来，”朱恩告诉我，“那时候我们开始检查他的淋巴结，所有的肿块全都消失了。CAR-T细胞输注后的第28天，骨髓活检显示白血病细胞完全消失。我不敢相信这个结果，在第31天进行了第二次活检，结果还是一样，没有白血病细胞。”

当时，路德维希的中心体温升到40.6℃。（朱恩回忆说，“护士以为那些温度计已经坏了，直接把它们扔进了垃圾桶。”）几周之后，波特和朱恩才意识到这场高热是由T细胞和靶细胞分泌的活性炎症因子引起的，这些因子也叫细胞因子。路德维希经历的是到目前为止最强烈的炎症反应之一。输到体内的细胞所做的实际就是破坏癌症细胞、撕开细胞膜以及把细胞内的物质捻成碎片。在CAR-T细胞输注一个月后，路德维希的疾病好转，并且达到了完全缓解状态。9年后，宾大的第一号病人仍然健康地生活着。

而真正地改变了T细胞治疗的历史的是费城儿童医院的第七号病人。2010年5月，一个来自宾夕法尼亚州中部的五岁女孩艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）被诊断出了急性淋巴母细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。作为进展最快的肿瘤之一，这种白血病会在血液里产生非常原始的B细胞，而且儿童的发病率更高。ALL的疗法在人类史上全部最高强度的化疗也能排得上号：多达八种化疗药物联合使用，其中有些药物还得直接打入脑脊液里。尽管化疗的副作用令人害怕，但是这一疗法能对85%的儿童患者起到治疗作用。不幸的是，艾米莉的疾病对化疗无效；出现了两次短暂的缓解，随即病情又会复发。她登记了骨髓移植申请，这是她仅剩的一个治疗选择。可是，她的身体状态在急转直下。

“当时医生让我不要去网上搜索，”艾米的妈妈卡丽回想起艾米莉带有的罕见基因突变，“当然，我立马就谷歌了。”携带这种基因突变的儿童，如果早期复发或者复发两次及以上，存活几率极低。2012年3月上旬，艾米莉来到了费城儿童医院，当时她体内几乎每个器官都有肿瘤细胞浸润。儿科肿瘤学家史蒂芬·格鲁普（Stephan Grupp）接诊了她，随即把她招募进了CAR-T治疗的临床试验。

朱恩对我说，“我们在和时间赛跑。”距离我们座位几十米外的地方就是细胞生产间——一个封闭的地窖式实验室，里面有着不锈钢大门、无菌间和保温箱——艾米莉的T细胞被送到这里，接受了病毒转染，随后大量增殖。细胞输注的过程并没有太多波折：格鲁普把细胞滴注到艾米莉体内的时候，她正含着一根冰棍。当天晚上，艾米莉的父亲汤姆背着她，一家人到住在医院附近的艾米莉姑姑家借宿。第二天晚上，艾米莉开始有反应了——不停呕吐，体温也升到很高。她父母立马带她来到医院，随后艾米莉的情况逐渐恶化，她的肾脏开始衰竭。她时而清醒时而昏迷，多个器官即将衰竭。

汤姆·怀特海德（Tom Whitehead）说道，“那一切都太令人费解了。”艾米莉转移到儿童重症监护室，插上了呼吸机，用麻醉药物让她进入昏迷状态。她父母和格鲁普一整夜没睡。

“我们都以为艾米莉要熬不过去了，”朱恩回想起那时，“我给院长写了封邮件，告诉他第一个接受细胞治疗的儿童可能会死亡。我很担心临床试验也会随之终止。那封邮件一直存在我的待发信箱里，但我从来没有发送出去。”

费城儿童医院和宾大的医生通宵工作，试图找出发热的原因。又一次，没有任何感染证据；但是他们发现血液里的细胞因子水平明显升高。特别是一个叫做白介素6（IL-6）的细胞因子比正常水平高出近千倍。路德维希差点没熬过那次细胞因子风暴；这次，艾米莉遇上的是一场超级飓风。

出于命中注定的巧合，朱恩自己的女儿患有一种青少年关节炎，而他恰好得知一个针对这种疾病的药物——最近刚刚被FDA批准上市——能够阻断IL-6通路。格鲁普决定再搏最后一把，他向药房提交了紧急申请，希望能够尝试这个新药的适应症外使用。药物很快送到儿童重症监护室，一名护士立刻给艾米莉注射了一针。又过了几天，在艾米莉七岁生日的那天，她醒了。“嘭，”朱恩一边挥舞着他的双手一边说，“嘭，”他又重复了一遍，“一切都在好转。我们在细胞输注后的第23天做了骨髓活检，艾米莉已经完全缓解。”

格鲁普对我说，“我头一次看到一个病得如此严重的病人能这么快地好转。”

这个症状后来被命名为细胞因子释放综合征。当时对这一症状的有效控制，以及艾米莉奇迹般的康复，可能拯救了整个CAR-T治疗领域，并且促进了细胞治疗的整体发展。直到今天，她仍然保持着疾病深层缓解的状态。无论是在她的骨髓还是她的血液中，医护人员都没有检测到任何肿瘤细胞。

“如果艾米莉没能活下来，”朱恩告诉我，“很可能整个试验都会被叫停。”并且叫停范围或许不仅限于费城儿童医院。（当时其他医院也提供了试验性的CAR-T治疗。）他有时也在想，如果不是艾米莉的康复，“活的”药物还会不会存在。

2017年8月，FDA批准CAR-T疗法上市，用于治疗化疗无效或复发性儿童和青少年ALL患者。朱恩团队开创的细胞治疗由诺华（Novartis）投向市场，商品名叫做Kymriah，听起来很像“嵌合体”（chimera）。

现在，我们把基因编辑后的T细胞——或者说基因治疗，又或是基因改造后的病毒和细菌——定义为“活的”药物并且以这个名义上市销售，这样做真的有那么重要吗？还是说这并不只是一个文字游戏？纵观整个医学史，医学生们就像是厘清王室关系一般，在药物和手术之间进行区分。一边是各种抗生素、化疗药和治疗狼疮的激素等药物的发明者和合成者；另一边是各种手术的开拓者，这些手术由医生摸索出来，常常以发明者来命名：霍尔斯特德乳房切除术（Halsted mastectomy）、莫氏手术（Mohs surgery）、惠普尔胰腺切除术（Whipple pancreatectomy）。手术在操作者笨拙又慌乱的手中逐渐发挥出更深的潜力，就连那些看起来不能克服的问题也能得到妥善解决：经历八十三例移植病人的死亡后终于彻底掌握这种方法的骨髓移植医生；搞明白肝移植最佳方式的外科医生；还有学会在导管经过弓形大动脉时，通过巧妙操控让导管弯曲得恰到好处，最后干脆利落地剪下狭窄动脉瓣的心脏科医生。

外科医生之间代代相传的是工序而不是成品，是技艺而不是药粒，它们是需要亲手学习的精巧技术，并且每个人操作起来都有所不同。学徒要一遍又一遍地练习这一过程，像是在学习一种极其复杂的乐器；老师则观察他们是否出现了上百遍尝试后才会有的敏锐和状态。一名阿联酋外科医生曾对我形容这是一种“良好飞行状态”，指的是猎鹰在打猎时火力全开的样子。通常来说，手术在少数医院里被发明、改进、完善之后，没有经验的医生学习并掌握这种技术，搬到其他地方后，又会将他们所学传给其他人：眼到，手到，传道。

与手术相反，药物是一种完全客观的存在——产自新泽西，凤凰城包装好并印上名字，在十四号大街上的某家不知名药店售卖。它是专利保护状态，但绝不会有良好飞行状态。不管是抗生素还是抗组胺药，都不会永远改变患者。而接受了乳房全切术，或者输注了CAR-T细胞的患者，无论是解剖上、生理上，或者基因方面，他们的身体发生了永久性的变化。而这名患者在某种程度上，既参与实施治疗，又接受了治疗。

我们还不清楚要怎么去规范，甚至是去定义这种新药。这种永久改变身体的药物是否应该有不同于传统药物的监管规则？要通过另一种规范来对新药定价吗？如果你的细胞接受了基因改造后，又重新输回你的身体，谁才是真正拥有这些细胞的人呢？一旦开始了细胞治疗，你是否能把编辑后的细胞储存在家中的冰箱里，以备将来的使用？艾米莉·怀特海德当初剩下的CAR-T细胞就冻存在宾夕法尼亚大学的铁柜里。每个冷藏间都有个别名，取自“辛普森一家”里的角色。艾米莉的那间叫小丑库斯提。

手术和药物之间的模糊界限最直接的体现或许就是价格难题。治疗儿童ALL的Kymriah单剂定价是475000美元；另一种针对特定类型非霍奇金淋巴瘤的CD19 T细胞治疗——Yescarta的价格是373000美元。这些定价堪比美国医疗中最昂贵的手术价格。（肾移植的花费是415000美元，肺移植则得花860000美元。）CAR-T病人在细胞输注后会出现许多并发症，CAR-T的定价并不包含这部分花费。如果算上术后的住院治疗和药物维持，总共花费能达到一百万美元，甚至更多。仅仅是现在符合Yescarta适应症的7500名美国病人，预估总花费就得30亿美元。

全球很多实验室都在研究针对不同靶点和肿瘤的CAR-T治疗。今年5月，一个多中心的研究结果显示一种试验性的CAR-T疗法在复发性多发性骨髓瘤中有很好的反应。我自己在哥伦比亚的实验室，也在设计治疗复发性急性髓细胞白血病的T细胞。这种疾病的生存率非常之低。其他团队在尝试嵌合自然杀伤（Natural-Killer, NK）细胞，来治疗恶性胶质瘤和特定淋巴瘤。如果CAR-T治疗有效的患者成倍增长，临床适应症不断扩大，CAR-T治疗在一些特定类型的患者里变成一线治疗方案的话，不仅国家卫生研究院的年度预算在细胞治疗费用面前将会完全不值一提，整个美国医疗保健系统都会破产。

当然，药物定价也一直是引起激烈讨论的议题。制药产业为高价辩护，说这是收回研发新药成本的一种方式。消费者、保险商和政府则认为如今的药价已经贵到离谱，远远超过了研发药的真实成本。但是，细胞治疗的昂贵价格可不只是为了获取暴利——不像传统的药物，细胞治疗本来的生产就花费高昂。光是生产CAR-T细胞的基本费用就高达六位数。简单来说，就算CAR-T治疗完全不盈利，它依然是医药界最昂贵的手术之一。把一个人的细胞提取、纯化、编辑基因，再把细胞数量扩增到数百万个，这个过程跟在工厂里搅拌阿莫西林可是两码事。

“细胞治疗”——能否人人都可用得起？

2017年诺华公司把Kymriah推向市场的时候，为了抵消骇人价格带来的顾虑，他们给出了一个特别提议：如果一个月内治疗没有起效，医疗中心将完全不需要付钱。这可是在医药史上闻所未闻的，也表明了一种极其乐观的态度，至于乐观正确与否，时间将会验证。朱恩认为，我们还不清楚哪些患者会更容易对于细胞治疗产生反应。在费城儿童医院，94%的复发性化疗无效ALL患者一个月的时候达到了完全缓解的状态；还有一些，像艾米莉·怀特海德，很可能得到治愈。另外一种叫做慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疾病，根据最新的试验数据，化疗无效的CLL患者接受CAR-T治疗后的应答率达到了75%。化疗无效的多发性骨髓瘤——一种血液里的浆细胞肿瘤——患者中，接受CAR-T后有85%达到了完全缓解或部分缓解状态，但其中超过三分之一的完全缓解患者在一年内再次复发。（对于其他肿瘤，特别是实体瘤，比如胰腺癌和卵巢癌，细胞治疗还没有出现可靠的结果。）

“一部分患者的治疗效果并不持久，存在耐药性。搞清楚耐药的原因是当前细胞治疗领域的一大目标，”朱恩说道，“我们仍然在进行严格的随机试验，想弄明白细胞治疗是否真的有效，花了这么多钱是否值得，以及这个治疗能不能大规模应用。不过，你是会选择推动这种部分有效的细胞治疗发展，承认它存在的问题，但同时也搞明白它的治疗效果，还是会选择在没什么有效的化疗上花一百万美元，最后再回过头来研究细胞治疗？”

然而，在朱恩看来，细胞治疗被当作药物存在一个弊处：这会阻碍细胞疗法的后续发展。他的观察是，“在当下这个规则环境里，FDA一个接一个地批准新药。”手术的发展史由重复又微小的进步构成。但如果忽视细胞治疗的本质，就只把它当作另外一种药物，如果想得到FDA批准的话，光是微小的进步并不足够，还得接受重复的临床试验和委员会审查，这会是一个花费高昂又漫长的过程。

我问朱恩是否认为未来的细胞治疗会降低价格。“归根结底，还得看以后的自动化和生产水平，”他告诉我，“如果连最需要的患者都买不起这种药，还怎么能称之为药呢？”

总是要亲眼看到个体化细胞治疗的生产过程，你才能意识到挑战有多么巨大。去年秋天的一个周二早晨八点左右，我去参观了哈奇，同行的有布鲁斯·汤普森（Bruce Thompson）和詹姆斯·亚当斯（James Adams），他们分别是哈奇的科学经理和执行主任，随着他们下了两层楼，我来到了位于下层地下室E的细胞加工实验室。在那些嵌着金属丝网的玻璃后面，整个实验室的房间都被涂成了荧光绿。亚当斯懊悔地告诉我，“当初我们一致同意这个颜色，现在我们也一致后悔选了这颜色。”

我向汤普森征询是否能进入这个房间。我解释到我在无菌环境下培养人体细胞这方面有着十几年的经验。汤普森看着我，丝毫未被打动。他是个四十五岁左右的宽肩男性，总是轻声说话，那种礼貌又坚定的风格像极了卡地亚（Cartier）金库管理人。“我们的防污染规定极其严格，”他说，“就算是在这里治疗患者的医生，我们也极其不建议他们出入这个实验室。”

于是，我只好隔着玻璃观察一位名叫霍曼·巴希瑞（Houman Bashiri）的技术员——身着深蓝色的洗手服，脚上套着有松紧带的鞋套，面戴口罩——将手伸进孵育箱，拿出一个烧瓶，将它举到灯光下。里面是橙色的浑浊液体，里面有大约数十万的基因编辑后T细胞。据汤普森说，这些细胞每天都在成倍增殖。大约一周后，它们就会被输注到患者体内，如果一切顺利的话，它们将在患者体内不断繁殖、消灭肿瘤细胞，然后留在体内继续充当保卫者，在各种组织里巡逻，一旦有肿瘤出现，就立马开始攻击。

整个实验室有三十五个孵育箱，八个离心机，还有六个无菌通风橱，细胞们就是在通风橱里接受检查并进行编辑的。每次巴希瑞加入一滴化学物质——说是一种生长因子——他都会大声喊出来。另外一名技术员按照规定核对了这种物质，在一个活页本上对这项操作打了个勾，这种遵守规范的严格程度几乎令人抓狂，但这种严格也保证了对细胞的每一步操作都被记录下来，并且经过了交叉核对。

后来我和汤普森、亚当斯。“如果想把活的细胞变成药物，那就得像药物一样，在标准操作流程下生产这些细胞，”汤普森说，“这也引起了实验室技术员和临床医生之间的一些矛盾——这些矛盾一直延续至今。”大多数开展临床试验，或者使用已经批准的细胞疗法的医生，一直以来都是被当作骨髓移植医生来培训的。他们大部分职业生涯都在进行这种试验性的精巧的手术。“医生们习惯于每天看一眼细胞，然后决定什么时候回输细胞，”汤普森继续说道，“哦，这些细胞看起来还不太行。要不再多培育两天，加点生长因子？”

可是，每一次偏离标准的操作都有可能违反一项临床规范。某种程度上，必须有一个规范来减少各种例外。更重要的是，细胞培养过程中的条理混乱可以导致非常严重的后果。“每个患者都有属于他/她自己的孵育箱，”亚当斯说，“一位患者的细胞绝对不会污染其他患者”——一点点混合都可能是致命的——“或者把一个患者的细胞错当成其他人的”。每一个患者的细胞孵育结束，这个孵育箱就会重新灭菌一次。“每周都会有专门人员来对整个试验用品进行消毒，”他说，“而每年我们都会关闭一次实验室，进行彻头彻尾地检修。”

规范十分严格，但是它与大规模生产的效率密切相关。在这种意义上，CAR-T类似于手术，就像乳腺全切术或者肝脏移植术；它仍然是一个需要小心翼翼的技术性难题。几个月前我在俄亥俄州的克利夫兰诊所，观看了由一名心胸外科医生主刀的心脏缺损瓣膜置换术，整个手术长达四小时。精细程度令人赞叹不绝。每一个动作都是经过了极其小心地预演和控制。那名医生在主动脉上打开了一个鱼嘴状的小孔，然后开始缝合新瓣膜。在这场精密的表演中，手术团队里的所有人都在彼此帮助。每当有一个人进入手术室，他/她都会对着一个列表进行确认，以保证没有人违反规范。

然而，这场手术的其他人员——姑且称之为工厂方——并没有对这些精准进行讨论。我没听到任何一个人说可以对管道设备里的塑料进行优化以减少开支。或者是无菌设备所悬挂的钩子之间的距离能做些调整，这样手术过程也能更加有效。又或者是穿手术衣以及洗手整个过程需要花费八分多钟，可以把这个时间减少一些。通过改变一些重复性的小动作，把省下来的几分钟时间加在一起，就能让外科医生每周多做一台手术了吗？

20世纪90年代，我在医学院听了一门医疗经济学的课。在那门课里，我知道了医疗服务的过度使用、处方药的高昂价格，还有由于定价导致的不平等医疗服务。而造成这些差别的原因就在于价格（每个患者得到医治得花多少钱）、花费（研发和生产药物得花多少钱），以及价值（患者接受了药物或者手术治疗后的真正获益）。

但是，我没有从课程中学到的是一个日语单词kaizen（改善）——不断对工艺流程进行改善，直到最为精简高效。这将会是一堂很有价值的课。全世界工业制造的工程师都着迷于这个单词。然而，身为医生，身为医学科学家和发明家，我们从一开始就被教导，要用治疗重疾或者是发明全新保健系统的方式去思考。我们想挣脱死亡项圈，而非塑料线圈。我们试图缩短民众和医疗保健之间的距离，而非手术室里钩子之间的距离。我们把原理论证放在首位，而非生产细节。可是，如果新一代疗法想要成功得到大规模的应用，改变全局的将会是细微之处的区别。要是想人们能用上细胞治疗，改革者们必须重视生产过程中人体和材料因素中那些看起来最平凡的细节。或许我们需要的是文化的改变，甚至是我们的用词的改变。在克利夫兰，或者全球任意一间手术室里，临床医生都处在良好飞行状态。新一代的医疗保健只有不断追寻改善，才会有可能成真。

在克利夫兰之后几天，我飞回了纽约。弗罗伦斯·宝诺特（Florence Borot）是我的哥伦比亚大学实验室里的博士后科学家，她来自巴黎，一直试图通过另外一种方法扩大细胞疗法的应用范围。CAR-T生产过程里的一大挑战是产品需要精确定制的特质：现在所有“活的”细胞都必须来自患者自己的细胞。宝诺特试图对T细胞进行基因编辑，使并非免疫学上配型相合的供者成为可能。宝诺特有着一双能变出免疫戏法的巧手：她从基因组里搜寻到能使免疫识别起作用的因素，然后使用新型基因手段，在不影响T细胞功能的同时让这些因素消失掉。其他大学和生物公司的科学家也都在使用类似的方法。最终目标是制造出所谓的通用T细胞——一种能被植入到任意人体里的细胞。这些细胞可以大量培养后，再冻存起来，从一个试验室运往某位患者的病房。

还有一种方法能够利用患者体内循环T细胞制造药物，但无需对细胞进行编辑和增殖。它叫做双特异T细胞衔接器（BiTE是安进公司生产的衔接器商品名），这种改造后的分子能把T细胞和肿瘤细胞拴在一起（所以叫做“双特异”）。一旦被输注到患者体内后，它们就与血液及淋巴结中的循环T细胞发生反应。这种T细胞衔接器正在进行多种癌症的人体实验。此外，使用“活的”药物所产生的并发症也花费巨大，有其他方法来减少这些花费。其中一项我参与的研究是，对白血病患者的非肿瘤性B细胞或者其他白细胞进行基因改造，使它们不受CAR-T细胞的影响。在肿瘤细胞被清除后，这种治疗并不会对免疫系统继续产生伤害，这正是CAR-T目前最持久的副作用。

与此同时，细胞治疗研究者的数目正在快速增长。我们会在细胞基因编辑的专门会议上展示数据。我们会讨论给T细胞和自然杀伤细胞存入永久性免疫记忆的方法，这样它们能一直维持在护卫状态，遏制肿瘤复发。我们会研究通过联合检查点抑制剂来增强CAR-T治疗的效应。这是一种最近十年才出现的、能保护T细胞活性不受癌细胞干扰的药。我们还会分析耐药的机制——例如偶尔会出现不表达CD19 的白血病B细胞——并尝试编辑出新的CAR-T细胞，使它们不释放差点让比尔·路德维希和艾米莉·怀特海德丧病的细胞因子风暴。

尽管有关CAR-T的讨论接连不断，生产和规模的问题仍未得到解决。就连最激进的创新想法都需要持续改进，才能让大众支付得起。我们喜欢把医学变革想象成革命性的——被天才的跨越和技术创新推动着大步前行。但这些变革同时也是渐进的，通过优化设计和工艺小步向前。这些知识里有很多地方令人感到谦卑，新一代的细胞治疗专家们正在试图慢慢理解。

在五月一个刮着大风的下午，我参加了一个在宾夕法尼亚大学举办的细胞治疗会议，名字叫做“CAR-T与胞谷（Cellicon Valley）的崛起”，另一个共同举办方是费城儿童医院。在史普鲁斯街上一个楼层很高的会议室里，将近一千名科学家、医生和生物公司董事们齐聚一堂，拉出卷在塑料外壳里的海报，讨论细胞治疗接下来的风潮。

其中一位参会者就是艾米莉·怀特海德，她今年已经十四岁了，比我女儿大一岁。她有着蓬乱的棕色头发，现在已经是白血病缓解的第八年了。她父亲告诉我，“能翘一天的课让她很开心”。艾米莉坐在前排，穿着黑黄相间的衬衫和深色裤子。她很渴望得知细胞疗法最新的突破；也期待着在Pod——一个泛亚洲餐馆——的庆祝午宴，很显然，那里的饺子也有很大的突破。

在会议中间休息时，艾米莉和我一起参加了由布鲁斯·莱文（Bruce Levine）带领的医学院参观团，布鲁斯与朱恩一起共事。他是宾大实验室的创办主任，T细胞就是在这个实验室里被编辑、质控和生产。就像在西雅图，费城的技术员们也是单独或者成对工作，检查盒子，从孵育器里把细胞拿出来观察，消毒双手。

这个实验室对艾米莉来说也已经成为了一个小小的纪念碑。墙上挂满了她的照片：八岁时扎着马尾的艾米莉；九岁时在奥巴马总统旁边微笑的掉了颗门牙的艾米莉；十岁时举着铭牌的艾米莉。在这次参观的某个时刻，我看到艾米莉隔着窗户望向街对面的医院。她甚至能看到街角的儿童重症监护室，曾在里面待了快一个月的地方。窗外大雨倾盆。

医院里现在有三个版本的艾米莉：此时此刻的她，刚刚翘了一天课；墙上照片里的她，在儿童重症监护室里差点死掉又奇迹般地活了过来；还有被冻存在小丑库斯提冰柜里的她。我很好奇她得知这一切是什么感觉。一个全部艾米莉的嵌合体。

“你还记得当初来住院吗？”我问道。

“不，”她一边回答，一边向雨中望去，“我只记得离开的时候。”

翻译：Nevaeh；审校：Erafat；编辑：曹安洁

我们能够比以往任何时候都更早地查出肿瘤，但我们真能预测肿瘤具有危险性吗？

2011年夏天，密歇根湖的湖水开始变得如水晶般清澈。一缕缕斜射下来的阳光照亮了湖床，就像是飞碟上射出的探照灯光；不久之后，水底古老的沉船也渐渐进入人们的视野。但纯净水体所带来的喜悦很快被恐慌所取代，毕竟湖泊就是湖泊，它不应该清澈得像游泳池一般。经过调查以后，生物学家们发现，本应生活在密歇根湖里的大量浮游生物群几乎消失殆尽，而他们只能推测，这些浮游生物可能是被某些贪婪的生物逐渐吞噬了。

最可能的元凶便是软体动物：斑马贻贝（Dreissena polymorpha）和它的近亲斑驴贻贝（Dreissena bugensis）。生物学家们认为这两种贻贝起源于乌克兰的河口盆地（尤其是第聂伯河处）。上世纪八十年代后期，来自里海和黑海的货运船将压舱水倾倒入北美五大湖，致使这些外来生物入侵了湖区。

起初，这些软体动物看似相对无害。但随后形势急转直下。到了上世纪九十年代中期，它们就开始像球状的肿瘤肿块似地成团挂在了船龙骨、汽轮机和螺旋桨上，侵蚀着码头和栈桥的同时，也堵塞了水管和卫生系统。大量的贻贝被冲到了湖岸边，数量多到在某些湖滨地区，你甚至可以行走在由贝壳构成的坚实沙洲上。最终，湖水的透明度开始增加，起初自然是风景如画，但随后水体就清澈得有些诡异起来。

到了2012年，在密歇根湖以南的部分湖区，斑马贻贝的密度已经达到了每平方米一万只。据估计，整个密歇根湖中斑马贻贝的数量为950万亿只，湖底已经被铺上了厚厚的贝壳地毯。2015年，斑马贻贝的密度达到了每平方米一万五千只——这些贻贝的重量加在一起，比湖泊中所有的鱼类加在一起还要重得多。贻贝泛滥造成了累计数十亿美元的损失。船舶需要净化，净水设备必须得拆开剥去贝类。整个湖泊水系到处可见触目惊心的警示标语（“切勿乱动贻贝！”），但哪怕这些入侵者斑驴贻贝最终达到了最大环境容纳量，仍旧在不断扩散。

是什么让这些贻贝变成了如此穷凶极恶的入侵者？诚然，它们的一些侵略行为是由生物学特性决定的。斑马纹贻贝属于冠军级的育种生物，每只贻贝每年会产下超过一百万枚卵。然而在乌克兰的内湾和三角洲地区，这些贻贝的密度甚至达不到在北美五大湖区峰值密度的五分之一。在那里，它们极少侵入三十米以下的水域，不会成团黏在船上，不会堵住船运设备，也不会形成大量钙化肿块。总而言之，它们是相对温良的物种，而它们的生长可能受着水质、天然捕食者和病原体、河流流域的深度或者某些我们尚未知晓的因素的限制。

一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和，条件发生变化时，它们就会席卷全球。

解决贻贝入侵难题需要从两方面着手。贻贝的入侵一方面与其固有的生物学特征相关，包括基因、形态、营养偏好、繁殖习惯等。另一方面涉及它们的生物学特征与环境之间的相互作用。某种生物的“侵略性”永远是一个相对概念，这是生态学本科生都能理解的基本观念。亚洲鲤鱼是肆虐美国水域的另一种强大入侵生物，但在亚洲的部分地区，它们的侵害性并不显得尤为突出。已经在英国人珍爱的后花园扎下根来的日本虎杖，在原产地日本也很难被归为杂草之列。一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和，条件发生变化时，它们就会席卷全球。

去年六月的一个晚间，当我沿着芝加哥密歇根湖的岸边漫步时，我思索着贻贝、虎杖和癌症。当天，有数万人抵达芝加哥，赶来参加由美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）举办的年会，这是全世界最著名的癌症大会。据我所知，这次会议的绝大部分议题，都将重点放在了癌细胞的固有特征以及靶向癌细胞的途径上。但这些属性可能只是我们对癌症认知的一部分。虽然我们想弄清楚与我们打交道的“软体动物”究竟是个什么玩意，但我们也必须知道它们生活在哪个“湖泊”中。

····

肿瘤学会年会召开几个星期前，我在位于纽约168街的哥伦比亚大学医院中遇到了一位乳腺癌女性患者。这个名叫安娜·古泽洛（Anna Guzello）的患者是一位来自布鲁克林的超市收银员，几个月前她注意到自己左边乳房上出现了一个小肿块。（出于隐私，以上信息与实际情况有所出入。）随后乳房钼靶检查显现出模糊弥散样的聚集，活组织检查也证实肿瘤是恶性的。

鉴于肿块的大小和位置，简单的乳房肿瘤切除并不足够，古泽洛接受了全乳切除手术，并计划做手术重建。五月的一个下午，她拜访了哥伦比亚大学医院的乳腺肿瘤学家凯瑟琳·克鲁（Katherine Crew），讨论下一阶段的治疗。

克鲁的办公室设在医院的十楼，房间不大，呈四方形，家具很少。荧光台灯发出的光亮忽明忽暗，为了不分心，克鲁干脆把灯关掉了。古泽洛的头发盘了起来，紧紧地扎成了发髻，她身体前倾，紧皱着眉头看医生在一张纸上画图和做笔记。

“能看懂我写的东西吗？”克鲁问。“医嘱保存好，有问题的话随时可以回来问我。”她的语气很温柔，但说出的每个字眼仿佛都带着沉甸甸的重量。

古泽洛点了点头。她不自主地在桌上叩着指头，发出一阵咔哒咔哒的断音，这种焦虑的无意识动作似乎能让她镇定下来。

“首先是好消息，”克鲁说。“你身体里没有可见的恶性肿瘤。”

外科医生已经切除了肿瘤，连肿瘤周边很大块没有病变的组织也去除了。肿瘤转移的高发部位腋窝淋巴结也没有任何癌变的迹象。从肿瘤学的角度来看，古泽洛可以被归类为“无疾病征象（N.E.D）”了。

但这是一句靠不住的表述：“征象”代表着我们的认知状况，并非指疾病的状态。乳腺癌细胞可能已经逃逸，转移到了古泽洛的大脑、脊髓或骨骼中，在这些位置，我们无法通过扫描和检测来发现它们的存在。接受全乳切除且表现出“无疾病征象”的女性患者，有可能在移除原发性癌变肿块几个月、几年乃至几十年后，出现乳腺癌转移性复发。癌症患者通常会死于这类转移的癌症，而非原发性的肿瘤。（脑癌和血液类癌症属于例外，前者会通过占据整个大脑来杀死患者，而后者的癌细胞则具有与生俱来的转移性。）

“所以我们使用药物治疗来降低转移的可能性，也就是抑制癌细胞在乳腺之外的其他部位生长，”克鲁告诉古泽洛。她解释说，这些药物可分为三大类：杀灭细胞的化学疗法；专门针对癌细胞异常基因产物的靶向疗法，如赫赛汀；以及通常需要持续服用五至十年的雌性激素阻断药物。

古泽洛用手抚着头发，嘴唇紧绷。激素阻断药物没什么问题，让她踌躇的是杀灭细胞的化学疗法。

“如果没有出现转移，那我岂不是白白承担了风险，”她说。她又开始在桌子上敲起了指头。风险的确不小，包括脱发、腹泻和感染，以及小概率的双手永久性麻木，这会让她感觉像戴了双皮手套，但对寒冷却异常敏感。化疗流程意味着她每周都要前往医院的输液中心，接受几个小时的静脉输液，这样的日子需要持续将近半年时间。她家里还有个严重残疾的母亲需要人照顾，休假日也很少。有没有什么办法可以确认癌细胞出现转移的可能性？“这样我就可以更现实地来评价风险和益处了，”古泽洛说。

不管有没有用处，我们别无选择，只能过度治疗。

这个疑问已经在肿瘤学界回荡了几十年。我们并不太擅长预测某位患者的癌症是否会出现转移。癌症转移“更像是某种随机的侵犯行为，”在芝加哥的年会上，密歇根大学的乳腺肿瘤学家丹尼尔·海耶斯（Daniel Hayes）向我这样形容说，“由于不太确定乳腺癌患者是否会出现转移，因此我们倾向于都用上化学疗法，就好像所有患者都会出现潜在的转移。”只有少数接受了有毒化学治疗的病人能真正从中受益，但我们并不知道确切的比例。也就是说，不管有没有用处，我们别无选择，只能过度治疗。对于像古泽洛这样的女性患者而言，关键谜题不在于老生常谈的“为什么是我”，而在于“是否会是我”。

····

癌症的转移取决于局部环境，这种想法的由来可谓是源远流长。早在1889年，一位名叫史蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）的英国医生，就着手想弄清楚癌症的“原发性生长以及由原发性生长衍生而来的继发性生长”。由于出生在医学世家（他的父亲詹姆斯·佩吉特（James Paget）是现代病理学的奠基者之一，叔叔则是剑桥大学的医学教授），年轻的佩吉特很可能一直承受着祖传的医学智慧的重压。在那个时代，科学家们认为癌症就像一滴恶性的墨滴一样，会从原发性部位恶性扩散开来。信奉着这种“离心理论”（癌症具有从中心肿块向外扩散的侵染特性）的外科医生，提倡使用大范围外科切除来消除癌症。（该理论构成了威廉·霍尔斯特德（William Halsted）提出激进性乳房切除术的理论基础。）但是当收集了735位死于乳腺癌的女性患者的病例档案以后，佩吉特发现癌细胞的转移扩散呈现出一种奇特的模式。转移并不是离心式扩散，而是出现在毫无关联且相距甚远的部位上。扩散的模式也亦非随机：癌细胞对于特定的器官有着奇怪而强烈的偏好性。在三百多个转移病例中，佩吉特发现有两百四十一例是在肝脏上，十七例是在脾脏上，七十例是在肺上。这些器官之间横亘着大片空旷的“地带”，即未被转移癌细胞所侵染的解剖性区域。

为什么肝脏是癌细胞转移的高发地带，而在血液供应和体积方面与肝脏类似且位置邻近的脾脏，却似乎相对不那么容易受侵染？随着更深入研究，佩吉特发现，增殖的癌细胞甚至对同器官系统中的特定位置也有偏好。骨骼是乳腺癌转移的常见部位——但并非所有骨骼都同样易受侵染。“有谁见过手骨或脚骨受继发性癌症攻击？”他这样问道。佩吉特创造了“种子和土壤”的说法来描绘这种现象。种子是癌细胞；土壤代表癌细胞能够或难以兴旺发展的局部生态系统。佩吉特的研究集中在人体内部的癌细胞转移模式。某个器官对于癌细胞转移的易感性似乎取决于该器官的特性或位置，即局部的生态。然而，种子-土壤的模型逻辑最终却引出了事关全局生态的疑问：为什么有些人体内癌细胞容易转移，其他人却不会呢？

癌症就像是自导自演的演员，既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众，它们既是受折磨的受害者，也是被动的旁观者。

癌转移是癌细胞与环境之间共同作用的病理关系结果，佩吉特解答上述问题的这一思路被搁置了一个多世纪之久。当然也有一些例外情况。上世纪七八十年代，癌转移领域的开创性研究者开创者以赛亚·费德勒（Isaiah J. Fidler）在美国国家癌症研究所工作时，就开始对组织和肿瘤之间的“对话”展开了研究。费德勒认为，肿瘤是由数以百万计细胞的异质混合物组成的，只有一小部分细胞具备脱离原发性肿瘤，与其他器官的“土壤”形成剥削同盟，并引发癌转移的能力。在同一时期，先供职于加州大学伯克利分校尔后又进入劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的米娜·比塞尔（Mina Bissell），也开始审视肿瘤形成（或没有形成）的微环境，她期望能找到不同器官中导致或阻止癌细胞生长的因素。她发现，环境至关重要。

但就整体而言，肿瘤学依然为简单的模型所主导。当我还是个波士顿大学的医学生时，在博伊尔斯顿街上一处冷嗖嗖的熟食店里，我曾经花了一晚上的时间，运用“培根、生菜、西红柿配犹太泡菜（B.L.T. with kosher pickle——每种癌症的首字母）”这种索然无味的助记方式，熟记了骨转移癌症（乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌和前列腺癌）的列表，还在脑海中描绘出了癌症转移的形成过程。癌症通过血管“散播”开来，它“攻击”器官，开始在那里生根发芽并且茁壮成长。上世纪九十年代，当我在癌症病房轮转实习时，那里的医生们强化了我的这种想法。“这个肿瘤正在侵入大脑，”在医院的手术室里，我曾经听到一位外科医生对另外一位医生这样私语道。（但相比之下，谁会用 “感冒侵入身体”这样的字眼来呢？）主语、动词和宾语都齐了：癌症就像是自导自演的演员，既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众，它们既是受折磨的受害者，也是被动的旁观者。

这种语言描述近乎体现了某种本体论承诺。即便研究范式发生了转移，这种感觉仍然存在。“癌症究其核心来说是一种遗传疾病，”麻省理工学院的癌症生物学家罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）这样认为。因此，这数十年来，生物学家们一直在努力寻找导致某些癌细胞出现异常增殖、代谢、再生或行为的基因突变。上世纪八十年代末，以温伯格为代表的许多癌症生物学家都投身于癌转移基因（即所谓的met基因）的寻找中。比如说，乳腺癌细胞有没有可能产生某种突变，使自己离开乳腺，移植到大脑中去？

尽管经过了数十年的漫长研究，met基因却依然无迹可寻。“我们找了又找，但一无所获，”温伯格告诉我说。研究者们偶尔能在那些不同于原发性肿瘤的癌转移灶中检测到突变，但它们并不是癌转移的单一驱动因素。上世纪九十年代后期，癌症遗传学家又开始尝试另一种方法。癌细胞中的突变不会孤立发挥作用；它们可以打开或关闭几十乃至数百个其他基因。这些激活和抑制的模式会导致巨大的差异——就像键盘乐器看起来都差不多，但敲击时会发出截然不同的声音。（毛毛虫拥有和它变成的蝴蝶相同的基因组，就像你的肝细胞也拥有和脑细胞一样的基因组。）于是，研究人员从寻找单一突变，开始转变为寻找基因调控的模式，即所谓的基因表达标记。这些模式现在被用于开发预测试验，预测试验完成后就可以快速进入临床试验。

对于某些变异型乳腺癌，这种检测已经派上了用场。广泛应用的基因表达检测技术，如MammaPrint和Oncotype DX，都能帮助医生鉴定出那些转移扩散风险较低且可以安全省去化疗疗程的特定病人。“在某些乳腺癌亚型中，我们已经能够让大约三分之一的患者免于过度化疗，”丹尼尔·海耶斯说。

海耶斯也对于那些基因检测技术充满了感激，这些技术可以帮助患者确认他们是否能够受益于赫赛汀等靶向疗法（此类患者的乳腺癌细胞会表达高水平的生长因子受体蛋白HER2），或是受益于抗雌激素药物（此类患者的癌细胞带有雌激素受体）。尽管我们在利用遗传标记作为指导来靶向肿瘤细胞方面取得了进步，但对癌症是否会出现转移的预测依然进展缓慢。“是否会是我”这样的疑问依然困扰着整个肿瘤学界。肿瘤学家哈罗德·博斯坦（Harold Burstein）认为，化学疗法的“不确定性盒子”还是关得紧紧的。

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2001年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的癌症生物学家琼·马萨盖（Joan Massagué）无意中看到了一篇论文，这篇文章彻底改变了他对于癌症转移的思考。马萨盖有着灰白色的头发，习惯穿带敞领的系扣衬衫，这位来自于西班牙巴塞罗那的学者看起来就像是个刚结束大使馆工作的外交官。他花了几年时间研究细胞生物学，并且阐明了导致乳腺癌细胞迁移到骨骼而不是大脑的基因调控机制。之后，他发现了一项关键性的证据，它被埋藏在一本晦涩的杂志中，且早在将近三十年前就已经发表了。论文中这样写到，来自美国国立卫生研究院的研究人员将乳腺癌细胞雌性大鼠的卵巢蒂中。待细胞长成了一个豆大的肿瘤以后，研究者们在为肿瘤输送血液的大鼠静脉中插管，每隔几小时就从静脉中取血，用以计算从肿瘤上脱落的癌细胞的数量。

实验的结果让研究者感到迷惑。他们发现，肿瘤向每毫升血液中释放出了两万个癌细胞——差不多相当于每二十四小时每克肿瘤脱落了三百万个细胞。在一天时间内，肿瘤的重量将近减少了十分之一。后来，研究人员又运用了更为精密的方法和更加“自然”形成的动物肿瘤，进行了更深入的研究，最后证实肿瘤会持续不断地向外释放细胞。（虽然局部人类肿瘤的细胞释放速率较难测定，但相关研究成果足以证实这种现象是普遍的。）

恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散，它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。

“我们觉得癌转移是一个 “去向”的问题，”马萨盖告诉我说。“癌细胞到达骨骼。癌细胞到达大脑。”在说出每个动词时，他都会用手指头对着空气指点几下，他的脸孔因为激动而泛红。“是的，是的，去向非常重要，因为我们需要了解是什么原因导致细胞从肿瘤上脱落，进入血液和淋巴结。但如果人类的原发性肿瘤持续脱落细胞，而且每个细胞都足以形成可见的转移瘤，那么所有患者的体内都应该会遍布无数的可见转移灶。”如果这样的话，安娜·古泽洛的乳腺肿瘤就应该从大脑、骨骼和肝脏中冒出来。那为什么她身体的其他部位并没有出现可见的病症呢？真正的难点不在于为什么转移只会出现在某些癌症患者身上，而在于为什么转移不是出现在所有患者身上。

“我能解释癌转移并非常见现象的唯一方法，”马萨盖说，“就是设想体内存在一股巨大的导致细胞死亡或细胞休眠的力量，肯定是它限制了癌症的转移。肿瘤脱落的细胞不是被杀死，就是停止分裂，进入不活跃状态。当进入血液循环时，肿瘤细胞几乎是立即死亡，而且是大量死亡的。只有少数细胞能抵达目的器官，譬如大脑或骨骼。”一旦抵达目的地，它们又会面临着新的问题：如何在不熟悉且有可能危机四伏的环境中生存下来。马萨盖推测，这样的少数幸存者肯定处于一种休眠状态。“临床可见（即我们能够利用CAT扫描或核磁共振成像检测出来）的癌转移，肯定都是在休眠细胞被重新激活并开始分裂之后才会出现的，”他说。恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散，它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。

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2012年春季，正当马萨盖和其他研究者正在努力寻找休眠细胞时，来自达特茅斯大学的流行病学家吉尔伯特·韦尔奇（Gilbert Welch）则在关注另一个问题：早期检测的效果并不尽如人意。早期检测项目是为了发现和解决那些注定会发生转移的癌症，但针对特定癌症的大量筛查并没有给死亡率数据带来显著的改变效果。韦尔奇本人既是训练有素的统计学家，同时也是一位医生，当说到数字和公式时，他的声音会陡然变高，就好像是一位兼职数学老师的电视布道者。为了解释上述问题的最极端形式，韦尔奇告诉了我一则与流行病无关的故事。大约十五年前，韩国的医生们开始积极展开甲状腺癌筛查。首尔的基层护理机构都配备了小型超声波装置，医生们也接受了如何辨识疾病最早期症状的重新培训。一旦发现了一个形态可疑的结节，医生就会做活组织检查。如果病理报告为阳性，患者的甲状腺就必须得手术切除。

官方公布的甲状腺癌——尤其是被称为乳突状甲状腺癌的亚型癌症——的发病率在全国范围内开始飙升。到2014年，甲状腺癌的发病率变成了1993年的十五倍，成为韩国最常被诊断出来的癌症。用一位研究者的话来说，这简直就像被一场“甲状腺癌海啸”突然袭击了。治疗花了数十亿韩元；成千上万人的甲状腺被手术切除。然而，甲状腺癌所导致的死亡率却没有因此而改变。

究竟发生了什么？这并不属于医疗过失：在显微镜下观察时，有问题的结节满足甲状腺癌的诊断标准。但病理学家们的发现与病理学的关联并不大——这些甲状腺癌基本上不具备引发疾病的倾向。病人没有被误诊，但却被过度诊断了；也就是说，这些被鉴定出来的是永远不会发展出临床症状的癌症。

1985年，芬兰的病理学家对一百零一个死于不相干原因（如车祸或心脏病发作）的男性和女性死者进行了尸检，以确定有多少人患有乳突状甲状腺癌。他们将死者的甲状腺切成意大利熏火腿薄片一般极薄的切片，然后放在显微镜下观察截面。令人惊讶的是，他们在三分之一以上的腺体中都发现了甲状腺癌的存在。针对乳腺癌的另一项类似研究比较了尸检中乳腺癌的偶尔可检出性与乳腺癌终生死亡风险之间的关联，结果表明过激的早期检测项目会导致乳腺癌的过度诊断率激增，进而导致不必要的干预。在调查了前列腺癌的筛查结果以后，韦尔奇发现，每挽救一位患者的生命，就有三十到一百位男性承受了不必要的治疗——通常是手术或放射疗法。

“通过乳腺钼靶摄影对乳腺癌实施早期检测可以挽救女性患者的生命，只是效果一般，”丹尼尔·海耶斯告诉我说。如何处理检测到的肿瘤，这个问题同样重要：我们可以分辨出那些需要运用化疗或其他干预手段来系统性治疗的癌症吗？“我们希望实现的不止是早期检测，”海耶斯接着说。“还包括早期预测。”

甲状腺癌或前列腺癌的诊断率飙升，但对死亡率却没有构成相应的影响，这在韦尔奇看来相当于某种警告：一知半解是件危险的事情。癌症筛查活动扩大了已知病例的数量，但却没有告诉我们，在某些特殊情况下，患者是否一定需要治疗。早期检测帮助我们明确了癌症发生的时间和类型，但却没有告诉我们转移癌是否会复发。另外，这里还存在一个尚未解开的谜团，即为什么有些癌症病例会扩散导致患者死亡，还有很多病例却是良性的？

2012年3月的一天，韦尔奇飞去华盛顿参加了一场关于癌症转移的会议。那是个刮着大风的阴暗早晨，“旅馆毫无特色，食物也平平常常”，带着挂绳的身份牌在韦尔奇的脖子上晃荡着，他走进一个挤满了癌症生物学家的房间，感觉自己就像个异类。“我研究的是癌症在人群中的出现模式和趋势，”他告诉我说。“我相当于从远处看癌症。但出席这次会议的都是癌转移方面的生物学家，他们通常是在显微镜下观察癌细胞。我不知道这对于研究癌症在人群中的发病趋势有什么帮助——或者，就此而言，我甚至不知道为什么自己要来参加这次会议。”

猛然地，他注意到了屏幕上出现的一张幻灯片，以至于端着咖啡的手都抖了起来。幻灯片描绘了密歇根湖的贻贝泛滥景象。演讲者肯尼斯·皮恩塔（Kenneth Pienta）是来自于密歇根大学（现在在约翰霍普金斯大学）的肿瘤学家，在听说了贻贝危机以后，这种生态灾难与癌症之间的表面相似性深深触动了他。研究者们不应将侵染性视为是癌症的固有属性，它应该是有机体与环境之间相互作用的病理关系。“癌细胞和宿主细胞共同构成了一个生态系统，” 皮恩塔提醒在场的听众。“起初，癌细胞是新生境或环境中的入侵物种。最终，癌细胞和宿主细胞之间的相互作用形成了一个新的环境。”不止是关心癌症对你做了什么，也要问问你对癌症做了什么，皮恩塔如是说。

导致其他患者易受转移影响的原因是什么呢？问题的部分答案可能存在于癌症与其宿主之间的生态关系上——就像种子和土壤之间的关系。

以生态观来探讨癌症问题，继承了佩吉特和费德勒理论传统的皮恩塔，呼吁自己的同行要更加关注癌症发生的“土壤”。一位患有原发性乳腺肿瘤的女性患者陷入的是一场激烈却无声的战斗。肿瘤学家们花费了好几代人的时间来研究这场战役的可能结局：当这位女性患者败下阵来，她就会死于癌症转移。但是当癌症战败时，又会发生什么呢？或许癌细胞会尝试入侵新的环境，但由于免疫系统的顽强抵抗和其他生理挑战的存在，多半癌细胞在途中覆灭；也许有极少数癌细胞，几个或几簇，在远征中幸存下来，最后在险恶的组织区域内苟延残喘，就像落到了盐碱地上的种子一样。

韦尔奇被这种理论迷住了。我们必须警惕泛滥的斑驴贻贝和濒危的紫猫爪贻贝之间的区别——但五大湖和第聂伯河之间的区别我们清楚吗？例如，有证据表明，大多数前列腺癌患者都不会出现癌症转移。那么导致其他患者易受转移影响的原因是什么呢？韦尔奇明白，通常的方式是寻找患者癌细胞中的标记——例如，找到导致癌细胞变得危险的基因激活模式。这些细胞的特征显然至关重要。不过，皮恩塔认为这种做法太过局限了。问题的部分答案可能存在于癌症与其宿主之间的生态关系上——就像种子和土壤之间的关系。

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1992年，一位年仅六十岁的澳大利亚高中老师被诊断患上了黑色素瘤。这种恶性肿瘤起初是一道黑色条纹——就像是一个从左腋窝延伸出来遍布躯干的删除符号。在确诊后几个星期，肿瘤的边缘开始发生变化。一边变灰，另一边在缩小。“这是典型的自发性消退——这种迹象通常代表癌变被免疫系统所控制，”患者的儿子大卫·亚当斯（David Adams）告诉我说。他的父亲在接受了原发性黑色素瘤切除手术以后，一直没有出现转移。但他父亲一位同是五十多岁的朋友，就没有这么幸运了：在发现原发性黑色素瘤时，患者的大脑中已经出现了可见的转移灶。

大卫·亚当斯在悉尼完成了学业，成为了一名遗传学家兼生理学家，之后他又加入了英国剑桥大学的桑格研究院（Sanger Institute）。在那里，他领导着一个小组，专门研究黑色素瘤生物学的研究。亚当斯出生于新南威尔士的内陆小镇塔姆沃思（“那是一处炎热、平坦的农村，位于澳大利亚黑色素瘤高发地带的正中间，”他说），但现如今他生活在距家乡万里之外一座宁静的英国小城中，言语中还带着些轻微的剑桥口音，每天开着一辆稍显破旧的小型车去上班。总而言之，亚当斯现在已经彻底入乡随俗了——你或许会想起我们之前说过的种子和土壤的问题——不过，他并没有忘记父亲的病例；那是驱使他从事科研事业的原因。究竟是什么因素导致黑色素瘤在一位患者的体内消退，在另一位患者体内却充满侵略性呢？一次偶然，亚当斯在一篇医学文献上了解到了一些奇怪的黑色素瘤病例，这些病例都与肾脏移植有关，且病发模式一致。其中有位患者——我们简称他为DG——在被诊断患有黑色素瘤以后，成功地接受了手术切除。几年以后，被认为已经完全健康的DG向一位朋友捐献了一个肾。这位朋友也服用了常规的免疫抑制药物，以防止肾脏出现排斥。但几个星期之后，接受者的移植肾脏中，数百个黑色素瘤的病灶开始萌发。这些奇怪的黑色素瘤来自于DG的细胞。捐献的肾脏被迫摘除。与此同时，捐赠者就像是器官移植领域的道林·格雷（Dorian Gray——王尔德作品中的永生人物），令人惊讶地依然保持着健康，体内没有任何黑色素瘤复发的迹象。

亚当斯意识到，原始的宿主环境在限制肿瘤的转移生长上起到了关键的作用。在捐献的肾脏中，捐赠者的黑色素瘤细胞肯定一直处于休眠状态，类似于马萨盖在小鼠体内观察到的休眠现象。“土壤”环境发生改变，即休眠细胞抵达了免疫抑制的接受者体内，于是癌细胞便开始生长。“捐赠者体内的免疫反应肯定一直在抑制转移癌细胞的生长，”亚当斯告诉我说。

2013年，亚当斯开始构思一项雄心勃勃的实验，用以确认癌症抑制的宿主因素。“在距离我办公室几米远的地方就有一座实验动物房，里面关着数百只经过遗传改造的品系小鼠，”他说。“研究人员们正在利用这些小鼠来研究基因变异对于心脏或神经系统的影响。但我想问一个略有些不同的问题：如果我们将相同的癌细胞植入这些小鼠体内，那么哪些品系的小鼠会出现转移瘤生长，哪些品系的小鼠又会抑制转移呢？”

这是对经典实验策略的巧妙颠覆。几十年来，生物学家们一直在修改癌细胞的基因，然后将癌细胞注入一些标准化的品系小鼠体内。“不同癌细胞，相同品系”，这样的实验让癌症生物学家能够观察到，癌基因的改变如何影响癌细胞的生长、代谢和转移。但宿主基因组的变异又会产生怎样的影响呢？亚当斯提出的“相同癌细胞，不同品系”的实验，恰好将研究重点从“种子”转移到“土壤”上。

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与此同时，在纽约和波士顿，琼·马萨盖和罗伯特·温伯格等研究者也在调查“宿主因素”。在一项富有启发性的实验中，温伯格和同事研究了一组肺部散布着数千个休眠癌细胞的小鼠。有些小鼠被暴露在某种炎症刺激之下——例如肺炎所导致的炎症刺激，而恰恰正是在这些小鼠体内，“微型转移病灶”复苏了，变得具有攻击性起来。这种现象让人不禁想起米娜·比塞尔在上世纪八十年代曾经做过的一个有趣实验。如果向鸡翅注射某种致癌病毒，那么翅膀便会长出肿瘤，这是研究者们早已知道的现象。但比塞尔通过实验发现，当你向一只翅膀注射致癌病毒，同时弄伤另一只翅膀，那么这另外一只翅膀就也会长出肿瘤。但如果你往鸡胚胎中注入病毒，肿瘤却不会出现。“当时，人们普遍将癌症视为是致癌基因驱动的自动变化。”比塞尔告诉我说。“但现在看来，这种自动变化可以通过局部环境的变化来开启和关闭。”种子固然重要，但土壤性质的改变也可能会影响种子的发芽。

人们普遍将癌症视为是致癌基因驱动的自动变化。

马萨盖及其学生的研究也取得了进展，尤其是他们通过实验去除了携带休眠癌细胞的小鼠体内的各种免疫细胞。其中的一类免疫细胞属于“适应性免疫”系统，它们会学习识别病原体，并在病原体下一次出现时进行靶定。（适应性免疫系统与T细胞和B细胞有关，也正是它的存在让疫苗起效，同时也让人类很少会得两次水痘。）当实验者剔除了另一种免疫细胞即“自然杀伤细胞”（natural killer cell）以后，令人惊讶的事情发生了。这些细胞属于我们的“先天免疫”系统——也就是说，它们的能力不是学习，而是按照预先编程去消灭病态或畸变的宿主细胞。马萨盖的团队认为这些细胞是癌症转移过程中的关键监督者兼控制者。

令亚当斯最感兴趣的不是可能会影响癌症转移的细胞类型，而是宿主基因。2013年初，亚当斯实验室中的一位现在已成为了他妻子的博士后，露易丝·范德维登（Louise van der Weyden），发明了小鼠黑色素瘤细胞的悬浮液（呈深咖啡色的泥浆状），然后将其注入几十只品系小鼠体内。几周以后，她计算了每只小鼠肺部可见转移灶的数量。在得到数据以后她便直接冲进了亚当斯的办公室。

亚当斯回忆说，即便实验样本的数量并不多，区别却非常明显。有些小鼠出现了数百个转移灶，黑色斑点布满了它们的肺部。症状严重的小鼠的肺部甚至因为转移而变黑。但还有些小鼠只出现了不多的转移灶。亚当斯的办公桌上就放着一张这些小鼠肺部的照片。“这证明了相同的癌症在不同的宿主环境中会产生不同的效果，”他说。

两年以后，范德维登累计用黑色素瘤细胞接种了810只小鼠，并详细检查了每只小鼠的癌转移的机理。15只小鼠对癌症转移表现出了中度或高度抗性，其中有12只小鼠发生了影响免疫调控的基因变异，而这也再度表明了免疫系统在癌症扩散和入侵过程中所扮演的重要作用。在抗性组中，有一只小鼠的表现尤为突出。当暴露于研究所使用的癌细胞剂量时，正常小鼠会出现约250个转移病灶，但抗性小鼠平均只有15至20处病灶。有几只老鼠甚至完全没有出现转移；在暴露两个月以后，它们的肺部依然完好如初。

黑色素瘤是一种公认能激起免疫反应的癌症类型，那么小鼠所表现出来的转移抗性是对黑色素瘤所特有吗？为了解答这一疑问，亚当斯和范德维登也测试了其他三种类型的癌症，它们分别是肺癌、乳腺癌和结肠癌。结果，所有抗性小鼠都表现出了对于其他癌症类型转移的抗性。进一步研究发现，这些品系的小鼠所携带的Spns2基因都发生了突变，这种突变通过一系列级联反应，提高了肺中免疫细胞尤其是自然杀伤细胞的浓度——而后者恰好是马萨盖所鉴定出来的具有强力限制癌症转移作用的细胞类型。

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大卫·亚当斯父亲的黑色素瘤一直没有复发；他死于扩散至全身的前列腺癌。“几年前，我可能会执着于思考黑色素瘤和前列腺癌的细胞在固有转移潜能方面的差异，”亚当斯说。“良性癌症对恶性癌症。但现在我更多思考的是另一个问题：为什么我父亲的身体更容易发生前列腺癌转移而不是黑色素瘤转移呢？”

这种将土壤和种子同时纳入思考范畴的做法会产生重要影响。近几年癌症治疗领域最成功的创新疗法当属免疫疗法，即激活患者自身的免疫系统让其攻击癌细胞。几年前，免疫学先驱詹姆斯·艾利森（James Allison）和同事发现，癌细胞会利用特殊蛋白来触发宿主免疫细胞的功能抑制，让自身无节制生长。（用更适当的进化术语来描述则为：能够阻断宿主免疫攻击的癌细胞克隆具有天然的选择和生长优势。）艾利森和同事发现，当药物阻断特定癌细胞去利用这些抑制蛋白以后，免疫细胞就会开始攻击它们。

此类治疗方案被认为是最好的“土壤”式疗法：它们不是直接杀灭肿瘤细胞，或靶向肿瘤细胞内部的突变基因产物，而是动员负责监测组织环境的免疫掠食大军，同时改造宿主的生态。不过，“土壤”疗法还必须超越免疫范畴；多变的环境特征也得纳入考虑范围。与癌症产生交互的细胞外基质、发育良好的肿瘤必须诱导来为自身提供营养的血管以及宿主结缔组织细胞的特性——所有这些因素都会影响组织的生态，进而影响癌症的发展。

癌症遗传学的部分诱惑即在于，它意图一劳永逸地去解释癌症的统一性和多变性。相比之下，对于生态学家而言，各种因素复杂组合之间的关系就意味着一切。

和贻贝一样，癌症在适宜的生境会大肆繁衍，还能创造出帮助自己抵御掠食者的微环境。“种子”疗法可以杀灭细胞——这有点类似于向湖中投毒来毒杀贻贝。相比之下，“土壤”疗法则是改变其生存环境。当我向亚当斯打听这种疗效惊人的临床实验的具体情况时，他却和我谈起了一项针对像他父亲那样的原发性黑色素瘤患者的特殊研究，这些患者都愿意献血，以方便研究人员鉴定其遗传标记和免疫细胞组成。通过研究他们一段时间后的病情发展情况，我们就可以了解哪些患病人群尤其容易受到特定癌症的影响或对其具有抵抗能力。同时我们对哪些病人需要积极治疗也有了更清醒的认识。我们甚至掌握了一些关于其治疗方案的信息，即如何改造易感病人的免疫和组织学特征，使其变得与抗性病人相似。

“癌症充其量就是细胞的疾病，就像交通阻塞是汽车的顽疾，”英国医生兼癌症研究者D·W·史密瑟斯（D. W. Smithers）1962年在《柳叶刀》杂志上这样写道。“交通阻塞应归咎于行驶汽车与环境之间正常关系的失衡，无论汽车本身正常行驶与否，阻塞问题都有可能会发生。”史密瑟斯对于传统观念的挑衅似乎有些过头。随后争议接踵而至；史密瑟斯抱怨自己简直快被“奥卡姆剃刀撕裂了”。因为争论细胞关系是导致癌症行为的主要诱因，他相当于犯下了“夸大”这种作用因素的忌讳，本来该因素是肿瘤学家们不得已才考虑的。“否认细胞在肿瘤生长过程中的重要性，就相当于否定某些社会学问题中人的重要性，”他后来这样澄清道。癌细胞是癌症发生的必要条件，但并非充分条件。史密瑟斯的真正目的是为了摆脱肿瘤学界对于其“内在动力源”即细胞自动机和基因的痴迷，可惜直到死后，研究者们才开始对他的理论重视起来。

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设想一下，某天早晨你搭乘地铁。列车耽搁在第五十九街，车上一个带着洋基队棒球帽的男子朝你打了个喷嚏。几天之后在上班时，你突然感觉自己一阵莫名其妙地发冷。在打的回家以后，你一边吸着鼻子，一边回忆之前几天的行程，然后开始暗暗诅咒那趟C线地铁：带着棒球帽的倒霉鬼、空荡荡的座位搞不好都脱不了干系，或者有些湿漉漉的铁扶杆本就不应该抓。但是你没有想到的是，坐在离你不远处的其他六位乘客，也被喷嚏喷了一身，但这些人却没有生病。

这便是医学领域的“分母问题”。分子是你，即患病的个体。分母是面临风险的每个人，包括有暴露风险的所有其他乘客。“分子”易于研究，“分母”则非常困难。“分子”们带着浮肿凄凄惨惨地来到医生的办公室。他们需要抽血化验，再由医生开出处方。“分母”们从地铁站回到家里，加热晚餐，看看美剧《血族》（The Strain）。“分子”被记录在案。“分母”则消失于茫茫人海。

为什么“分母”没有生病？病原接触情况都一样；只是宿主不同。然而，即便“病原”这样的说法也具有误导性。病原体是以其致病的能力来定义的。它并不是某种固有属性，相反，它只是与宿主之间的一种关系，一种相互作用。来自耶鲁的免疫生物学家鲁斯兰·麦哲托夫（Ruslan Medzhitov），一生中的大部分时间都在研究宿主-病原体的相互作用关系。他说，“将同样的病毒注入不同宿主的体内，你会得到完全不同的差别反应。”这就是决定疾病性质的土壤。

兜了一圈，我们又回到了早期检测模式的问题上。假设我们可以在人体内安装微小的传感器，这些传感器可以扫描血液，发现四处乱窜的肿瘤细胞，不间断执行“液体活组织”检查。这样，我们就能比以往任何时候更早地发现癌症。但是，正如首尔的医生们所面临的困境一样，最终我们也会对前所未有的超多癌症病例实施过度治疗。这是因为在某些病人身上，循环的肿瘤细胞可能预示着转移癌症发生的可能性，但在另外一些病人体内，转移瘤似乎根本未形成气候。为什么这些转移瘤没能站稳脚跟？过去人们给出的答案是：癌症被宿主排斥。那现在新问题又出现了：我们应当寻找筛查适合的宿主吗？

几个月前，一位神情恐慌的四十岁女性来到了我的办公室。她为了治疗子宫内膜异位而接受了子宫切除术。在手术后检查其子宫的病理学家，发现组织中长有罕见的恶性肉瘤——肿瘤非常小，以致于手术前扫描都未能检查出来。她咨询了一位妇科医生和一位外科医生，两人都建议采取切除卵巢和周围组织的激进方案——这种焦土性质的手术会导致很多长期问题。不过，他们建议这样做也有充足的理由，因为一旦肿瘤扩散，目前已知的治疗方案都不起作用。被诊断患有此类肉瘤的患者通常预后都很糟糕，大部分人在症状出现后只能存活两三年时间。

但还有一种完全不同的方案，我告诉她说。肿瘤是附带检测出来的，她本人并没有出现任何症状或癌症病发迹象。如果对一万名无癌症症状表现的女性进行抽样，我们根本不知道会偶然检出多少类似的恶性肿瘤病例。对于这些偶然发现的肿瘤会有何实际症状表现，我们也没有一丝头绪。这位女性体内肿瘤细胞和组织细胞之间结成的同盟关系，会导致广泛的转移性扩散吗？没有人能下定论。我们错误地进行了风险规避，甚至是以身体受损为代价；我们并不了解如果静观其变结果会怎么。这是一个经典的“分母”问题，但我给出的回答似乎太不令人满意了。

她盯着我，就像盯着个疯子一样。“如果有人在你身体里发现了这样的肿瘤，你会干坐着，什么也不做吗？”她问道。最终她决定去做手术。

安娜·古泽洛则做了完全相反的决定，我是最近和她的肿瘤医师凯瑟琳·克鲁（Katherine Crew）在做回访时，才知道这个消息的。古泽洛同意服用雌激素阻断药物它莫昔芬。虽然生长因子受体蛋白（HER2）呈阳性，但她拒绝化疗，也拒绝服用赫赛汀。不过令人感到沮丧的是，克鲁没法信心满满地告诉她这样做的结果是什么。

数十年来，对于那些构成我们所谓“分母”的人群——譬如满足诊断标准的人，或者具有患病风险但也许并不会得病的人——我们通常是以随机为理由来做的解释：我们觉得生病具有不确定性。这话肯定是没错。但麦哲托夫所谓的“组织参与的新规则”也许会帮助我们理解，为什么这么多暴露于疾病环境的人最终并不会生病。麦哲托夫相信，我们所有的组织都“确立了规则，细胞通过这些规则与其他细胞形成约定和同盟”。生理学正是这些关系的产物。所以我们应当考虑内在“分母”的问题。人类身体由数万亿的细胞组成；其中大部分细胞都处于几乎一直不完美的分裂状态。所以，我们没理由认为潜在癌细胞的供给会出现短缺，即便在完全健康的人身上亦是如此。麦哲托夫的观点在于，只有当癌细胞设法与正常细胞形成同盟时，它们才会产生癌症，即站稳脚跟，开始增殖。任何类似的关系都（至少）具有两面性。

一旦从生态系统的角度来思考疾病，我们便不由自主地会问：为什么有人不会生病？生态学家已经够郁闷了，医生也好不到哪里去。癌症遗传学的部分诱惑即在于，它意图一劳永逸地去解释癌症的统一性和多变性。相比之下，对于生态学家而言，各种因素复杂组合之间的关系就意味着一切。

我曾与蒙特利尔麦吉尔大学的入侵生态学教授安东尼·里恰尔迪（Anthony Ricciardi）有过交流。作为一位生物学家，里恰尔迪便是在圣路易斯湖边长大，这个湖泊相当于圣劳伦斯河的延伸——而贻贝正是通过这条河道入侵至五大湖区。“我对湖里生活的生物都很熟悉，孩提时代我就经常在湖里玩，当学生以后它又成为了我的研究对象，”他告诉我说。“以前我从未在湖里见过斑马贻贝。1991年6月的一天，我为了自己的一个研究项目来到湖边考察，当翻开一块岩石，一只吸附在岩石上的斑马贻贝便映入了我的眼帘。我愣了几秒钟才认出了它。然后我又发现了更多的贻贝。从那时起，我便预感到入侵已经开始了。”

我问他为什么这些贻贝进入五大湖区以后便开始疯长。“要知道答案，首先你必须理解入侵生态学的动态过程，”他说。“这是一系列的掷骰子过程。引入新环境的大多数生物体都会衰退，这通常是因为它们在错误的时间抵达了错误的地域。大量的生物都会灭亡。很早之前就有人将食人鱼倾倒入圣路易斯湖，但它们根本无法站稳脚跟，因为水温不适合。人们也曾在湖中放生过比目鱼之类的海洋物种，但盐度不合适。”他的表述方式，甚至他的语调，都会令人有些诡异地回想起琼·马萨盖之前的说法；他仿佛在描述着癌症转移确立过程中一波又一波的细胞死亡。“这不是单一因素而是一系列因素决定了贻贝如何以及为什么会扎下根来，”他继续解释道。

“但总的来说，水体的温度是关键因素？”我问道。

“水温是一个因素。水化学也参与了其中。”

“所以是温度和盐度的综合作用了？”

“但也有钙浓度的贡献。这一点非常重要。”

我把这一点补在了我的“驱动因素”清单上，上面写着：温度、盐度、钙……

“关键在于缺少适应性强的捕食者。这些湖里的本土鱼类几乎不会碰这些贻贝。大多数鸭子也是一样。”

“鸭子？”

他叹了口气，就好像要跟个孩子解释某个极其复杂的理论一样。“涉及的因素很多，但有些因素显然比其他因素更重要。这其中也牵涉了概率问题。总之，这是特定环境下产生的依赖关系。”

话题就这样结束了。对于像我这样的癌症遗传学家来说，这样的谈话让人充满挫败感。每一次我试图将某个因素确定为导致斑马纹贻贝入侵的罪魁祸首时，另外的竞争因素又冒了出来。心灰意冷之下，我选择了放弃。

或许我们都已经放弃了。考虑到知识、方法和资源的局限性，我们的研究也许只能屈从于奥卡姆剃刀的“切割”，至少目前是这样的。很多癌症生物学家在面对极端复杂的整个生物体时，训练有素地将注意力专门放在我们体内的“病原体”即癌细胞上，这样做法再自然不过了。相比研究不转移的癌细胞，研究转移的癌细胞似乎更加直接；从临床的角度来看，研究那些没有生病的对象很难得出什么结果。我们这些当医生的人被健康和疾病的“拨动开关”模型所深深吸引：活组织检查呈阳性；血液检查呈阴性；扫描“没有发现疾病的任何征兆”。好细菌，坏细菌。与此同时，生态学家也在讨论营养、捕食、气候和地形交织起来的因素网络，它们都受制于复杂的反馈回路，所有这些因素都依赖于特定的环境。对于生态学家而言，入侵不仅是一道方程，甚至还是一组联立方程。

只关注“种子”的研究正在越多越多地让位于筛查“土壤”的研究，这是我在参加临床肿瘤学会年会期间颇感震惊的一个变化，这种变化带给我的触动甚至超出了免疫疗法带来的兴奋之情。虽然进一步探索和拥抱生态学模型会让问题变得复杂，但一段时间之后，它会让我们真正理解问题的本质所在。

严肃对待“分母”问题表明了我们希望获得某个解决方案的态度。在生态学领域，“整体论”已经成为了包治百病什么偏方都能装的大杂烩。既关注“土壤”也关心“种子”的癌症研究者同样雄心勃勃，似乎新的治疗方案就在眼前。我觉得现在我们应该回归到“整体论”的真正本意上：将身体、生物体、生物体的解剖学以及生物体的生理学，即这种令人气急败坏的复杂网络，视为一个整体。这种方式将有助于我们了解生物体那恼人的多变现象；它会帮助我们理解，当你患上癌症之时，其实也是癌症选择你之时。与此同时，它也会鼓励医生不仅要了解病人有什么疾病，更要知晓他们本身的体质。

翻译：徐黄兆

校对：何宗霖

审校：Erafat.

编辑：EON

原文：Cancer’s Invasion Equation

一切生命都生活在自己有限的阴影中，而我们总是意识到，庸常生活纷纷扰扰，我们从不停下来反思自己。但是当生命的限制迫在眉睫时，人们才会幡然醒悟：除了用生命之光填满这个阴影，别无选择。这种内部的光明，我们称之为意义——生命的意义。

神经外科医生保罗·卡拉尼西在编年体回忆录《当呼吸化为空气》（When Breath Becomes Air）中，记载了生命中这个猛烈的转折点：在职业生涯的高峰被诊断出癌症晚期。介于蒙田和奥利弗·萨克斯之间，卡拉尼西将个人旅程的哲学反思与病患故事融合在一起，以照亮我们唯一的共同之处——道德——它激励我们同时用须臾和不朽的方式，追寻生命的意义。

富有洞见、真诚而清醒的启示浮现在书中，我们的自我感，有多少与我们对潜力和可能性的认识有关：我们想要成为的那个自己，那些我们孜孜不倦追求的东西。我们是谁，当生命中的可能性戛然而止时，我们自身还剩下什么？

临终前直面生命的意义，正是外科医生舍温·努兰（Sherwin Nuland）在其书《死亡的艺术》（Art of Dying）中的反思。卡拉尼西继承了这一点，开始在他的书中回答有关意义的问题，并追思其无数分形的含义。他写道：

三十六岁的时候，我登到了山顶：那片应许之地映入眼帘，从基列到耶利哥到地中海。我能看到海上漂着一艘漂亮的双体船，那是我和尚未出生的女儿露西周末度假的地方。我能看到自己的后背不再因工作而紧绷，生活变得更易于管理。我能看到我终于完成誓言，成为一个丈夫。

接着，意想不到的事情发生了。他讲述了自己的职业身份和未来命运遭遇重击的事件之一：

在飞行途中，我的背部突然变得非常僵硬。当我到达中央大道赶火车去州北部的朋友家时，全身开始疼痛。在过去的几个月里，我遭受着各种猛烈的痉挛，从可以忽视的小毛病，到让我咬紧牙关的痛楚，再到令我蜷缩在地板上呻吟的剧痛。疼痛开始变本加厉，深入骨髓。我躺在候车室的硬凳子上，感到后背的肌肉扭曲，我气喘吁吁，想要控制它——布洛芬根本无济于事——于是当每一块肌肉撕裂到让我流泪时，我试图想起它们的名字：竖脊肌，菱形肌，背阔肌，梨状肌……

一名保安走近我，“先生，你不能躺在这儿。”

“抱歉，”我挤出几个单词，“坏……后背……痉挛。”

“你仍然不能躺在这儿。”

……

我支撑着自己起来，蹒跚地走到站台。

正如书本身一样，轶事比特定的故事更深远，更有力——在这种情况下，则是我们对身体机能衰弱的文化态度：痛苦，乃至最终的死亡。我们试着在这些可能发生的身体衰弱上规定条件；让其符合希望中的现实；通过意志和无情的否认推翻它们。我们做这些是因为，在内心深处，我们认为这种人生的溃败绝不可能发生，无论是我们自己，还是他人。

在书的结尾，卡拉尼西逐渐接近生命的本质，他回忆道：

每个人都屈从于有限。我认为我不是唯一达到这种饱和状态的人。大多数野心要么实现要么放弃，无论遵从哪种方式，它们都属于过去。未来，而不是通往人生目标的阶梯，成为永恒的存在。金钱，地位，《传道书》中所述的“一切皆空”，都变得乏味，如镜花水月，了无痕迹。

卡拉尼西于2015年3月去世，留下这本回忆录：一本宏大而精确的分类账簿，一部罕见的二元论杰作——死亡的悲剧不被推翻和稀释，而是作为人类的最大潜能，与活力之凯旋共存。

我记得那压倒性的不安涌上心头的一刻，我想起本科时学过的萨缪尔·贝克特笔下的七个单词：“我无法继续。我会继续下去。”它们在脑海中反复徘徊，看似难以逾越的迟疑之海开始分散。我向前，一遍又一遍地重复着这个句子：“我无法继续。我会继续下去。”然后，在某个时刻，我通过了这道坎。

自诊断出癌症差不多已有八个月，我的力量大大恢复。在治疗中，癌症正在退缩。我逐渐回到工作，正在敲掉科学手稿上的尘埃。我写得更多，看得更多，感受到更多。每天5点半，当闹钟响起时，我那将死的躯体复苏，我妻子睡在身旁，我又一次想到：“我无法继续。我会继续下去。”一分钟后，我穿着消毒外罩，活着走向手术室，“我会继续下去。”

——How Long Have I Got Left?

一个月前，我觉得我挺健康，甚至非常健康。 81岁的时候，我仍然坚持每天游泳一英里。但是很显然，我的好运用完了——几周前我被告知肝脏出现多发转移灶。九年以前我得了一种罕见的眼睛的肿瘤，眼黑色素瘤。我的眼睛最终因放疗及激光治疗而失明。尽管有50%的眼黑色素瘤会出现转移，但就我个体来讲，这个几率要低不少，然而，我恰好属于不幸的那群人。

从最初诊断之后，我为能给予我九年的健康生活及创造力而感激。然而我现在将面对死亡。癌症已经侵占了我肝脏的三分之一，尽管能够延缓癌症的发展，但是就这种癌症而言，让它停止是不可能的。

现在将由我决定如何过好剩下的这几个月。我必须活的精彩，活的深刻，活的有意义。我最喜欢的一位哲学家大卫休谟的文字给了我莫大的鼓励，在他65岁罹患绝症时， 在1776年4月的某一天写下短篇自传，题为《我的一生》。他写道：

“疾病几乎没有给我带来疼痛；更奇怪的是，尽管我的身体逐渐削弱， 我的精气却未曾有一丝衰减。 我对学习的热情未减，同样享受着朋友们的陪伴。”

我很庆幸自己活过八十岁了，比休谟的六十五岁多出来的那十五年也可以说工作爱情双丰收。那段时间里，我出版了五本书，完成了一本自传(比休谟那寥寥几页要多不少)，准备这个春季出版；还有其他几本书，将近完成。

休谟继续写道：

“我是一个性情温和的人，一个懂得克制，开朗，乐于社交，幽默的人，一个懂得爱，很少被敌意影响，同时能够很好的控制自己情绪的人。”

不同于休谟。我虽然享受着爱情和友谊，没有和谁不合，然而我（或者任何认识我的人）都不会说我的性情温和。正相反，我是一个性情热烈， 拥有近乎于狂躁的热情，放任自己的情绪释放的人。

不过休谟的文章中有一句话打动了我：

“让我做到比现在更加超然，难。”

过去几天，我得以站在一个相当的高度俯瞰我的人生，好像看风景一般，更深刻地感知我生命中每一部分之间的联系。 然而这并不意味着我的生命到此为止。

正相反，我感觉更有活力，我想要在余下的时间里加深我的友情，希望对我爱的人们说再见，想要继续写作，身体允许的话我想再去旅行，让我的见解与洞察力上升到新的高度。

这需要极大的勇气，清晰的头脑，以及直言相谏。我尝试理清自己和这个世界的关系，有的时候也去寻点乐子——哪怕犯点傻。

我的观点和重心更加明确，不会在那些无关紧要的事情上浪费时间了。 我要将重心放在我自己，我的工作和我的朋友上。我不该每天晚上守着电视看”新闻一小时”，我不该再为政治问题操心或者为全球变暖跟别人争论。

这不是冷漠而是超然——我依旧深切的关注着中东局势，关注全球变暖，关注日益加剧的不平衡。不过这些与当下的我无关，它们属于未来。我为能够遇见有天赋的年轻人而欣喜——即便是那位给我做活检并且诊断了我的转移癌的年轻人，我感到未来有望。

过去这十年中，随着我的同龄人一个个去世，我逐渐意识到我们这一代正在退出舞台，每一个死去的人，我感觉都像是在剥离，自我的身体的某一部分痛苦剥离。我们离去之后不会再出现和我们相似的人，当然，也从未有过两个相似的人。当人们死去，没有人可以替代他们。死去的人留下无法填补的空白，这正是命运——由基因和神经决定的命运——决定每个人成为一个独特的个体，去自辟蹊径，活出自我，死得其所。

我无法装作毫无畏惧，然而”感激”才是此时我心里的主旋律。我爱过，被爱过；我被给予，我也曾予以回报；我读书，我旅行，我思考，我写作。 我与这个世界有过交流，与读者和作者的特殊交流。

最重要的是，在这个星球上，我一直是一个有感知的存在，一个不断思考的动物。能够拥有这段不凡历程，我已不胜荣幸。

翻译：Erafat