疼痛是人类最基本的感受。它作为身体的一种警告机制，提醒着我们身体的某个（些）部位存在需要关注的问题。但是，当疼痛感受变得持续、无法忍受，甚至严重影响到正常的工作生活时，它就不再是一个简单的警告信号。

在缺乏有效镇痛药物与手段的时代，疼痛曾被视为一种精神试炼或是神的惩罚。但随着时间的推移，我们对它的理解也在不断深化。现代医学为我们提供了许多工具和方法来管理疼痛，但这并不意味着问题已经完全解决。许多现有的镇痛药物伴随着成瘾性等副作用，而且并不总是有效。这使得疼痛管理成为一个复杂而又迫切需要解决的问题。

2023年8月3日，发表在《新英格兰医学杂志》上的文章表明，Vertex药厂发明的VX-548——一种口服非成瘾性镇痛药——在多中心临床试验后对人的急性痛疼有显著抑制作用。在用于治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术后急性疼痛的临床前数据和II期临床试验方面，该研究显示出积极结果。与阿片类药物相比，该类药物在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。VX-548已获美国FDA（食品药品监督管理局）授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。对此，首都医科大学校长饶毅教授评价说：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”

针对这一医学突破，神经现实团队专访了湖南师范大学的容明强教授，从目前已有镇痛药的机制、发展和局限出发，一同探讨了包括VX-548在内的新型镇痛药的研发挑战和应用前景。对于那些受疼痛困扰的人们来说，未来，疼痛还会是一个无解的问题吗？

Q:人类研究镇痛药的历史很长，目前主要的镇痛手段有哪些？它们的机制有何不同？

容明强：目前常见镇痛药物有：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚、阿片类药物、神经性疼痛类药物、局部麻醉剂等。

非甾体类抗炎药，其镇痛机制主要是抑制炎症产生过程中环氧合酶（COX）的作用来抑制疼痛，因此，主要应用于炎症痛，如关节炎的治疗。

与之相似，对乙酰氨基酚，已知的作用机制也存在对环氧化酶（COX）的抑制作用，尤其是COX-2。但由于COX-2在周边组织中数量较少，且对乙酰氨基酚不存在抗炎效果，它真正的镇痛机制还不明确。

阿片类药物是中重度疼痛的主流缓解药物，通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知。

神经性疼痛药物的作用机制与抗癫痫或抗抑郁药物相似，通过阻断一种或多种这些神经递质的再摄取来抑制神经性疼痛（神经通过化学机制将信息发送到下一个相邻的神经。该信息是一种疼痛信号，大脑将其解释为“您感到疼痛”。通过在每次神经放电后减慢这些神经递质重新摄取回释放神经，可以减少疼痛信息从一个神经传递到另一个神经。这是一种可以抑制疼痛传递和感知的机制）。局部麻醉剂则主要靠局部抑制电压门控Na+通道，通过阻止神经冲动传导实现。

Q：目前已有镇痛药还存在哪些局限和问题？有哪些临床未满足的需求？

容明强：目前镇痛药面临的问题，一方面是副作用。例如，非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然是非处方药，但可能导致胃肠道刺激、出血、及肝肾损伤。长期使用还可能提高心脏疾病的风险，使得NSAIDs不适用于患有胃溃疡或某些心脏疾病的患者。而阿片类药物则可能导致便秘、呼吸抑制和成瘾，尤其是成瘾，使其作为管制药只能在医院使用，造成了临床需求上的很大空缺。对于很多神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，就算阿片类药物效果很好，但老百姓难以获得。

另外，耐受性也是一个挑战。长期使用某些镇痛药可能会降低其效果，导致需要增加剂量。

对应这些问题与挑战，临床上还存在的未满足需求可以概括为四个方面：

• 新型非成瘾性镇痛药；
• 针对特定类型疼痛的药物：例如神经性疼痛、癌症疼痛等；
• 长效持续型镇痛药：对于慢性疼痛患者，需要有更长时效的药物，以减少服药次数和提高生活质量。
• 更少副作用的药物：开发具有更低副作用风险的新药物始终是研发的目标。

Q：Vertex公司近期推出的新型镇痛药VX-548引起了广泛关注。这款药物是一种高选择性的NaV1.8抑制剂，这与传统镇痛药物的作用机制有怎样的不同？

容明强：要回答这个问题，我们可能需要花一点时间，聊聊疼痛的神经生物学机制。

在我们的日常生活中，疼痛是一种常见的感觉体验。例如，当皮肤被尖锐物体触碰时，我们会迅速感到疼痛，并做出反应，如迅速撤回手。这个过程包含了感受、传递、形成知觉，并做出行为反应这几个阶段。

更具体地说，当伤害性刺激发生时，皮肤上的感觉神经元会捕获这一信号，并通过神经系统传递到大脑，大脑识别后会形成疼痛知觉，并迅速做出反应。

捕获这些信号的神经元表面有许多特殊蛋白质——离子通道，如TRPA1、TRPM8主要用于感受温度刺激，ASIC、P2X用于感受化学刺激，PIEZO通道用于感受触觉等。这些离子通道的主要功能是帮助我们检测来自外界的各种感觉信号。当神经元接收到伤害性刺激时，相应的离子通道会打开，产生电信号，这是痛觉产生的基础。

从镇痛角度，目前这些负责检测感觉信号的TRPA1、TRPM8、TRPV1、ASIC、5-HT3、P2X、GPCR通道都是重要的镇痛药开发靶点，很多已经在科研层面获得了较好进展。基于这些通道开发的药物对于不同类型的疼痛有很强的特异性，被视为解决特定类型疼痛的重要途径。

当神经元产生的电信号强度达到一定阈值时，电压门控钠通道会打开，使得钠离子流入细胞，导致细胞膜迅速去极化，形成动作电位。动作电位是信号在神经元之间以及传输至中枢神经系统的基础。因此，钠通道在神经信号的传输中发挥着至关重要的作用。

经典的局部麻醉药，如卡马西平和苯妥英，就是非选择性的钠通道阻断剂。因为钠通道有多种亚型，不同亚型的分布与功能存在差异，非选择性的阻断所有钠通道，除了抑制了外周疼痛信号的传导，还会抑制心肌细胞和脑内神经元的活性，从而产生剂量限制性副作用，包括复视、共济失调和嗜睡等，一方面限制了其疗效，另一方面安全性问题限制了其在临床上的广泛应用。在这类药物中，目前应用最多的应该只是局部注射利多卡因等药物（非选择性阻断钠通道），有效消除牙科和皮肤科手术过程中的疼痛（尽管全身给药会产生不可接受的副作用）。

在动作电位在神经元间传递，传向中枢神经系统时，每个神经元之间还需要经过复杂的信号转导，需要经过电信号转为化学信号再转为电信号的过程，这个过程中又涉及了突触间神经递质的释放与调控。

阿片类镇痛药物正是作用于此。阿片类药物作用于阿片受体后，将引起膜电位超极化，使得神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。

再回到你的问题，VX-548这个药物，为什么选择钠通道阻断剂并强调高选择性？从神经生物学机制上来说，阻断钠通道实现镇痛是可行的，利多卡因等局部麻醉药在过去的成功应用也证实这是一种可行的镇痛路径，但同时，我们也看到，非选择性钠通道阻滞剂所带来的安全性的隐忧，不同钠通道亚型的分布与功能有所不同。因此，为了更精准地提高有效性降低副作用，高选择性是最理想的选择。只是实现高选择性不是一件容易的事情。

我们该怎么理解饶毅教授给出极高的评价——“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性”？

容明强：首先，目前最有效的镇痛药还是阿片类药物，因为它的成瘾性和临床使用上的管制限制，导致临床上存在明显的治疗需求缺口，如果VX-548能够填补这一空缺，这无疑是最大的突破。

其次，研发非阿片类的镇痛药是过往几十年，科学家们花了很多时间与精力致力于达成的，但始终难以突破。安全性是重要卡点，而安全性的核心又是选择性。很多镇痛药靶点，比如我们提到的痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道，它们都是看得到的镇痛药靶点，为何不能成药？关键问题在于，同一种离子通道存在多种亚型，不同亚型间分布功能各异，但结构相似度，即所谓同源性却很高，研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难又难。所以，VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，在安全性方面表现良好，这确实是一个令人兴奋的技术突破。要知道，我们日常研究中，能获得100倍的亚型选择性已经是很好了。

再者，经过数年研究，科学家们已经确认通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的，也深知Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却一直没有一款基于该机制研发出的药物。在这个层面上，饶教授给出VX-548——“显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果”——这样的评价是特别确切的。

最后，也如饶老师评价中的后半句——“如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”——VX-548展现出的30000倍选择性，为未来利用多种技术开发基于离子通道的高选择性镇痛药物奠定了坚实基础。

Q：在VX-548之外，近几年在新型镇痛药领域还有哪些进展？

容明强：非甾体类镇痛药和阿片类镇痛药还是比较主要的研发方向，其中关注阿片类的靶点相对更多，尤其是非成瘾性的阿片类药物的开发，比如以delta阿片受体为靶标的镇痛药物。

除此之外还有一些受体和酶，受体中包括离子通道。比如与VX-548同样作用于神经传导过程中，爱尔兰Elan公司研制了一种N-型钙通道阻滞剂——齐考诺肽（ziconotide）。该药物源自圆锥型蜗牛软体动物体内的芋螺毒素，能够通过与N-型钙离子通道结合，阻止兴奋性神经递质从初级传入神经末梢释放，从而发挥镇痛作用。齐考诺肽在治疗重度慢性疼痛方面表现出色，但由于需要通过鞘内给药，其临床应用存在一定局限性。这一点进一步凸显了VX-548所取得的进展，口服给药方式成为解决临床未满足需求的重要途径。

现在大家说的比较多的还有CGRP受体拮抗剂，9月22日，全球首创靶向CGRP受体单抗安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得国家药品监督管理局批准。

另外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂做得也比较多。

Q：总结而言，我们已经对疼痛的机制有了如此多的了解，为什么镇痛药开发还会这么难？

容明强：对于你这个问题本身，我可能有不同的观点，我并不认为我们对疼痛机制已经很了解，相反，我认为我们的研究还太少。目前，研究者在研究疼痛机制时，依旧更倾向于研究阿片类信号通路，为什么？这是因为所有的疼痛信号最终都会进入大脑。然而，这只是疼痛研究中的一小部分，对疼痛的分子机制的认识远远不够。如果我们对疼痛的分子机制了解得足够多，就会有更多不同的治疗方法出现，但目前主要还是集中在阿片类药物上，其他类型的药物还很少。

其次，与肿瘤研究相比，疼痛研究的靶点远远不够。肿瘤研究有数百个靶点，而疼痛研究可能只有十几个，这说明我们对疼痛的认识还有很大的不足。这种不足限制了药物开发的可能性。

最后，即便找到了某个靶点，例如某个通道，由于这些通道之间的相似性太高，开发出具有选择性的药物变得非常困难。这也是药物开发面临的另一个问题。

Q：您能分享一下您在疼痛机制研究领域的未来计划和期望吗？

容明强：我们课题组主要专注于开发具有高度选择性的镇痛药物，尤其是多肽类药物。虽然距离VX-548的30000倍亚型选择性还有一定距离，但我们会持续努力。

我在镇痛领域的期待是，能够像管理慢性病一样，对疼痛实现长效、安全的治疗，例如胰岛素对糖尿病的治疗。我希望有一种药物，无论是口服还是皮下注射，都能够长时间控制疼痛，且能保证长期用药安全，不会显著影响患者的健康与生活。这应该也是镇痛药物开发的一个重要方向，虽然完全消除疼痛不太可能，但我相信有效的管理是可以达成的。

Q：很好奇，您在选择药物类型时，为什么会更加偏向于关注多肽药物，而非小分子药物？

容明强：虽然小分子药物在口服给药方面表现出较大优势，但在面对慢性疾病的长期治疗时，我们必须将安全性作为重要的考虑因素。相较之下，多肽药物作为缓释制剂，通常展现出更优良的安全性和较低的副作用，所以我们会更倾向于选择多肽用于慢性痛的治疗。

采访：——

被大脑工作机制深深吸引着的神经科学家们，自然会密切关注着神经元——这些能够通过电刺激向彼此传递感知和思想信息的细胞。除此之外，介于神经元之间的一种物质同样值得研究——那就是神经元外部有粘性的覆盖层，大致等同于鼻子和关节中的软骨。这种物质像渔网一样依附于一部分神经元，因而被叫做神经元周边基质网（PNNs）。它们由依附于细胞外蛋白支架的糖分子长链构成，将神经元固定于所在的位置，以防神经元长出界并形成新的连接。

由于这种特殊的能力，这一鲜为人知的神经覆盖层能够为一些最令人困惑的关于大脑的问题提供答案：为什么年轻的大脑更容易接受新鲜信息？为什么伴有创伤后应激障碍（PTSD）的恐惧记忆如此难以忘却？为什么产生酒精依赖之后就会很难停止饮酒？根据麦吉尔大学（McGill University）的神经科学家阿卡迪·肯塔斯基（Arkady Khoutorsky）和他同事们的研究^[1]，我们现在已经知道PNNs也能解释疼痛何以在神经损伤之后扩大并持存。

论文题目：

Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain

DOI：

https://doi.org/10.1126/science.abl6773

https://doi.org/10.1126/science.abl6773

神经可塑性是指神经网络所具有的可变性，这是一种对人生中的经历做出相对应的改变或在大脑损伤后自我修复的能力。毫不费力地改变的机会被称作神经网络的关键期，通常出现在生命早期。想想，婴儿牙牙学语有多快，而人到成年后再学一门外语又有多难。某种程度上，这正是我们想要的：允许我们理解母语的复杂神经网络在大脑中形成之后，该网络需要被锁定，以在余生中都免受侵扰。

这意味着，在关键期之后，神经网络会开始抵抗变化，而神经元周边基质网在这一过程中起到了重要作用。在关键期最后，它们会覆盖神经元并锁定神经网络的连接。这一过程一般发生在2到8岁之间。此外，神经元周边基质网还与成年后难以改变的行为习惯和长期记忆的形成有关。如果可以延长或重新开启关键期，我们的神经可塑性便能促进创伤后的恢复并逆转那些顽固又难治的神经性疾病。

近期研究表明，仅控制PNNs就可以完成上述目标。例如，当一只动物持续处于黑暗环境中时，其视觉神经元周围的神经元周边基质的发展会放缓，这样，神经元可塑性的关键期也会持续更长时间，使之可以矫正视力问题。化学物质和基因控制也能使神经元周边基质网退化并重新开启关键期，研究者就是以这样的方式让患有PTSD的老鼠忘记那些创伤性记忆（这里指声音信号后立即被电击的记忆）。与此同时，PNNs的生长也是可促进的。过度饮酒会导致与成瘾相关的PNNs的形成。研究者认为这一覆盖层能够保护神经元免受酒精中化学毒物的侵害，但过度饮酒的思维模式也同样在这一过程中被锁定了。

PNNs（红色）包围了老鼠大脑中的神经元（原子核染为蓝色）。新的研究表明，脊髓中相似的网络会在大脑接收疼痛时起到调节作用。

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Kuznetsova Svetlana, Melnikova Anastasiya, Arnst Nikita

尽管在过去的几十年中，神经科学家们已经对PNNs小有了解，但该结构对慢性疼痛的影响却是意外的新发现。这一发现让PNNs的作用不再局限于关键期内，因此，这不仅帮助我们更好地理解疼痛的基本科学原理，而且也让我们对PNNs本身有了更广阔的解读。

慢性疼痛会在受伤之后一直持续，这说明了神经回路一旦被改变就会难以复原。当身上有一个地方疼痛时，全身其实都在跟着一起痛。全身的痛觉神经元都会向脊髓传递神经刺激，在中转后传输给大脑。这意味着脊髓在我们的痛觉中扮演着重要的角色。的确，医生经常通过硬膜外麻醉（将麻醉剂注射到腰脊髓周围的空间来抑制神经刺激到达大脑）来减轻分娩的疼痛。

想象一下，如果神经损伤没有抑制神经传递，而是使神经元变得高度敏感。在这种情况下，轻轻一碰会引发接二连三的神经刺激传导到脊髓，表现为剧痛。过去的研究找到了几种致超敏化的机制，但没有一种提及PNNs的参与。

然而，肯塔斯基前几年在一篇论文中读到，PNNs覆盖着一个脑区的特定小神经元，疼痛信息就是在这一脑区中被传递的。这些“抑制性中间神经元”形成痛觉神经间的突触，抑制它们传递疼痛信号的能力。肯塔斯基想要知道，PNNs是否在脊髓内关键性疼痛的中继点（critical pain relay point）中发挥类似的作用，因此，他让他的研究生，香农·坦斯利（Shannon Tansley）研究这一问题。“那会儿，人类对这个课题一无所知。”肯塔斯基说道。

坦斯利的确发现了PNNs会将脊髓中某些神经元包起来，其中就有给传递大脑疼痛信号的神经元。这些神经元有长轴突（将信号传送给中下一个细胞的神经元“尾巴”），轴突从脊髓出发指向大脑。通过神经元周边基质网上的小孔洞，一系列抑制性中间神经元附着其上，抑制性神经元能够抑制长投射神经元的活动，使得即将到达大脑的信号减缩，从而钝化对疼痛的感知。令坦斯利震惊的是，只有位于脊髓中继点的抑制神经元被PNNs所覆盖。

这一发现启发了肯塔斯基的团队，研究人员在实验室老鼠身上做研究以确定这些网络是否在周边神经损伤后的慢性疼痛中起作用。他们在老鼠全身麻醉的情况下切除它们的后腿神经，即坐骨神经。这一操作模仿了人们身上的坐骨神经损伤（这一损伤会导致持续性疼痛）。数日后，肯塔斯基的团队用无害测验（non-harmful tests）测量老鼠的疼痛阈值，例如记录从受热面逃离的时间。正如人们期待的那样，团队发现老鼠展示出大幅上升的疼痛敏感性，同时，他们还发现投射神经元的PNNs消失了。就像是关键期影响PNNs的大脑变化，老鼠后肢上的神经损伤导致的突变更改了脊髓疼痛回路上的PNNs。

此后，团队弄清了导致网络毁坏的原因：小胶质细胞（microglia），即一种在大脑和脊髓中都有分布的、在伤病后开启修复的细胞。为测试小胶质细胞与疼痛之间的关联，团队转向完全没有小胶质细胞的老鼠（基因工程使之成为可能），并对它们实施了相同的手术。坐骨神经手术之后，这些老鼠的PNNs完好无损，值得注意的是，老鼠并没有变得对疼痛刺激高度敏感。为了进一步证实这一关联，研究团队用多种方式降解了网络，并发现这增强了老鼠对疼痛的敏感度。

这证明PNNs会直接抑制疼痛敏感性。通过用电极测量突触传递，肯塔斯基的团队甚至查明了这一机制的运作原理。降解PNNs会导致一串连锁反应，这串反应会使得从投射神经元发送到大脑的疼痛信号增加：当对神经损伤作出回应的小胶质细胞PNNs时，这就削弱了抑制性神经元（这些神经元通常会抑制大脑投射神经元的活动）的影响。失去抑制闸意味着失控的神经放电和剧烈的疼痛。

小胶质细胞释放出使经历神经损伤后的痛觉神经元高度敏感的物质。这种对PNNs出人意料的作用带来的最大好处是：特异度（specificity）。肯塔斯基说：“通常周边网络所做的就是锁定可变性，它们还会保护细胞。为什么这些网络只出现在疼痛中继神经元周围，却没有出现在其他（临近的）细胞类型周围呢？”他猜想，这是因为脊髓中的疼痛中继点十分重要，以至于这些神经及其连接需要额外的保护，从而使得它们对疼痛传递的控制是强有力且可靠的。因此，只有足够巨大的变化，例如神经损伤，才能破坏这种稳定性。

肯塔斯基说道：“这一机制的精妙之处在于，它是具有选择性的，即只针对特定类型的细胞。”小胶质细胞释放的物质会增加神经放电并导致神经损伤之后的疼痛，这会对附近所有类型的细胞产生影响，但PNNs只包围那些准确无误地位于脊髓关键性中继点（critical relay point）上的神经元。

为了更好地理解这一关于慢性疼痛的新机制，研究还在持续进行。如果研究者能够发展出损伤后修复PNNs的方法，这会为慢性疼痛提供新的治疗方法：考虑到目前的解决方式——麻醉剂（会随着时间的流逝失去作用，还会导致成瘾或致命的过度使用），我们急需一个新的解药。

神经元中正在发生什么自然令人着迷且须要被理解，而我们的神经网络由一个个神经元彼此连接构成，因此神经元之间被忽视的软骨组织更是至关重要。

译者：muchun；校对：胡夏天；编辑：eggriel 

原文：https://www.quantamagazine.org/neuronal-scaffolding-plays-unexpected-role-in-chronic-pain-20220728/

大鼠一动不动地坐在她的笼子里。只有当我轻轻碰她的时候，她才会做出反应。然而在这种情况下她的动作也十分缓慢，仿佛是在慢动作镜头里一样。这就是我的实验对象——GRat66，她只有几个月大。除了她长长的秃尾巴之外，她的身体刚好可以容纳在我的手掌里。几分钟前，她就是这样在我的手掌中被注射了麻药：几滴强效麻醉剂被注入她腹部的皮层。现在，她黑珠子般的眼睛微凸着，慢慢进入麻醉状态。

我正在准备在这只大鼠脑中植入微丝电极。麻药的麻醉作用将从手术前开始，一直维持到手术结束之后。那是2018年秋天，我攻读神经科学博士学位的第六年。我希望通过这场手术获得一些数据，而这些数据能帮助我回答一些困扰我很久的问题：大脑中控制运动的区域，到底如何与负责视觉感知的区域相互作用？为什么即使在黑暗中移动，一些视觉区域的神经元也会进入活跃状态？

我将GRat66放进麻醉室中。这是一个与气化罐相连的塑料小盒子，气化罐会输出具有麻醉作用的异氟烷。我掐了掐她的脚趾，确定她的屈肌反射已经完全消失：她已经进入了充分的麻醉状态。我把她放在立体定位仪上。这个仪器可以在手术过程中保证她头部的稳定，并能提供充足的异氟烷气流。接着，我在她的头皮下注射了0.5ml的利多卡因注射液。她的头皮因为局部麻醉剂已经有些肿胀了。身穿无菌服、面戴口罩、手带手套的我，割开了GRat66的头皮：她血粉色皮肤与亮晶晶的白色脂肪层之下，是象牙色的头骨。

通过显微镜，我用牙科钻在大鼠的头骨上钻了一个小洞，然后小心地将包裹在脑上的硬脑膜剥开。我将比人的头发细十倍的电极丝通过视觉皮层慢慢地插入脑中，然后再用胶水把电极丝密封起来，缝合了切口。经过四个小时的操作，大鼠的头顶被替换成充满电子元件的“厨师帽”：它可以将大脑的信号通过数据线传输到我的电脑上。最后，我又涂上一些胶水，把粘稠的灰白色牙科水泥涂在头皮和植入物之间，然后关上麻醉罐，让GRat66慢慢苏醒过来。

科学家们为了探寻知识而进行基础科学研究。当别人拷问他们知识的代价，他们通常会从功利主义出发辩解：动物生命的价值低于人类，而研究给人带来的益处大于动物受到的伤害。当单独考察每个实验，问题就会变得更加复杂：如果进行基础研究是为了探寻知识，但我们无法预料某个动物实验的结果是否有意义，又该如何证成实验的合理性呢？

动物研究给人类带来诸多好处。这些研究带来了麻醉、抗生素（青霉素是在培养皿中被发现的，但它的特性和安全性是在小鼠上验证的）、疫苗以及帕金森病的疗法。血清素这种神经递质是许多抗抑郁药物的间接靶点，是生物化学家贝蒂·托洛格（Betty Twarog）1953年在动物大脑中发现的。肌松剂苯海拉明（diphenhydramine）最早发现于狗的研究，后来表明有缓和过敏症状的作用（苯乃准就是一种苯海拉明），再后来经过修饰改造成为百忧解。

科学家们在进行研究的时候，总会尽可能地选择利用既存的知识与模型，而不是动物。但我们对于大脑的理解太原始了。如果不使用真正的大脑来研究，就仿佛在用一门未知语言玩填字游戏。如果我们不知道人体如何运作，压根就不可能设计出合适的诊疗方法。

即便如此，我心如刀割。把有知觉的生物关起来，操纵它们，杀死它们，这实在太难了，也无法和我对动物的喜爱相容。我也知道，似乎并不存在能奇迹般解决我困境的方法，但我希望至少能做些什么，让我的行为往道德天平上“善”的那端倾斜。就在去年，我偶然在麻省理工学院传媒实验室发现一个有趣的项目，叫做“减少实验动物的痛苦”。这个项目由遗传学家凯文·埃斯维尔特（Kevin Esvelt）领导，目标是“培育出比现存动物感受更少疼痛的小鼠品系”。我很好奇埃斯维尔特的工作能否解决我的困境，于是联系到了他。

那是一个潮湿的秋日下午。在麻省理工学院传媒实验室的办公室里，埃斯维尔特接待了我。他现在是“塑造演化研究组”的组长，这个项目组使用最先进的分子生物学及遗传学工具来研究演化进程。目前，埃斯维尔特的项目是培育对生理疼痛不敏感的基因修饰小鼠。36岁的埃斯维尔特身材修长，一头金发，穿着带蓝色纽扣的衬衫，黑色裤子和凉鞋（没有穿袜子）。他蓝眼睛中投射出的目光异常殷切而尖锐，让我怀疑他应该是个狂热的咖啡因爱好者。“事实上，我对各种意义上的动物福利都非常关注。”他这样告诉我。“我们一直在改造小鼠。但我们到底为什么没有借助基因工程，让小鼠对疼痛的感知力更容易被关掉，从而减少它们的痛苦呢？”

埃斯维尔特的灵感来自于英国剑桥大学的遗传学家杰弗里·伍兹（Geoffrey Woods），他曾研究过对生理疼痛不敏感的罕见临床案例。在2006年发表的一篇论文中，伍兹和一个国际研究小组的研究者们报告了三组来自巴基斯坦的家庭的基因鉴定的结果。这些家庭的小孩都出现了对疼痛不敏感的症状。科学家最开始对这些家庭感兴趣，是因为有当地医疗机构的人在街头目睹一个10岁小男孩表演把刀子插进手臂里。后来，这篇发表在《自然》杂志上的论文中提到，这个小男孩在14岁生日前不幸去世，死因是“从房顶上跳下来”。

科学家们对这些家庭中的孩子们进行基因测序发现，他们的SCN9A基因序列中存在一个突变，该基因编码钠离子通道Nav1.7，这个空隙蛋白能够让带正电的钠离子流入神经元，就像给电池充电一样。携带SCN9A突变的生物几乎在所有方面都是正常的：他们拥有正常的智力，可以看，可以听，可以协调运动以及感受碰触——如果有人用大头针穿透他们的皮肤，他们会感受到机械位移（他们可能会说有什么东西正在接触他们），但是，他们全然意识不到这些感受是疼痛的、有害的。

在大多数情况下，基因和感知的关系复杂地让人头大，但SCN9A突变的效果很明确。“敲除这个特定的受体后，你就不会感受到任何机械疼痛。” 埃斯维尔特告诉我，“有活生生的人可以作证。我们知道这完全做得到，坦白说，我们想做的话早就做到了。”

尽管一只对疼痛不敏感的小鼠不太可能跳楼，终身未曾体验疼痛或许是一种适应不良的性状。为了解决这个问题，埃斯维尔特和他的研究生德沃拉·纳加尔（Devora Najjar）决定利用全新的基因工程方法。这种新技术允许他们在需要的时候诱导敲除SCN9A基因，其本质类似于给疼痛敏感度装上一个开关。这种开关是通过在小鼠的饮食中加入一个特殊的分子来实现的：只要小鼠吃了加料的饲料，该分子就可以阻止小鼠的神经元产生钠离子通道Nav1.7，而在实验结束后，研究者可以给小鼠换回正常饲料，允许基因机制像以前一样生产Nav1.7。

“重要的是，在小鼠长大后，它们会发展出正常的痛觉感知能力。这种能力可以防止它们养成咬舌头或打架等坏习惯。”埃斯维尔特说，“我们希望它们在成长过程中经历正常的疼痛，只在做实验之前关掉感知疼痛的能力。”

我问埃斯维尔特，是否会有这样一种可能性——当人们有了没有痛觉的小鼠之后，它们反而遭受更多的痛苦。毕竟，研究人员可能对无法感到疼痛的小鼠态度更差。纳加尔（Najjar），一位语速很快的长岛居民，和我有类似的担忧。“人们可能会用感觉不到任何疼痛的动物做更多不道德的实验。”她说。为了避免这种情况，她建议沿用现行的实验室动物保护政策，也就是让实验人员像对待正常实验动物一样对待这些无痛感的小鼠。只不过它们的“镇痛剂”是埃斯维尔特的基因工程，而不是阿片类药物。

离开麻省理工学院后，我不断地在想，虽然我们已经对痛感有深入了解，甚至可以关掉痛感，但无痛感小鼠项目是否依然没有触及“痛苦”（suffering）的其他重要方面。我在术前术后注射阿片类药物，大鼠们在实验过程中就不会有疼痛感，但我仍然很难相信它们没有遭受痛苦。它们在鞋盒大的笼子里度过一生，绝大多数时间被单独囚禁着。固然，它们有玩具、栖息之所和无限的食物，但是这些好处似乎无法弥补监禁与侵入式手术的伤害。哪怕是一只大鼠，比起没有疼痛，它是否更向往自由？

人们开始关注实验动物的幸福与否，这很令人鼓舞，实验动物能够得到妥善的保护也是一件重要的事：然而，事情并不从来如此。就像人类的历史一样，动物实验的历史也是残酷的。人类追求知识、乐趣或利益，在几个世纪间给数十亿动物带来了难以想象的痛苦。

人类对动物生理的好奇心驱使了古希腊和古罗马人对还清醒着、尖叫着、挣扎着的动物进行活体解剖。珀加蒙的加仑（ Galen of Pergamum），一位居住在罗马的希腊外科医生，于公元177年左右在《解剖过程》一书中描述了他进行的活体解剖。为了更好的效果，大脑或脊髓手术“应该在猪或者山羊身上进行”。猪或羊比猿类更适合，是因为“活体解剖猿类时，它的表情会让你不适”。加仑还建议把动物放在有孔的木板上，用绳子固定住它的四肢，然后找一把结实的大刀。加仑写道：“你切的每一刀都应该沿着直线移动，切勿心存怜悯，而应穿透深层组织，这样你只需简单地敲一下，就可以轻松揭开动物的头骨。” 在剥去头皮、切开头骨之后，就可以开始你的实验了。“首先，你可以分别挤压四个脑室，观察它受到了何种精神错乱的折磨。自此以后，一言蔽之，人类对大脑的研究开始了。从某种程度上说，如今神经科学仍旧使用这样的研究方法：观察大脑，操纵它，然后看看会对行为产生什么影响。

基督教的教义宣扬上帝创造动物供人类使用。随着基督教兴起，人类对动物的态度变得更加冷漠。法国哲学家笛卡尔（Rene Descartes）认为动物对疼痛刺激的反应仅仅只是一种反射，因为动物没有灵魂，所以它们不具有感知内在体验的能力。伏尔泰（Voltaire）在一个世纪后反驳了这种蒙昧的论调，他的文字令人心碎。他于1764年在《哲学词典》中写道，“（文明人把狗）钉在桌子上，为了观察它的肠系膜静脉而进行活体解剖”，仅仅是为了“发现它有和你一样的感受器官……难道大自然把动物的各种感觉途径安排妥当，让它们（在遭受这一切时）可以毫无感觉吗？” “就算一个野蛮人抓住了这只狗，狗和野蛮人的友谊也远超过和文明人的。” 现代科学已经证实这位伟大思想家的反问是正确的：大量的压倒性的证据表明，从小鼠到猕猴，从知更鸟到乌鸦，这些动物们都能体会生理的疼痛和情感的痛苦。

随着麻醉技术在19世纪上半叶的发明与改进，到了19世纪末，一些动物实验开始在麻醉状态下进行。但是，人们直到一百多年后才开始关注手术室之外的动物福利问题。1966年，美国国会通过了《实验动物福利条例》，要求实验室与动物供应商取得进行动物实验的许可，美国农业部负责对动物实验进行监察，且必须给予动物充分的术后镇痛。后来，《条例》的实践促使动物护理及使用委员会成立，委员会成员包括兽医、律师以及非专业人士，旨在确保实验动物受到最好的关怀。

随着法律革新，公众也更加关注动物苦难。1975年彼得·辛格（Peter Singer）出版的《动物解放》毫无疑问轰动了社会各界。书中描写的动物实验残忍得骇人听闻（如通过强迫电击促使狗产生习得性无助），作者对科学事业的态度更是悲观的。“在数千万次的实验中，只有少数几个实验可能对医学研究有重要贡献。” 辛格写道，“应该立即停止那些没有直接紧迫或目的的实验，在剩下的研究领域中，我们应该尽可能寻求不使用动物的替代方法。”

我大学时就常听到人们夸这本书，但直到去年才亲自阅读。让我震惊的是，辛格对基础科学的用途不屑一顾。我想知道，在这本书出版后的40多年里，他的观点是否有所演变。我也很好奇辛格会如何看待埃斯维尔特的无痛老鼠，于是我拨通了他的电话。

“我不否认有些动物实验确实给人类带来了好处。” 辛格谨慎地回答道。电话那头的声音干巴巴的，不带任何感情；正是这种语调赋予了《动物解放》中的论述撕心裂肺的效果。同时辛格也承认，如果一项动物实验能够“治愈一些对人造成极大痛苦的主要疾病”，且动物实验是通往治愈疗法的唯一途径，并确保实验动物不会遭受痛苦，“那么我很乐意说，‘好的，在这些条件下使用动物是合理的。’”

那么基础生物医学研究以及对知识的探寻呢？如果仅仅是为了追求这些，使用动物又是否合理？“如果针对基础研究，而不是治愈疾病的研究，这个问题将很难回答。”他说，“基础研究或许最终会有意外收获，帮我们解决实际问题。但依我看来，如果以获取知识本身为目的，这就不是给动物施加巨大痛苦的正当理由。你需要指出它可能带来什么造福众生的重大突破。

辛格对埃斯维尔特的无痛觉小鼠的态度倒是比较积极。“既然导致生理疼痛的实验总要用小鼠，那么是否应该培育生理疼痛不敏感的基因修饰小鼠呢？如果你这样问，那我当然会说，是的。”辛格回答道。然而，他想知道埃斯维尔特的无痛觉小鼠是否仍然会感到沮丧、抑郁、悲伤、惊恐或焦虑。除此之外，实验人员可能会在它们身上肆意进行某些对正常小鼠而言过分的实验，而意识不到埃斯维尔特的基因修饰小鼠可能会遭受其他类型的创伤。“所以说，无痛感小鼠可能会遭受更多痛苦。”

辛格对无法预知结果的基础研究充满抵触，这让我很不安。只允许开展“有前景”的基础研究似乎遗漏了一个事实：自然科学中的基础研究本来就是不可预测的，而提前了解哪些实验可以产生有用的结果更是异想天开。我们只能做事后诸葛亮。

《动物解放》将科学家们描绘成不关心动物健康的冥顽之人，可我觉得我和同僚们不是这样的。我得找一个另外的视角看待问题，于是我回到哈佛医学院，也就是我开始研究生生涯的地方，希望在与经验丰富的科学家交流之后，我能解开辛格的哲学种下的心结。我找到了神经生物学教授里克·伯恩（Rick Born），他从上世纪九十年代就开始研究灵长类的视觉系统，探索视觉皮层的神经元如何处理输入的刺激，以及它们如何受到高级皮层区域大量联结的影响。

在研究生们眼里，伯恩是一位专注的导师，同时也是自行车迷以及远洋游泳健将。十一月的某个寒冷早晨，我去往医学院的神经生物学部拜访他。进入大楼需要哈佛大学的身份证明，但是灵长类实验室所在的地方还需要额外的安全措施，以防自以为能解放动物的人。当我在实验室上锁的前门等待时，这位有着闪光的银发的56岁老人从一条长走廊走来，打开门让我进去。

我们在伯恩的办公室聊天，他直奔主题。“我相信自己没有在动物身上进行研究的不可剥夺的权利——但我相信，进行动物实验的合理性源于我们能从中获得的知识，这些知识可以造福社会。”伯恩说道。他告诉我，他有些患神经退行疾病的家人和朋友在痛苦中去世，这是他进行动物实验的个人动机。

伯恩自己的研究工作围绕灵长类视觉皮层中心开展，在探究基础科学的问题的同时，他也进行脑机接口和神经义肢的应用研究。他的团队正在测试一个微线圈装置，该装置可以通过电信号将信息传输到大脑中；伯恩研究中使用的恒河猴是少数几个具有“高分辨率视觉能力的物种，这种能力是测试这些设备是否能代替自然视觉所必需的”，他解释说。

“据我所知，几乎所有从事基础生物研究的人都喜爱动物。”伯恩说，“ 我们进行基础研究的部分原因是，动物对我们而言很神秘，大脑的演化很奇妙，我们还想知道不同大脑、不同生物如何能解决相同的问题。我们对动物感到好奇，我们也热爱它们。我认识的几乎所有研究者都养宠物。”但这都无法改变一个事实：当好奇心注入基础研究，代价随之而来。伯恩继续说道，“我们确实在对动物造成伤害，我们剥夺了它们的自由，在它们身上进行手术。”尽管灵长类动物的手术照料标准与人类等同，“只要你动过手术，你知道那感觉有多惨。”

于是一个难题摆在我们面前：如果现代科技可以大幅度减少许多实验动物的疼痛体验，是否意味着科学家们可以随心所欲地使用动物呢？“我不认为存在一个先验的哲学回答能告诉我们是否该这样做。”伯恩说，“这个价值判断要靠我们的社会来做。这需要社会成员广泛讨论。”

我离开了伯恩的办公室，走过长廊时，前面有个技术员推着一车苹果片和葡萄。当他挤进灵长类实验动物饲养区大门时，我往里瞄了一眼，猴子们在铁丝网笼子里上蹿下跳，想着马上能吃到“下午茶”就兴奋地大喊大叫。

基础科学研究是一场赌博。你开展实验的时候并不知道哪些可以实现。在我读博期间，我的努力换来了一个有趣的科学成果：大鼠视觉脑区中编码的关于运动的信息比人们认为的要多。我认为这些用动物生命得来的数据是值得的，因为每一块知识碎片都加深了我们对大脑运作机制的了解。有朝一日，我的数据或许会为科学家和工程师提供基础知识，为治愈疾病或开发神经义肢添砖加瓦。

但不可否认的是，我仍旧感到不安。基因工程改造的无痛觉小鼠可能无法解决问题。没有痛觉是为了谁呢？是为了动物还是为了我们自己？或许我们会开展社会讨论，然后在某一天判定动物实验非法，或者在关爱动物和基础研究间达到更好的平衡。至于现在，我不能让我的情感干扰工作。我必须头脑清楚并集中精力，确保动物在实验中受到最好的照料。我会竭尽全力减少它们的痛苦。

至于大鼠GRat66，尽管她余生并不会遭受太多痛感的折磨，她也不会享受到自由、抚育子女与亲密关系的乐趣。阿片类药物、利多卡因还有异氟烷会确保它免受昔日活体解剖实验的苦楚。即便如此，整个实验过程一定宛若噩梦。一片沉重的塑料代替了她的头皮。她看不见这个塑料片，当她想要靠近水源的时候，她头上的植入物就会撞到水嘴。在手术后的第一天，她不能理解为什么“有些东西”阻止她如愿向前跑。然而她很快就适应了这种状况，大概在一周后，记录实验就开始了。对大鼠来说，这不过意味着现在有一根细绳从她头上的电子元件延伸出来，像孩子牵着气球一样把她连接在了电脑上。

现在，大鼠GRat66有房子，有食物，有足够的花生酱，她不知道外面真实的世界是什么样的，丝毫不知道那里尽是随时可能吃掉她的捕食者。在记录之后，她会在我分析数据时享受几个月的安宁。即便如此，在实验结束时，为了验证实验是成功的，我需要从大鼠GRat66那里索取最后一样东西：她的大脑。我需要杀掉她来获得她的大脑。

翻译：Hangyu；审校：曹安洁、DUFF、Jeanny；编辑：小葵花

长期以来，疼痛对科学家都是个难关：它既是生理过程，但天然又有很强的主观属性。通过脑成像研究，我们能绘制出疼痛背后的神经模式吗？

英国牛津，二月里一个雾蒙蒙的清晨，我专程来到约翰·拉德克里夫医院。这是一组上世纪七十年代的建筑，排列成舰船的模样，坐落于市中心东面的一座小山坡上。

我为感受疼痛而来。我预约了科学家艾琳·特雷西（Irene Tracey），一个五十出头的利索女人。她掌管着牛津大学纳菲尔德临床神经科学学院，号称“疼痛女王”。

她一见我就提醒道：“你是个红头发，所以我们可能会碰到一些问题。”红头发的人（比如我）对疼痛的感知通常和其他发色的人不大一样，其中许多人也许一碰到G打头的单词就开始有反应。（注：这个G打头的单词指的是”ginger”，本意为生姜，是对红头发的人的一种带有冒犯意味的称呼。）

“抱歉，红褐色很可爱。”她很快解释。与此同时，一个博士生正用尺子和紫色记号笔在我右小腿肚上画出一个边长一英寸的方形。

那位学生戴着厚橡胶手套，在那个方块里挤了一团淡橙色的膏状物，小心铺开将方形填满，就像在给蛋糕抹糖霜一样。膏状物里有辣椒素，那是使辣椒产生灼烧感的化学物质。“我们喜欢辣椒素，”特雷西说，“它能产生两种很棒的效果：它变刺激的过程是逐渐的，并且能激活你皮肤里的感受器，我们对感受器已经非常了解。”辣椒素涂好了，我签了免责声明，然后被绑在磁共振成像仪的扫描床上。

这台磁共振成像仪是七特斯拉（磁场强度单位）的，世界上只有不到一百台。它的磁场强度达到了普通医院磁共振成像仪的四倍以上，能够呈现更加丰富的细节。因为负责冷却超导磁体的低温组建以切分节奏一开一关，成像技术人员提醒我，他推我进去后我可能会头晕，看见闪光，或尝到金属的味道，“我在里面总觉得自己在转弯。” 特雷西说。她解释说，磁场会立刻将我体内无数氢原子中的质子拉成一排。然后她消失在控制室里，那里的一排屏幕能让她观察我感受疼痛时的大脑。

接下来两个小时里，针头反复扎入我的脚踝和小腿肚上的肌肉。还有一个热水瓶贴在抹辣椒素的地方，带来的感受与三级烧伤相当，随后放上的冷却包简直让人感激涕零。 每当特雷西及其团队准备观察我大脑的新截面时，机器都会发出蜂鸣声，同时我面前的一个小屏幕黑底白字地闪烁着“准备”字样。每次测试后，我都被要求按0到10评定自己的疼痛级别。

一开始，我担心自己会让整个团队失望。 抹辣椒素时几乎没有刺痛感，我把第一轮针刺的疼痛等级定为3，也更多是出于期望而非真实感受。但这完全是多虑了。贴片处开始发痒，然后产生了灼烧感。当我进去了大约一个小时，热水瓶贴上来的时候，我能肯定那疼痛等级达到了8。下一轮的针刺让我感觉仿佛被叉在滚烫的金属烤肉叉子上。

“你是个很好的反应体，”我晕乎乎出来时，特雷西搓着手说，“大脑丰满可爱，我所有的博士后都想研究你。”我的数据被送去分析了，她把一大杯卡布奇诺塞到我手中，用酒精棉片温柔地擦掉了辣椒素。

特雷西不需要问我发生了什么。全世界都在使用她的院系设计的成像分析软件，它根据一个区域中神经元的活跃程度，用三维像素覆盖从冷到热整个色谱，最冷的部位编码为蓝色，其次是红色，最热的部位是黄色。特雷西分析过数以千计她称为“点图”的成像，都是用功能性磁共振成像技术制作。她看着一连串水母状的火橙色在我头骨处闪动，识别出我的疼痛强弱程度；当疼痛从轻微不适逐渐变成几乎难以忍受的痛楚，图案的轮廓也随之发生变化。

过去二十年里，少数科学家已经开始寻找通过可量化的客观数据捕捉这种经验的方法，特雷西是该领域的领军人物。

长期以来，疼痛对科学家都是个难关：它既是如同呼吸、消化一样的生理过程，但天然又有很强的主观属性——你的痛苦只有你能感受。它也是一种极难向他人准确描述的体验。弗吉尼亚·伍尔夫（Virginia Woolf）曾哀叹：“再不起眼的女学生坠入爱河时，都有莎士比亚或济慈为她倾诉衷肠；但若要一个患者向医生描述他的大脑中的疼痛，语言立即干瘪无力。“1985年，伊莱恩·斯卡里（Elaine Scarry）在《痛苦的身体》中写道，“体感疼痛并非简单抗拒语言，而是积极将之摧毁。”

医学界也常受困于疼痛的不可描述。“在一切意义上理解疼痛也是件好事，”维多利亚女王的御医彼得·梅尔·莱瑟姆（Peter Mere Latham）写道，然后绝望地进行了总结，“众所周知，人们的感官体验的真实性不容置疑，也无法被文字简化。那么，就把疼痛单纯称作疼痛吧。“

但过去二十年里，少数科学家已经开始寻找通过可量化的客观数据捕捉这种经验的方法，特雷西是该领域的领军人物。通过对数千健康或患病的人进行烧伤、戳刺、电击，同时扫描其大脑，她开创了研究疼痛神经世界的实验方法。过去几年里，她的研究已从踢到脚趾或烫伤舌头之类日常经验的“普通”疼痛，扩展到慢性疼痛。她的研究成果已经改变了我们对疼痛的理解；如今，她的团队承诺会改变疼痛的医学诊断和治疗，这将影响医院、法庭、乃至全社会。

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在疼痛的研究历史里，天才却非常失败的测量方法比比皆是。十九世纪，法国伊泽尔的医生马克·克伦巴（Marc Colombat）整理了不同疼痛叫声的音高和节奏；二十世纪四十年代，康奈尔大学的一群博士用一种被称为“测痛仪”的发热仪器给人的前额释放精确增量的疼痛。通过记录人们何时感到疼痛的增减变化，他们最终制作出一个以“dol（来自拉丁语dolor，意为疼痛）”为单位的疼痛量表，相邻单位间是“恰好能被感知的区别”；去年，麻省理工的科学家开发了一个名为DeepFace LIFT的算法，试图根据面部表情预测疼痛等级。

目前应用最广的工具基于患者的主观报告。上世纪五十年代，一位名叫罗纳德·梅尔扎克（Ronald Melzack）的加拿大心理学家治疗过一位“七十多岁的可爱老顽童”，她患有糖尿病，双腿都被截肢。她一直被幻肢疼痛折磨，梅尔扎克惊异于她描述疼痛的丰富语汇。他开始收集她和其他患者最常用的词，将之分类整理，试图捕捉疼痛持续的时长、感知、情感维度和强度。二十年后，研究结果以“麦吉尔疼痛问卷”（McGill Pain Questionnaire）出版，该量表有约八十个描述词——“刺痛”、“咬噬”、“辐散”、“射中”等。这个问卷仍在广为使用，但很少有临床研究其效力，显然，一个人的“折磨”很可能是另个人的“惨痛”。另外，社会学家卡桑德拉·克劳福德（Cassandra Crawford）的研究发现，在问卷出版后，幻肢疼痛的临床描述发生了巨变，这意味在某种程度上，测量工具会在使用时引导它要测量的感觉。

同时，正如历史学家乔安娜·伯克（Joanna Bourke）在她的著作《疼痛的故事》（The Story of Pain）中所说，翻译麦吉尔疼痛问卷的工作揭示了文化形塑语言的程度，语言又反过来形塑感知。在本世纪中叶的蒙特利尔，梅尔扎克健谈的糖尿病患者可能将偏头痛描述为撕扯感或脉搏的强烈跳动；而萨哈林岛的阿伊努人传统上却是根据动物脚印的相似程度区别头痛强度：熊头痛比麝香鹿头痛要命。（如果头痛伴有寒意，就用某种海洋生物描述。）

目前为止，测量疼痛最常见的工具就是我在扫描仪中使用的0到10的数值量表。它最早由英国心脏病专家肯尼斯·基尔（Kenneth Keele）于1948年提出，他要求患者在0（无痛）和3（“严重”疼痛）间分级。多年后，为了适应更多感觉变化，量表的上限逐渐扩展到10。有时，患者不是选数字，而是在一条装饰有开心和痛苦表情的十厘米线上标记。

目前为止，测量疼痛最常见的工具是0到10的数值量表。

2000年，国会在最高法院后宣布，未来十年是“控制和研究疼痛的十年“，并否决了将医生协助自杀列入宪法权利的意见，提议改善姑息治疗。痛觉被称为“第五个生命体征”（其他分别为血压、脉搏、呼吸频率和体温），疼痛的数值量表也成为美国医疗记录、计费代码和最佳实践指南的标准特征。

但数值量表远远无法令人满意。在特雷西的磁共振成像仪里，我感觉三级烧伤比最初的针刺强五分，但这和我能想象的最大疼痛相比真的只差两分吗？显然不是，但是我没生过小孩，也没经历过骨折或重大手术，我要如何判断？

疼痛等级的自述性质难免让人质疑其准确性。伊莱恩·斯卡里写道：“自己承受的巨痛是确凿的，听闻他人的疼痛却令人怀疑。”这种怀疑揭示了刻板印象和文化偏好。2014年版的教科书《护理：基于概念的学习方法》（Nursing: A Concept-Based Approach to Learning）提醒从业者，美国原住民“在被要求评估疼痛时可能会选一个神圣的数字”，犹太人“相信疼痛必须共同承担”，而黑人“相信磨难和苦痛不可避免”，这些都会影响自述的有效性。去年，该书的出版商皮尔森说修订版将去掉这些冒犯性段落，但文化偏好仍很普遍，无数研究表明疼痛治疗中存在惊人差异。2016年的一篇论文指出，患者自述疼痛等级相同时，黑人被开具止痛药物的可能性比白人显著更低，且剂量通常更小。宾夕法尼亚大学的一组研究人员发现，女性接受鸦片类药物治疗疼痛的可能性比男性低25％。

此外，一旦疼痛评级为美国医疗的某种标准，医生便突然要面对大量之前患者从未表达的疼痛；作为回应，他们开始大批地开奥施康定之类的鸦片类药物。从1997年到2010年，每年开具这类药物的次数增加了800％以上，达620万次。而人人都清楚成瘾和滥用药物的灾难性后果。

如果没有可靠的疼痛测量，医生就无法标准化治疗，也无法准确评估疗效；而如果没有比较和量化痛觉的手段，疼痛本身就仍是一团迷雾。这是一个死结：我问特雷西为什么疼痛这么难客观描述，她解释说我们对它的生物学原理仍然知之甚少。其他主要感觉——触觉、味觉、视觉、嗅觉、听觉——已能追溯到大脑的特定区域，“痛觉没有，”她说，“我们仍不知道大脑如何形成这种感受，这种确凿无疑的疼痛。”

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艾琳·特雷西一生大部分时间都在牛津度过。她出生在老拉德克里夫医院，去了当地一所公立学校，在那儿学习生物化学。她的丈夫迈尔斯·艾伦（Myles Allen）也是牛津大学教授，负责全球最大的气候模拟实验。他们住在牛津北部一个舒适的半独立建筑，里面满是子女的运动装备和学习资料。1990年，特雷西开始攻读牛津博士学位，用磁共振成像技术研究杜兴氏肌营养不良症患者的肌肉和脑损伤。当时，她用来扫描我的大脑的功能性磁共振成像技术刚刚出现。这种技术通过测量血流携带氧气通过大脑的局部变化来定位神经活动。活跃的神经元需要更多氧气，而含氧和脱氧血液的磁场性质不同，因此神经活动能在磁共振成像扫描仪的磁场中形成能被观测的扰动。

1991年，波士顿马萨诸塞州综合医院的一个研究小组展示了他们的第一支充满颗粒感的视频，在视频里，当视觉皮层将来自视神经的冲动转变为图像时，它被“点亮”了。深深着迷于此的特雷西申请了这家医院的博士后奖学金，并于1994年开始在那里工作，可以尽情使用MRI。在一个情人节，当时还是男友的艾伦从英国来看她，她却取消了他们去纽约的旅行计划，以便充分利用一个意外的扫描仪开放时段。整整一晚上，艾伦都躺在机器里裹着厚衣服取暖，而特雷西凝视着他的大脑图像。艾伦告诉我，他本打算在那天向特雷西求婚，但只好改日。

在波士顿的研究行将结束时，特雷西才开始认真思考疼痛。青少年时期打曲棍球的经历让她第一次体验到了剧烈的疼痛，那是一次膝盖损伤，需要动手术，但正是这次与疼痛诊所医生的对话激起了她的科研兴趣。“那只不过是你所经历的众多偶然谈话之一，然而一整个领域忽然向你敞开，”她告诉我，“就像是，‘天啊，这就是我一直在寻找的一切！它有临床应用，也有奇妙的哲学，而且我们对于它一无所知’。我心想，没错，就是它了，疼痛就是我要研究的东西。”

那时，特蕾西已被招募回校，并帮助建立了牛津脑功能磁共振成像中心。科学家们已经基本放弃了寻找某个单一的疼痛皮层的想法：当时发表的fMRI论文中，一小部分描述了人被烧灼或针刺时的大脑活动，但扫描结果都表明疼痛涉及大脑许多部位的显著活动，而不像听觉和视觉那样仅限于某一部位。特雷西计划设计一系列实验，以将这种涉及多个部位的活动拆开，分离疼痛的不同方面，以便更准确地理解各个大脑区域与整体疼痛感觉的关系。

1988年，特雷西的实验室正在建设中，她带着她的第一个博士生——一个名叫亚历山大·普罗豪斯（Alexander Ploghaus）的罗德学者，去了加拿大。他们将设备装在行李箱里带过去，并使用合作者的MRI机器。他们的被试是一群大学生，其中包括几名一直在吹嘘自己能承受多少疼痛的冰球运动员。当被试进入扫描仪时，特雷西和普罗豪斯使用自制的加热元件对左手背部施加灼伤或舒适的热量，红色、绿色和蓝色的灯也随之闪烁。灯光以一种看似随机的顺序出现，但逐渐地，被试意识到一种颜色总能预示疼痛，而另一种颜色总是伴随着舒适的热量。由此产生的扫描结果令人震惊：在整个实验中，被试的大脑活动模式在疼痛时刻保持一致，但是，当他们摸清游戏规则后，预示疼痛的光线开始触发越来越多的血液流向量个区域——前脑岛和前额夜皮质。特雷西和普罗豪斯总结说，这些区域肯定负责预知疼痛。

认识到痛苦的体验可以部分地通过预知而不是实际的感觉产生，这是将疼痛现象分解为其构成要素的第一个实验步骤。“我们不仅要看到大脑中的这些部位因为疼痛而活跃，还想知道它们分别负责疼痛的哪一方面，”特雷西说，“它是负责感知疼痛的定位，还是其强度、预知，或是与疼痛相伴的焦虑呢？”在接下来的十年中，她设计实验，揭示了不同大脑区域在调节疼痛体验中所起的作用。她采纳了行为学研究的研究结果，即分散注意力会减少对疼痛的感知（就像医生在打针的时候告诉孩子从十开始倒数一样），并且使其成为另一项实验的基础，该实验表明专注于数学任务会抑制大脑中部分与疼痛有关的区域的活动。她还研究了抑郁对疼痛感知的影响——在同样的刺激下，患有抑郁症的人通常表示比其他人感受到更多疼痛，并证明这也可以改变神经活动的分布和强度。

她最著名的实验之一，就是验证了“宗教信仰可以帮助人们应对疼痛”这一普遍认知。通过比较虔诚的天主教徒和无神论者的神经学反应，她发现两组对痛苦的体验有着相似的基线，但是，如果施加疼痛的同时展示圣母玛利亚的照片（由一位意大利巴洛克画家桑索费莱托所绘），信徒们对疼痛的主观评定比无神论者们的要低一些。当被试看到一幅非宗教画作（莱昂纳多·达·芬奇的《抱银鼠的女人》）的时候，两组的疼痛反应是一样的。这些研究结果可能具有深远意义，不仅是因为它们了表明社会文化因素可能具有神经学效应。天主教徒大脑中的一个区域表现得更加活跃，它通常与超越生理反应的能力有关；如果信仰参与了某种神经学机制，能带来止痛的好处，那么也许能找到其他非宗教的途径来激活这一回路。

特雷西的研究已经开始解释为什么人们会以不同的方式经历相同的疼痛，以及为什么同一个人的疼痛随着时间推移会变得更糟。她的许多发现只是强化了现有的心理学实践和常识，但她的证明具有临床价值。“无数从事认知行为治疗的人来找我谈话或写信给我，告诉我这些研究对于他们的患者教育十分有帮助，因为它们可以告诉患者‘如果你对你的疼痛感到更加焦虑，或者更悲伤，看，这张图像告诉你它正在变得更糟’。”

早期实验反复证明，疼痛在神经学上是复杂的，它引发的响应遍布整个大脑。尽管如此，通过确定与疼痛有关的辅助因素所在的区域，例如预知，特雷西和她的团队逐渐瞄准最基本的区域。2007年，特雷西发表了对现有研究的调查，并确定了她所说的“疼痛的大脑特征”——由一组大脑区域产生的独特模式，在疼痛体验中准确地一致行动。其中一些区域较大，并且有着许多不同的功能。没有一个区域只和疼痛有关。但是，当我们盯着电脑屏幕上fMRI扫描图像中的橙色斑块时，特雷西快速报出大脑中六个区域的名字，并总结说：“只要稍微刺一下，你就会激活所有这些区域。”

2013年，科罗拉多大学的神经科学家托尔·韦格（Tor Wager）采取了合乎逻辑的下一步措施，创建了一种能够识别疼痛的独特模式的算法；今天，它能够以超过百分之九十五的精确度挑选出正在经历疼痛的大脑。当利用该算法对大脑的激活图像按疼痛强度排序时，它的排序和被试的主观评分一致。通过分析神经活动，它不仅可以辨别某人是否正在经历痛苦，还可以判断疼痛的强度。“值得注意的是，基本的疼痛信号在各种各样的人身上都看起来非常相似，”韦格说， “但是在这个前提下，大脑系统或多或少地展现出一些不同的模式，取决于个人。”

然而，在大脑众多产生疼痛的模式中，只有一个区域始终保持高水平的活跃：背侧脑岛。利用一种新的成像技术，特雷西和她的一名博士后研究员安德鲁·塞格达尔（Andrew Segerdahl）最近发现，一段较长的疼痛经历的强度恰好与血液流向大脑中这个区域的变化相呼应。换句话说，该区域的活动提供了极度疼痛的生物学基础。特雷西充满感情地描述脑岛，一个位于大脑外侧裂深处的细长隆起：“就是这个隐藏在你大脑中部深处的可爱的皮质岛屿，它有好多各种各样、不可思议的功能。当你说‘我觉得有点冷，我得穿件毛衣’的时候，是什么促使你这样做？可能正是它。”

在法国里昂神经科学研究中心的神经学家劳尔·马佐拉（Laure Mazzola）进行的一项有些可怕的实验中，背侧脑岛的重要性已经显现。外科医生通常用切除发生癫痫的脑部区域的方法来治疗顽固性癫痫，在手术前，神经科医生经常用电探针刺激该区域及其四周，以确保它们是手术目标区域。利用这个机会，马佐拉在术前刺激了患者脑岛后部的各个部分，并记录了他们的反应。特雷西告诉我，当探针到达背部区域时，患者“几乎要从床上跳起来”。大脑中的探针本身并不会引起疼痛，因为那里没有疼痛感受器，然而激活这个区域显然造成了残酷的疼痛。

····

在我接受fMRI扫描后的第二天，特雷西带我去了被她称为“刑讯室”的临床疼痛测试实验室。一个红色的标志闪烁着“请勿进入”的字样，特雷西移开了一根拦着门口的可伸缩带子，里面是她和她的团队用来科学地制造疼痛的所有设备。当我躺在荧光灯下的蓝色牙医式椅子上时，她和两三个同事用激光灼烧我的手背。有人在我的前臂上按下一个相机存储卡大小的设备，它含有加热元件，加上一层薄薄的金箔，将热量传导到皮肤上。“我们可以在一秒钟内将温度提高30度，”特雷西说。

每种工具都有特殊用途：在需要在不同刺激水平之间快速转换的实验中，激光和电极可以提供精确的疼痛增量；因为辣椒素可以使中枢神经系统敏感，它最适合模拟慢性疼痛；直肠气球模仿由内脏损伤引起的独特疼痛。 所有这些设计的目的都是为了在实验室条件下产生足以反映真实疼痛的感觉，而不引起持续性的疼痛，因为后者不符合伦理。一个科学家要想得到能发表的数据，就不能仅仅用锤子击打某人，然后指望每一次击打的程度相同，哪怕伦理委员机构可能会允许他这样做。

特雷西制定了一些方案，以最小的损伤来造成最大程度的疼痛。她还运用心理技巧，精心操纵刺激强度变化，设计出提高被试疼痛感的方法。与此同时，试图确定对体验疼痛最关键区域的研究还无意中发现了仅通过有针对性的神经刺激创造人工疼痛的方法。不难想象这种知识可能会引起滥用。出于这个原因，国际疼痛研究协会（I.A.S.P.）有一套道德准则，并且其成员承诺除了实验环境外不会制造或增加疼痛。

和我聊过的所有科学家都很谨慎地强调，他们认为这个领域还不成熟，fMRI扫描还不足以作为疼痛的法律证据，也不能推翻任何主观报告。

一个更微妙的伦理问题是能否将神经影像作为某种测谎仪，以揭露诽谤者或增加伤害诉讼的赔偿。“疼痛在法律中极其重要，”斯坦福大学法律与生物科学中心主任亨利·格里利（Henry Greely）告诉我，“这是美国每年几十万起法律纠纷的主题。” 许多是人身伤害案件，其他涉及社会保障和私人保险残疾。格里利指出，缺乏客观的疼痛测试不仅意味着应该得到赔偿的人错过了赔偿（反之亦然），还令人们将数百万小时的律师收费时段花在这些诉讼上面。他估计，借助一致认可的、基于实证的疼痛指标，绝大多数案件将得到调解，而不必提起诉讼。

格里利认为，在法庭上常规使用fMRI作为证据可能还需要十年时间，但已有迹象表明它即将到来。2008年，他的一位同事肖恩·麦基（Sean Mackey）被任命为专家证人，在该案件中一名男子在遭受一度和二度烧伤后起诉沥青制造商。这名男子的律师们计划使用脑部影像数据来证明伤势使他遭受了慢性疼痛，而该公司的法律团队希望麦基能证明当前的疼痛科学无法证明这是一个客观评估。案件最终在法庭外解决，但尽管麦基提出了异议，法官仍裁定扫描结果可以作为有效证据。

和我聊过的所有科学家都很谨慎地强调，他们认为这个领域还不成熟，fMRI扫描还不足以作为疼痛的法律证据，也不能推翻任何主观报告。有一些甚至确信这一天永远不会来到。加拿大多伦多Krembil脑科学研究院的凯伦·戴维斯（Karen Davis）告诉我：“疼痛，根据它字面上的定义，就是一种主观体验。所以自我报告是其唯一真实的量度。”格里利则没这么确定：“我同意疼痛确实是一种主观的状态，但是依然有客观的东西能或多或少地告诉你这个主观状态有多可信。”

对疼痛进行神经成像，衍生出的法律问题让戴维斯很困扰，于是最近，她接下了IASP一个工作小组主席的担子来考察这个课题。对那些把研究生涯花费在“疼痛是如何受到情绪、情境和暗示影响”的科学家来说，他们会自然而然地怀疑关于疼痛的证词是否真的能被证实或证伪——仅仅是让人花一小时，一动不动地平躺在一个严格受控、社会隔离、吵闹、无聊、几乎要使人得幽闭恐惧症的环境中。尽管fMRI常常被人当作是观察大脑功能的透明窗口，戴维斯却对我说，更准确的态度应该是把fMRI结果看成是一部低画质黑白电影，还是帧率很低，一顿一顿，与现实不同步的那种。神经纤维上的电脉冲仅仅持续一毫秒，而血流，fMRI测量脑活动所借助的媒介，要在神经活动发生后一会儿才姗姗来迟，然后缓慢散去。

大多数脑成像都在3特斯拉的仪器中进行，由此产生的图像分辨率不足2毫米。神经元这么小，一块2毫米见方的脑组织里足有数以万计。即使用来扫描我的是磁场强度更大的7特斯拉机器，其最高分辨率也不过一毫米。特雷西提醒，别以为“亮点图”能够解释多少东西。“在那一团团亮点背后有数不清的细微区别，有着复杂得可怕的解剖细节。”她说。为了验证她的发现，她常常需要将核磁技术与其它技术结合，例如直接测量电活动的脑电图（EEG）。

做过疼痛试验的核磁志愿者相对数量还是比较少的，而且像韦格开发的那种算法，虽然能够正确预测一小群健康志愿者脑中体验的疼痛，却无法被准确推广到整体人群中。不过格里利相信这个缺陷只要借助更多研究就能弥补。他预测，一旦研究者们收集了足够多的数据，开发出标准化的测试流程，神经成像就会像法医DNA这项科学突破一样走上正轨，后者的结果最终被认为足够可靠，可以作为法庭证据。尽管如今我们对DNA证据的信任越来越被视为一个问题，格里利却不以为意，他说：“没有证据是完美的。法庭最最依赖的其实是目击者证词，我们知道它有多不靠谱，但我们还是用它。”

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我问特雷西，她的工作是否会让世界上再无疼痛，她扑哧了一下，礼貌地不笑出来。“大多数疼痛，”她解释道，“都是良性的。你摸到滚烫表面时感受到的疼痛并不好受，那是自然的，但是它也很重要。”我在牛津时，遇到了经常与特雷西合作的神经生物学家戴维·班尼特（David Bennett），他的研究需要一些因为罕见的遗传变异而无法感受疼痛的病人。“你或许会想，为什么人类生来就要有这么一套系统，让我们不得不感受疼痛呢？”班尼特说，“这些病人很快能告诉你答案，因为感受不了疼痛是一场健康灾难。”他告诉我，这些病人通常过早去世。历史上，这些病人经常沦落为马戏团里的怪人：最早的临床报告病例是美国的一个捷克移民，1932年被纽约布朗克斯区的一位迪尔伯恩医生（Dr. Dearborn）所记录。迪尔伯恩报告，患者在马戏团被称为“人体针垫”爱德华·H·吉布森（Edward H. Gibson），邀请观众上台在自己身上扎针，以此为生。

本尼特说，他的病人中有把自己舌尖咬下来的，有抓破自己的角膜的。有人因为没有治疗耳部感染而损伤了听力，有人不知不觉地把手放在了滚烫的表面上，还有人用断腿走路，导致肢体变形。本尼特解释说，在演化的背景下，我们的身体内置对疼痛的预期是有道理的——我们很脆弱，而世界又如此危险。对伤害产生一种极端不适的反应能帮我们在当下避免进一步的伤害，并学会吸取教训，减少未来经历同样事件的可能性。

直到最近，慢性疼痛仍然被视为“正常”疼痛的延长。

但是，也存在“恶性”的疼痛，即那种并没有明显外源的疼痛。慢性疼痛通常被定义为“持续时间超过预期恢复时间的疼痛”，这有一点点误导。特雷西指出，实际上一旦疼痛变成“慢性的”，那么疼痛就是疾病，而非一种症状。这种观点体现了一种理解的改变，这部分归功于她自己的研究成果。直到最近，慢性疼痛仍然被视为“正常”疼痛的延长。但是神经成像显示，经受慢性疼痛的人和未受影响的人接受同样的烧灼或针刺时，他们脑中呈现的活动不同。特雷西说，如今慢性疼痛被视为一种“独特的新事物，拥有自己的生物学基础和生理机制，而且我们在很大程度上仍然对它一无所知”。

直到两三年前，特雷西仍然和领域内其他研究者一样，主要关注良性疼痛，这对于理解疼痛的基础神经生物学机制至关重要。但是慢性疼痛才是真正的问题所在，据估计，大约百分之十到三十的美国人口受到慢性疼痛的折磨，它为社会带来了每年大约6350亿美元的经济负担，比癌症和心脏病加起来还要多。这些统计数字的背后，是每一分钟都受其折磨的人在心理和情感上背负的重担。一位记者在20年前被诊断为纤维组织肌痛（fibromyalgia），他告诉我，他的自我身份被全部包入了他那持续不断的、折磨全身的体验中。“这就是现在的我。我是破碎的。我需要被修理，但是我修不好了。”

特雷西最近的研究着眼于慢性疼痛的一个关键神经机制。它位于脑干，那是一块难以触及的管状的神经灰质，位于脊髓顶端，是大脑和身体之间的通讯桥梁。动物实验表明脑干内部有两个机制，分别掩盖和放大疼痛讯号，然后信号再扩散到大脑的其他部位。十多年前特雷西的实验室就率先实现了脑干成像，如今她已经能够说明这两个机制是如何运行的。“它能完全阻断进来的信号，”她先说了其中一个机制，它会让你在应该感到疼痛的时候却浑然不觉，比如在跨过马拉松终点线的巨大喜悦下。不幸的是，在有些人身上，另一个加剧疼痛感的系统占据了主导。特雷西和塞格达尔发现，在糖尿病性神经疼痛患者的脑成像结果上，从脊柱到已知负责疼痛感的大脑区域，脑干中神经的通讯增强了。

特雷西告诉我，脑干似乎能预先让我们的疼痛感受更强烈或更缓和，但是在慢性疼痛患者身上，仿佛疼痛的音量旋钮被调到了最高，还卡在那里。没人知道这种过度敏感是如何产生的。双生子研究显示，我们的疼痛反应部分由遗传决定，但是慢性疼痛也与很多其它因素有关——性别、年龄、压力水平、经济水平、抑郁程度。特雷西已经着手研究，如果早年的剧烈身体疼痛复现，是否会让脑干发生变化，从而提高未来慢性疼痛出现的概率。与牛津的同事一起，她参与了一项关注极端早产儿的纵向研究，还有另一项关于严重痛经的青春期女孩的研究。

尽管这两项研究的结果要到很多年后才能揭晓，特雷西自己的脑干研究已经开始走向临床。几年前，她与风湿病学家阿努什卡·索尼（Anushka Soni）合作，扫描了骨关节炎患者在膝盖替换手术前后的大脑。大约五分之一的患者在膝盖替换后疼痛没有有效缓解，而且没人知道原因。特雷西分析了他们的脑扫描结果，她发现，这些不幸的患者的脑干中，已知会放大疼痛信号的脑区的活动增强了。他们的脑子解释了为什么他们的疼痛“变成了慢性”；他们并不是普通的膝盖疼痛患者。

尽管不可能给每一个准备手术的病人做大脑扫描，但是fMRI实验结果与现有的量表结果高度一致，该量表叫做疼痛检测（painDETECT），用来诊断神经功能异常。这样的量表可以预测手术的可能结果，让患者能够根据足够的信息决定是否接受手术。特雷西还在24个志愿者身上测试一种化合物，她希望该化合物可以减弱脑干的异常区域的活动。未来，那些手术预期结果不够好的患者或许可以服用这种药物，让药物调整脑干的生物化学状态，从而减轻痛苦。

治疗疼痛的药物已经成为了制药行业的坟场，这些药物通常在患者汇报“无进展”后停止研发。

药物研发或许是特雷西的研究结果最有影响力的转化方向了。特雷西告诉我，治疗疼痛的药物已经成为了制药行业的坟场，这些药物通常在患者汇报“无进展”后停止研发。“但是他们的疼痛评级仍然居高不下，可能是因为其他种种因素——他们焦虑，他们忧虑，他们期望感觉到疼痛，”特雷西说，“我们抛弃了不少可能具有良好疗效的药物，仅仅是因为我们采用了错误的量度——我们依赖主观评级。”她相信如果我们对疗效有更加客观的标准，那药物测试就会更可靠。她所在的研究机构得到了欧洲创新药物计划（Innovative Medicines Initiative）的一大笔经费资助，用于建立一套可测量的生物标志，以确认新药能否有效击溃已知的致痛机制，不管患者本人是否感到疼痛缓解。她认为我们最终需要采取不同疗法的多种组合，以关闭每个患者身上独特的体验疼痛的神经系统。

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我在磁共振仪里被折磨之后几周，塞格达尔将扫描图像通过邮件发给我。我在图像上寻找特雷西说的重要的脑区，但是我面前的脑子却如同着了火。整个大脑都显示为橙色，尤其是左脑（我接受的疼痛刺激在右脚）。

塞格达尔在电话里和我讨论了我的扫描结果。“那张图其实很难解读出什么意义，”他说，“你的脑子真的是，真的是，真的是全都亮了——里面发生了很多事情。”不过随后，他给我看了一系列经过处理的图像，只有在我忍受辣椒素药膏产生的持久疼痛时血流量增加的脑区才被标上了颜色。这时，疼痛的特征模式才开始显现出来，塞格达尔如数家珍地报出了活跃的脑区。

然后，他又拿出了另一组图，那是在冰袋贴上来的那个美妙时刻我大脑中的活动。在这些图像上，活跃的脑区依然很多，几乎和第一张图一样繁忙，但是亮点的形状和位置都有细微不同。在我的大脑中，疼痛逐渐被愉悦取代，而且有趣的是，在疼痛时活跃的脑区许多都参与进来，只是它们的活动模式略有不同。塞格达尔说：“在方程的另一边，我们对于疼痛的缓解依然有很多不明白的地方。”他犹豫了一下，又说：“嗯，怎么说，我对这个极其感兴趣，但是现在我几乎还不想碰它，因为它是终极目标。”

特雷西关注愉悦感的时间几乎和她研究疼痛的时间一样长。“这是一枚硬币的两面，”她告诉我。它们之间有相互联系的迹象时不时出现在她的研究结果中：慢性疼痛患者通常都受快感缺乏（anhedonia）的折磨，即无法体验愉悦，并且研究提示他们脑中的奖赏系统的连接与其他人略有不同。疼痛当然是一个亟需研究的课题，因为大多数人都觉得它难以忍受；但是要充分理解疼痛感，我们也需要更好地理解它的反面。“我喜欢边沁的一句话，”特雷西说，“‘大自然将人类置于两位至高无上的主的统治下，那就是痛苦和愉悦。’这两样东西驱动着我们，像动物一样，去做我们所做的事。”

翻译：五月，杜璇，顾金涛

校对：玛雅蓝

编辑：EON

原文：https://www.newyorker.com/magazine/2018/07/02/the-neuroscience-of-pain