早在2014年，《自然》杂志就已统计过史上被引次数最多的100篇论文，他们发现最知名的一些研究并未入选，例如发现高温超导体和DNA双螺旋结构解析等获得诺奖的研究。相反，上榜论文多是生物医学和统计学领域中实用性极强的技术方法，例如Lowry蛋白质测定法、Sanger测序法和PCR等。此外，像BLAST和Clustal这样的生物信息学工具、用于绘制进化树的邻接法、以及Kaplan–Meier和Cox模型等统计方法也位列其中。榜单还显示，计算机的发展推动了这些方法的普及，而工具类软件、数据库和统计模型往往能获得远超基础科学突破的引用量。

而在当前《自然》杂志更新的榜单中，排名有一半已经发生了变化，21世纪已有16篇论文跻身历史前50名。值得一提的是，微软研究人员在2015年人工智能会议上提交的一篇论文《用于图像识别的深度残差学习》，迅速攀升至历史百大榜单第5名（WoS、Dimensions和Scopus数据库排名中位数分析）。

进一步的分析发现，这篇论文已经成为21世纪以来被引用次数最多的论文。该论文的作者提出了深度残差学习（ResNet）架构，突破性地解决了深层神经网络训练中的信号衰减问题，使网络层数达到前所未有的深度，并在2015年赢得图像识别竞赛。ResNet不仅成为深度学习发展的重要里程碑，也为后续的AI突破——如AlphaGo、AlphaFold和ChatGPT等技术的出现奠定了基础。

不过，不同数据库对这篇论文的引用统计存在差异。谷歌学术将其列为第二高被引论文，引用次数达25.4万，而Web of Science则将其排在第三，引用略超10万。尽管排名不一，在五个主流数据库中，它的中位排名居首。然而，引用次数本身存在诸多不公平因素，例如发表时间较早、所处领域热门等都会带来积累优势。尽管《自然》曾尝试通过计量学方法调整这些影响，但由于入选文章本就引用极高，整体榜单变化不大，仅有部分疫情相关新论文有所上升。

除此之外，人工智能、研究软件与方法、癌症与健康相关研究也进入21世纪被引次数最高论文榜单。AI领域凭借跨学科适用性和迅猛发展势头，多篇关键论文高居榜单，包括2012年开启深度学习热潮的AlexNet、推动大语言模型发展的Transformer架构“Attention is all you need”，以及广泛应用于图像处理的U-Net网络等。开源特性和预印本文化也促进了这些论文的广泛传播。

研究软件方面，定量PCR、RNA测序分析工具DESeq2、结晶分析程序SHELX等被广泛引用。健康类论文中，GLOBOCAN癌症统计报告、癌症标志综述以及DSM-5精神障碍分类指南影响深远。此外，主题分析方法、PRISMA系统综述报告指南、I²统计量等研究质量提升工具也跻身前列，scikit-learn、lme4、G*Power等统计与编程软件的引用量也极高。

总的来看，许多论文因其快速发展趋势在引用上展现出天然优势，还有一些论文更是借助工具性、方法指南或综述性获得超高引用。然而，一个值得深思的问题也浮上水面：为什么原创性的基础研究逐渐淹没在高被引论文中？显而易见的是，引用次数已经不再能够完全评估科研质量及其影响力，或许我们是时候引入新的评价体系了。

21世纪十大高被引论文

01. Deep residual learning for image recognition
用于图像识别的深度残差学习

He, K., Zhang, X., Ren, S., & Sun, J.
发表日期：2016
引用次数：103,756–254,074

这篇论文提出了残差学习框架（ResNet），成功解决了深层神经网络训练困难的问题。通过引入“残差连接”，网络可以更高效地学习相对于输入的变化，使得深度高达152层的模型依然易于优化，并显著提升了图像识别准确率。这一突破奠定了深度学习在计算机视觉领域的关键基础。

02. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2^-ΔΔC_T Method
使用实时定量PCR及2^-ΔΔC_T方法分析相对基因表达数据

Livak, K. J., & Schmittgen, T. D. 
发表日期：2001
引用次数：149,953–185,480

实时定量PCR数据常用的两种分析方法是绝对定量和相对定量，其中2^-ΔΔC_T方法是一种简便实用的相对定量工具。这篇论文介绍了该方法的原理、假设与应用，并补充了两种有助于分析的衍生变体。

03. Using thematic analysis in psychology
在心理学中使用主题分析法

Braun, V., & Clarke, V.
发表日期：2006
引用次数：100,327–230,391

这篇论文系统阐述了主题分析在心理学中的应用，强调其作为一种灵活且易于上手的定性研究方法的重要性。文章呼吁研究者更多关注和规范使用主题分析，认为它在心理学及其他领域的定性研究中具有广泛价值。

04. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5
《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）

American Psychiatric Association
发表日期：2013
引用次数：98,312–367,800

《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）是当前全球最广泛使用的精神疾病诊断标准之一。它是对第四版（DSM-IV）及其修订版的全面更新，旨在反映过去十余年中精神病学、心理学、神经科学等领域的最新研究成果。

05. A short history of SHELX
SHELX简史

Sheldrick, G. M.
发表日期：2007
引用次数：76,523–99,470

这篇论文总结了SHELX晶体结构解析软件的发展历程，回顾了其从1976年版本到现代的演进。SHELX系列尽管起源于旧式计算环境，但凭借稳定性、实用性和不断改进，至今仍被广泛应用。

06. Random forests
随机森林

Breiman, L.
发表日期：2001
引用次数：31,809–146,508

这篇论文介绍了随机森林算法的原理与优势。随机森林通过构建多个相互独立、基于随机特征选择的决策树组成分类器，其泛化误差会随着树数量的增加而趋于稳定。该方法在误差率上优于Adaboost，具有更强的抗噪性，并能利用内部估计评估模型性能与变量重要性，广泛适用于分类与回归任务。

07. Attention is all you need
注意力机制即一切

Vaswani, A., Shazeer, N., Parmar, N., Uszkoreit, J., Jones, L., Gomez, A. N., … & Polosukhin, I. 
发表日期：2017
引用次数：56,201–150,832

这篇论文提出了一种全新的神经网络架构——Transformer，完全基于注意力机制，摒弃了以往依赖循环（RNN）或卷积（CNN）结构的复杂模型。Transformer结构简单、并行性强，训练效率显著提高。这一成果标志着注意力机制在序列建模中的巨大潜力。

08. ImageNet classification with deep convolutional neural networks
使用深度卷积神经网络进行ImageNet图像分类

Krizhevsky, A., Sutskever, I., & Hinton, G. E.
发表日期：2012/2017
引用次数：46,860–137,997

这篇论文介绍了深度卷积神经架构AlexNet网络在ImageNet图像分类任务中的应用。为了提高训练效率，作者采用了非饱和激活函数和GPU加速的卷积操作，并通过“dropout”技术有效减少过拟合。在ILSVRC 2012竞赛中，该模型变体以15.3%的Top-5错误率夺得第一名。这项工作开创了深度学习在图像识别领域的新时代。

09. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries
全球癌症统计2020：GLOBOCAN对185个国家36种癌症发病率和死亡率的估算

Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F.
发表日期：2020
引用次数：75,634–99,390

这篇文章基于国际癌症研究机构（IARC）发布的 “GLOBOCAN 2020”数据，更新了全球癌症负担的最新情况。2020年，全球预计新增癌症病例达1930万例，死亡病例近1000万例。女性乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见癌症，其次为肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌；而肺癌仍是癌症死亡的首要原因。预计到2040年，全球癌症新发病例将增至2,840万例，较2020年增长47%。

10. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries
全球癌症统计2018：GLOBOCAN对185个国家36种癌症发病率与死亡率的估算

Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. 
发表日期：2018
引用次数：66,844–93,433

这篇文章基于“GLOBOCAN 2018”数据，评估了全球癌症负担，并重点分析了全球20个地区的地理差异。2018年全球预计将有1810万新发癌症病例和960万癌症死亡，肺癌在发病率和死亡率中均居首位，但不同国家和地区最常见及致死率最高的癌症类型差异显著，受经济发展水平和生活方式影响明显。

本能就是在没有预见的情况下能够产生某种结果，并且也不需提前训练就能完成的行动能力。（本能）是功能相关的结构。有人会说，随着某种器官的出现，对它的使用几乎是一种天然能力。“鸟有分泌油脂的腺体吗？是本能地知道如何从腺体中分泌油脂然后涂到羽毛上。”

这个定义似乎很直接，但却有二元性的嫌疑——本能既是行为，也是物理结构。运用这种结构需要一种“能力”辅助，显然这种能力是天生的。我们能够找到本能的物理联系，但是如何判断行为是否是本能的？本能是自发产生的吗？这并没有一个科学的答案。是不是鸟在一开始就反射式地从腺体分泌了油脂，之后随着时间的发展，发现还有助于飞行？当然，如果没有腺体，就不会分泌油脂，鸟儿也就没有更好学习飞行的发展空间。因此不难得出结论，自然选择的盲目循环结合经验就形成了我们所说的本能。

鸟类行为是这样，但人类的认知和意识也是同样的道理吗？詹姆斯提供了关于这种机制如何可能的理由：

单一却复杂的本能行为可能涉及冲动的不断唤醒……因此当一只饥饿的狮子准备捕猎时，它脑中会开始想象，萌生欲望；之后它开始跟踪猎物，眼睛、耳朵、鼻子同时启动，从远处就感到猎物的存在；如果猎物有所警觉拔腿就跑，或者距离一下子缩短，它就会扑上去。一旦爪牙接触到猎物，它就开始撕咬和吞食猎物。寻找、跟踪、猛扑、狼吞虎咽都属于肌肉收缩，但刺激引起的前一种肌肉收缩与后一种肌肉收缩并无关联。

当我阅读詹姆斯的著作时，我想到有一种模式会符合这种“模块/分层”的思想。詹姆斯似乎认为本能的结构方面是模块化的。各个本能之间都独立负责某种简单行为，但同时它们之间也协同工作。正如史蒂芬·平克（Steven Pinker）在《语言本能》（The Language Instinct）中的观点，单个本能行为有序排列之后会产生更为复杂的行为，这样一来这些行为像极了更高阶的本能，比如语言。我认为，大量出现的有序排列结果形成了我们所说的意识。詹姆斯还描述了动物遵守本能的经验：“每种本能的每个冲动和每一步都闪烁着自身的光芒，似乎在本能出现的那一刻，这些冲动和步骤是唯一永远正确而恰当的，它们的完成只为自己。”这听起来就像许多气泡通过时间之矢被关联起来，产生出我们所说的意识体验。每个气泡都能对这一刻表现出的能力产生某种感觉。

哪个气泡会在何时冒出来所涉及到的这种动力学，毫无疑问会受到经验和学习的影响。然而，经验、学习和意识都必须在同一个系统内同形运作（isomorphic—operational）。如果该现象是这样运行的话，我们可以这样去理解意识体验：这是大自然的把戏。把意识当作是进化的本能（或是包含了一系列本能），我们就能去研究它如何从冰冷而了无生机的世界中产生。我们很吃惊地意识到，意识体验的各个方面是人类所拥有的其他本能的延伸，从这些本能的本质来说，它们自身的机制和能力产生了意识体验的感觉状态。值得注意的是，在过去这几年，各领域的生物学家在一只蝇的大脑里确认了29种特定网络结构，每种网络结构都控制着某种特定的行为。这些单个行为能够灵活地组合或再组合到更复杂的模式中。是的，我们是在果蝇的脑中学到意识的知识，我们也正在逐渐从物理维度理解本能。

然而，很多人不同意用本能这类概念去描述现象意识体验。他们认为，如果意识是一种本能，那么人类就肯定是自动机或者没有智慧的僵尸。然而，我们可以说，接受这样一个观点——像大脑、身体、心智这样的复杂实体有一个可认知的机制，并不必然会导致某种决定论的悲观观点。詹姆斯自己就解决了这个主要的担心：

很快，我们就对什么是本能有了一个基本的生理学上的理解。如果本能仅仅是一个刺激运动的冲动，由于生物体神经中枢存在一定的“反射弧”，所以它当然要遵循所有反射弧的规律。这些反射弧的活动有可能受到其他同时发生的反射过程的阻碍。但无论这个反射弧是出生时形成的，还是之后自发性地发展成熟的，还是由于后天习惯培养的，它都必须尝试与其他反射弧联系，尽管有时失败有时成功……神秘学观点认为本能是不变的，从生理学角度来看，动物的本能都会出现很多不规律之处，包括不同本能的数目，以及相同刺激诱发其他本能的可能途径。而每一种高级动物身上都大量出现这种不规律的情况。

詹姆斯的观点不止这些，我们还需要花时间消化本能的概念。我建议你们快去读他的论文，去了解他在这些棘手问题上清晰的思考，以及他坚定的实用主义理念。詹姆斯也看向未来，他否认将人类描述成一个绝望的形象，就像只做出条件反射的机器人。他认为，复杂的行为状态是由不同的单一独立的行为模块组合而成的，就像撑杆跳高运动员过杆时的复杂行为，是许多不同小动作的组合。即使最简单的系统依照顺序进行的这种协同工作，也能让观察者相信有其他力量的存在。

詹姆斯清晰地表达了一下立场：“我第一个自由意志行为就是去相信自由意志。”这种宣言符合“所有的信念、观念和思想可以是心理系统的一部分”的观点。这个心理系统里的符号表征具有不固定和任意性的特征，与大脑的物理机制紧密联系。你的思想的确能够产生影响，即便是在受到物理约束的大脑里也是如此。但没有必要绝望：心理状态是以自上而下的方式来影响你的身体行动的。

我本身所拥有的符号表征的这种灵活性，是我快乐而并非绝望的源泉。我至今最惊奇的发现是，我意识到我们永远做不出能够模仿个人意识的机器。无生命力的硅基机器与有生命力的碳基系统，这两者的工作原理不一样。一个是靠确定的指令集合，另一个靠的是本身带有一定的不确定性的符号。

最后，我们必须明白意识是有机生命的一部分。我们永远无需学习如何去产生意识，使用意识。我和我妻子最近去查尔斯顿旅游时，希望在乡村寻觅炸鸡和玉米面包。最终，我们来到一家路边小饭店并点了菜。当女服务生离开时，我说：“哦对了，再加上谷物（add some grits to that order）。”她之后笑着回来说，“你好，谷物来了（grits come）。”菜单上的谷物来了/勇气是有秩序地产生（Grits comes with order），这就是我们所说的意识。很幸运两者我们都拥有。（这里有个双关语：order在英文中既可以指菜单又可以指顺序，grit既可以指早餐的谷物也可以指勇气。）

翻译：JH

校对：幺幺phil

审校/编辑：EON

原文：http://nautil.us/blog/what-william-james-got-right-about-consciousness

研究所成立已有五年时间，楼还很新，却吸引了约120名从瑞士到中国的研究者来到这里，他们的研究涵盖从肺病学到化学的各个领域。在东京往北约1小时车程的筑波大学，依靠日本政府和其他来源的资助，研究所主任柳泽正史（Masashi Yanagisawa，柳沢正史）建立了一个旨在研究睡眠的基本生物机制的实验室，他的研究与对睡眠问题的成因和疗法的主流研究不尽相同。在这里能看到一间间装满闪亮仪器的屋子，熟睡在箱子里的小鼠和依靠螺旋楼梯连接的通风的工作间。这里所有的资源都是为了探究生物需要睡眠的原因。

当我们问研究者这一问题并认真听他们的回答时，会发现其中蕴含着对研究的敬畏感和挫折感。在某种程度上，我们将惊讶于睡眠的普遍性：在生物激烈的生存竞争中，历经多个世纪的流血、死亡和争斗，无数生物都需要睡个漫长的好觉。这似乎对生物之后的斗争没有益处。睡眠这一极具风险的习惯是如此的寻常和持续。这也就意味着不论睡眠时发生了什么，它必定是当时最为重要的活动。不论睡眠对睡眠者有什么作用，它必定是值得睡眠者为此付出死亡风险的，一次又一次，持续一生。

睡眠的具体效益依旧成谜，这一未知始终贯穿于许多生物学家的生活。在筑波的一个雨夜，研究所的一队科学家聚集在居酒屋，仅仅闲聊半小时后，睡眠研究就又成了话题中心。

“即使一个小小的水母在被强迫清醒更多时间后，也需要更多的睡眠。”一位研究员惊叹道（参考自一篇新论文，在这论文里，小水母被水流不断强迫推离它们的位置以保持清醒）。

“还有一篇关于鸽子的研究，你读了这篇文章吗？”另一位研究员问道。

研究员们一致认为这些谈话非常有趣。在桌子上，蔬菜和海鲜天妇罗已经变凉了。相比于睡眠问题，研究员们已经忘了这些菜肴。

尤为特别的是，睡眠补偿现象不仅出现在水母和人类身上，而是整个动物王国。研究者们试图借此探究关于睡眠的更重大的问题。许多研究者认为，探究睡眠成因有助于我们理解睡眠的功能。

生物学家们将睡眠补偿现象称为“睡眠压力”：睡得太晚导致睡眠压力。在晚上的时候感觉昏昏欲睡？当然了，当你清醒了一天，你已经在积累睡眠压力！但就像“暗物质（指代那些本质不明的事物）”，你越花时间思考睡眠压力，它越像托尔金的谜语游戏（译者注：指《霍比特人》中比尔博和咕噜的猜谜）：是什么东西在清醒的时候建立，在睡眠的时候分散？是计时器吗？是一个每天积累并需要被冲走的分子吗？这一锁在脑室中，等待每晚被擦去的计时器究竟是什么？

“是什么如此重要，以至于你宁愿冒着被吃掉的风险，以及放弃进食和生殖呢？”

睡眠压力的生物学研究早在一个多世纪以前就已经开始了。在众多知名的实验中，一位法国科学家让一只狗清醒了超过10天时间。然后，他把从这只狗的大脑中抽取的液体注射到一只正常作息的狗的大脑中，原本作息正常的狗很快就入睡了。这表明在液体中存在着某物质，它在睡眠剥夺情况下积累并使得狗快速入睡。实验的目的正是为了该物质，它就像睡眠之神的小帮手和电灯开关上的手指。当然，对这一催眠素（hypnotoxin，法国研究者对这一物质的称呼）的探究将揭示动物睡眠的原因。

在二十世纪上半叶，一些研究者开始将电极放到人类被试的头皮上，以期能够探索睡眠者头骨内的大脑信息。凭借脑电图，研究者们发现大脑在睡眠时有清晰的活动路径，与我们所想的平稳状态截然不同。当我们闭上眼睛加深呼吸，脑电图显示脑波从清醒状态的紧张激烈转变为睡眠早期状态的长又缓慢。大约35-40分钟以后，新陈代谢变缓，呼吸也更加缓慢，睡眠者就很难被叫醒了。过了一段时间后，大脑似乎翻转了开关，脑电波又变得短而急促。这一状态被称为快速眼动相（以下简称REM），REM是梦发生的阶段（对REM的一个早期研究发现，观察婴儿眼睑下的眼动状况能够预测他何时醒来）。人们会不断重复上述的睡眠循环，直到在某一段REM后醒来。此时，他们满脑子都是有翅膀的鱼和不记得曲调的歌声。

睡眠压力会改变这些脑波。被试被剥夺的睡眠时间越长，其REM前的慢波将更大。在那些被剥夺了睡眠并戴上电极的生物中（包括鸟、海豹、猫、仓鼠和海豚），也普遍出现了这种现象。

如果你需要更多的证据来证明睡眠（具有特异的多阶段结构且会用荒谬事物填充你的大脑）并不是一种消极的保存能量的状态，那么可以借鉴下金仓鼠们。科学家们发现，它们多次从冬眠中醒来进行真正的睡眠。无论它们从睡眠中具体获得了什么，这些收获都是无法从冬眠中获得的。尽管（在冬眠中）它们尽可能减缓了身体的各项活动，睡眠压力依旧积攒起来。“我想知道的是，为什么这一脑活动是如此的重要？” 筑波大学新研究所的研究员之一卡斯珀·沃格特（Kasper Vogt）说道，“是什么如此重要以至于你冒着被吃掉的风险，并且放弃了进食和繁殖进行睡眠？”

对催眠素的寻找不能说是不成功的。研究发现了几个导致睡眠的物质，包括一种叫做腺苷（adenosine）的分子。当大鼠醒着的时候，这一分子似乎会在大脑的某些区域出现，然后在大鼠睡着的时候消失。腺苷是极其有趣的，因为腺苷受体似乎是咖啡因起作用的地方。当咖啡因同腺苷受体结合时，腺苷就不能与腺苷受体结合。这就是咖啡因能够防止你昏昏欲睡的原因。但是对催眠素的研究并不能完全解释身体是如何记录睡眠压力的。

举个例子来说，如果是腺苷使我们从清醒到入睡，那么腺苷是从哪里来的呢？有人说腺苷来自于神经，有人说它是另一种脑细胞。但并没有一致的结果。无论如何，“这根本与存储信息无关，” 柳泽正史说道。也就是说，这些物质本身并不存储睡眠压力相关的信息。它们只是对睡眠压力的一种反应。

睡眠诱导物质可能来自于建立神经元之间新联系的过程之中。齐亚拉·西雷尔（Chiara Cirel）和朱利奥·托诺尼（Giulio Tononi）是威斯康星大学的睡眠研究员，他们认为既然我们的大脑在清醒时建立神经联系，或者说突触间的联系，那么有可能在睡眠时大脑在削减那些不重要的联系，如一些与其他联系不符合或不能帮助理解世界的记忆或形象。托诺尼推测，“睡眠是一种摆脱无用记忆的方式，这一方式对大脑是有益的。” 另一个研究团队发现，有一种蛋白质进入到几乎不用的突触间来破坏它们，而这种行为发生的时间正是高腺苷水平的时候。也许睡眠时间就是这一清理过程发生的时候。

对睡眠如何工作的研究依旧有许多谜团，研究者们正努力从其他角度探寻睡眠压力和睡眠的底层机制。筑波大学的一个研究团队在林勇（Yu Hayashi）的带领下，摧毁了一组小鼠的脑细胞。这一过程带来了令人惊喜的成果。通过剥夺小鼠的睡眠，尤其是快速眼动睡眠，即不断在小鼠快睡着的时候把小鼠摇醒（就像被婴儿哭闹声吵醒的父母们），积累大量快速眼动睡眠压力。这就意味着小鼠必须在下一轮睡眠时补偿这些被剥夺的睡眠。但是，没有了这些被摧毁的脑细胞，小鼠可以跳过快速眼动睡眠，即不必延长睡眠时间。这些小鼠是否完全无损地脱离了睡眠补偿仍然未能定论，研究团队测试的是快速眼动睡眠是如何影响小鼠在认知测验上的表现的。但是，这一研究发现了快速眼动睡眠相关的区域，这些细胞或这些细胞所属的神经回路可能记录了睡眠压力。

柳泽正史总是偏好大项目，如扫描成千上万的蛋白质和细胞受体来观察它们做了什么。事实上，20年前的一个项目将他带入了睡眠科学研究。他和他的合作者们，在发现了一种被他们命名为阿立新（orexin）的神经递质后，认识到小鼠在失去这一递质后持续崩溃的原因在于它们睡着了。这种神经递质在患有嗜睡症的人身上被证明是不存在的，他们不能生成这一神经递质。这一发现有助于激发对这一状况的基础研究。事实上，筑波大学的一队化学家们正与药物公司合作探究阿立新类似物的治疗潜能。

“我们相信，SIK3是睡眠机制中的一大重要因素。”

最近，柳泽正史和他的合作者们正在进行一个规模庞大的扫描项目，期望能鉴别出睡眠相关的基因。项目里的每一只小鼠都暴露在一种能引起变异的物质中，并配有专属的脑电图传感器。它们蜷缩在木屑堆里积累睡眠压力，并由机器记录其脑电波。至今为止，已经观察了8000多只小鼠的睡眠情况。

当小鼠的睡眠状况异常时，即小鼠经常醒来或睡太久时，研究者们将深入研究其基因组。如果有任何一处变异可能是它的成因，研究者将改变小鼠的这一基因结构来研究为什么这一变异影响了睡眠。许多卓有成就的研究者们用同样的方法研究果蝇等生物，并取得了巨大进步。比较而言，尽管对小鼠的研究花费巨大，但其益处在于可以像人类被试一样进行脑电图的研究。

几年以前，柳泽正史的研究团队发现，一只小鼠似乎无法摆脱它的睡眠压力。它的脑电图显示它的一生都处于昏昏欲睡的疲惫状态，即使改变了变异基因也没有缓解这一症状。“这一变异体相较正常小鼠具有更高振幅的睡眠波。它一直处于睡眠剥夺的状态。”柳泽正史说道。这一变异发生在SIK3基因上。变异体醒的时间越长，SIK3蛋白质就积累更多的化学标签。在2016年，研究者们将SIK3的发现与另一睡眠变异一同发表到《自然》杂志上。

尽管SIK3与睡眠的具体联系依旧不明晰，但酶上积累的标签（如同沙漏里的沙一点点流向底部）就已经让研究者们兴奋了。

当研究者们更深入睡眠这一谜题时，这些发现照亮了前路。它们是如何联系的？它们是如何合作以起到更大作用的？这些问题依旧没有答案。研究者们希望谜底能在两年内解开。在上述故事里，在国际综合睡眠医科学研究机构，小鼠们在一排排塑料箱里进行着它们的工作——醒来又睡去。在它们的大脑里，也在我们的大脑里，锁着一个秘密。

翻译：纯牛奶太甜

校对：tangcubibi，EON

编辑：EON

原文：https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/the-mystery-of-sleep-pressure/549473/

许多常见的脑疾病，例如老年痴呆症、自闭症和精神分裂症，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？

当贝丝·史蒂文斯（Beth Stevens）刚开始投身于脑科学研究时，她完全没有注意到小胶质细胞（microglia）。看到显微镜下这些无处不在的触须状细胞，她像其他神经学家一样只顾着研究其他脑组织，而对这些细胞视而不见，如同我们对待车窗上那些微不足道的灰尘。

她心想：“这些细胞在这里做什么？它们挡住了我的视线。”

史蒂文斯从未想到，几年之后她将在哈佛与波士顿儿童医院的一个实验室里，投身于研究这些不起眼的小团块。她也没有想到，她会在世界顶级的科学期刊论证这些小胶质细胞不仅对理解脑部发育至关重要，而且和老年痴呆症、亨廷顿式舞蹈症、自闭症、精神分裂症以及其他脑部疑难杂症息息相关。

小胶质细胞属于神经胶质细胞的一种，它们引导大脑的发育，同时作为大脑的免疫系统来吞并病变和受损的细胞以及清除杂物。在与她的同事兼导师，斯坦福大学生物学家本·巴雷斯（Ben Barres），以及其日渐扩大的科学团队的合作下，45岁的史蒂文斯指出这些被忽视已久的细胞的功能并不只是支持它们周围的神经元。她的研究提出了一个大胆的猜测：脑部疾病可能由我们自身的免疫系统异常所触发。

史蒂文斯和布洛德研究所的科研人员在2016年1月发表的一篇突破性论文中指出，小胶质细胞异常可能与精神分裂症有关，导致（或至少促成）让人产生毁灭性认知障碍的大规模细胞的消亡。至关重要的是，科研人员指出了一条可以被作为攻击目标来缓解或治愈此疾病的化学通路。同年3月，史蒂文斯和其他科研人员在另一篇论文中发表了对老年痴呆症的类似发现。

而这可能还只是故事的开始。史蒂文斯同时还在研究这些微小的结构与其他神经疾病的关联。这项科研在2015年9月为她赢得了价值625000美元的麦克阿瑟基金会的“天才”研究经费。

这些研究引发了引人深思的问题。许多常见的脑疾病，虽然它们的症状各不相同，是否都有一个共同的元凶——我们免疫系统的某个部分？如果确实如此，那么我们是否可以用类似的方式——阻止这些坏掉的免疫细胞，来治疗这些疾病？

复杂的机制

比起神经元细胞，小胶质细胞已被科学家们忽视多年。这不足为奇——神经元让我们能够思考，呼吸和运动；我们的视觉、听觉和感觉都取决于神经元的活动；不同神经元之间的互动在突触（细胞与细胞相交之处）增加，形成我们的记忆。许多神经学家认为，正是神经元造就了我们的意识。

另一方面，神经胶质细胞就没那么重要和有趣了。它们扮演的都是些路人的角色，比如给神经元提供氧气，清除残留的化学物以及处理细胞垃圾。

科学家其实早就知道神经胶质细胞的存在。早在19世纪，病理学家鲁道夫·威尔肖（Rudolf Virchow）就发现了这些存在于神经元细胞的缝隙之间，小而圆的胶质细胞。他把这些细胞称为“nervenkitt”或“neuroglia”，意为“神经胶水”。胶质细胞的其中一个种类——星形胶质细胞在1893年被发现。

紧接着在1920年间，西班牙科学家皮奥·尔德里奥·霍特加（Pio del RioHortega）用他新发明的脑细胞染色技术发现了另外两种神经胶质细胞，其中就包括网状多枝、比其他种类小得多的小胶质细胞。霍特加指出，小胶质细胞只有在成年的大脑受到伤害时才会被激活——它们纷纷涌向创伤处，吞噬受伤和死亡的细胞来清理伤口。星形胶质细胞通常也会出现，它们被认为是形成疤痕组织的细胞。

大量星形胶质细胞和小胶质细胞紧急出现的现象被冠名为“胶质增生”（gliosis）。上世纪70年代，当本·巴雷斯还在医学院读书时，胶质增生症已经被视为神经退行性疾病（neurodegenerative disease），感染病以及一些其他病状的标志性症状。然而没有人知道此症状的病因。这个疑问激起了当时正在成为神经学家的巴雷斯的兴趣。每当他看到显微镜下奄奄一息的神经组织，他都会感叹“这真是太神奇了！现在最大的谜就是胶质细胞被激活的原因。这究竟是好是坏？它们究竟是导致病情恶化，还是修复受伤的大脑？”

巴雷斯随即开始寻找答案。他学会了在培养皿中培育神经胶质细胞，以及如何记录它们的行动。他能够测量它们的电特征，从而找出让脑细胞相互交流和配合的生化信号。

巴雷斯回忆说：“当我开始记录神经胶质细胞的时候，我心中惊叹不已。”它们的电活动远比任何人想象中都要多变和复杂得多。只有一个现象能够解释这些不寻常的性质：神经胶质细胞能够根据周围环境和附近的神经元发出的信息进行自我调节。换句话说，巴雷斯研究的神经胶质细胞完全具备和神经元进行复杂对话的能力，并且能够对大脑的不同情况作出回应。

如果它们的职责只是清理坏死的细胞，那么它们为什么会有上述那样复杂的功能？它们究竟在做些什么？事实证明，在没有神经胶质细胞分泌的化学物质的情况下，神经元就会自行凋亡。他的研究还表明，星形胶质细胞在突触的形成中发挥至关重要的作用。神经元能够独立形成连接到突触的触须状附属物。但是如果没有星形胶质细胞的帮助，它们就无法相互连接。

当时相信巴雷斯的人寥寥无几。上世纪90年代的巴雷斯还是个年轻的斯坦福教授，他的经费申请曾被美国国立卫生研究院（NIH）拒绝经了7次。巴雷斯回忆道：“审查人坚持认为神经胶质细胞不可能有这些功能。即使我们已经在《科学》上发表了两篇论文，说明星形胶质细胞在突触的形成和功能中起到深远且几乎是孤注一掷的作用，我还是没能申请到经费！我觉得现在还是很难让人们相信神经胶质细胞有任何实质性的功能。”

贴上“消灭”标记

贝丝·史蒂文斯意外邂逅了神经胶质细胞。她在1993年从西南大学毕业之后就搬去了华盛顿，她的丈夫在那儿的美国议会工作。贝丝曾就读医学院预科，并打算在美国国立卫生研究院的实验室谋职，然而因为缺乏实验经验被拒之门外。于是她只好在洛克维尔附近的餐厅当服务员，同时她每周都会带上她的简历去“骚扰”NIH。

几个月之后，一位名叫道格·菲尔兹（Doug Fields）的研究员通知史蒂文斯自己的实验室在招聘。菲尔兹当时正在研究一个错综复杂的机制：神经元的覆盖层——髓鞘如何将其与外界隔离。这个隔离的形成是传播电脉冲必不可少的要素。

史蒂文斯在马里兰大学攻读博士学位的这几年间，对神经胶质细胞在神经元隔离层形成的作用产生了极大的兴趣。与此同时，她还熟悉了其他在神经胶质细胞领域兴起的研究，尤其是本·巴雷斯的研究。这就是为什么史蒂文斯在2003年博士毕业之后就立刻去了巴雷斯的实验室当博士后。她即将要做出一个重大的发现。

巴雷斯的团队已经开始发现星形胶质细胞分泌的促使神经元形成突触的化学化合物。最后，他们注意到这些化合物还可刺激蛋白质C1q的生产。

传统免疫学研究认为C1q只有在病变细胞中才会被激活，因为它们的功能是给这些细胞贴上“消灭”标记，让免疫细胞把它们吞噬，并且C1q只在大脑之外活动。但是巴雷斯却在大脑中发现了C1q, 而且还是在健康的、甚至可以说是在达到了活动巅峰的早期神经元中。C1q在那里做什么呢？

原来，细胞凋亡并非只发生在病变的大脑中，这在细胞的正常发育中也必不可少。在大脑发育时，神经元会形成远远超过所需数量的突触，但最后只有被用到的突触才会存活下来。这个筛选过程能够减少不必要的干扰，让大脑的神经传播更加流畅，但没人知道这个过程具体如何运行。也许C1q帮助大脑传递信息删减废弃的突触？史蒂文斯的博士后研究便致力于探索这个问题。史蒂文斯回忆道：“我们有可能完全错了，但我们还是一意孤行。””

他们的努力最终得到了回报。巴雷斯和史蒂文斯在2007年发表了一篇研究，表明C1q确实帮助发育的大脑消除不需要的神经元。他们还发现在健康的大脑中几乎找不到C1q。

科学家们现在面临着一个新的疑问。C1q之所以会出现在病变的大脑中，是因为原本负责减少神经元的机制出现了问题吗？事实上，已经有证据表明，神经退行性疾病（例如老年痴呆症，帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病）的其中一个早期症状就是大量的突触损失。

也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病

当史蒂文斯和巴雷斯对患有青光眼（一种毁灭眼部神经元的神经退行性疾病）的白鼠进行研究时，他们发现C1q的出现远远早于其他的症状，甚至在细胞死亡之前它们就能被观察到。

这说明免疫细胞实际上可能引发疾病，或至少加快病情发展。这提供了一个引人注目的可能性：也许我们能想办法停止C1q的活动来控制疾病。巴雷斯创立了一个公司——Annexon Biosciences，来开发研究能够遏制C1q的药物。在巴雷斯和其团队上周发表的论文中，他们展示了Annexon目前正在测试的新药，这种药似乎能够防止白鼠得老年痴呆症。他们目前计划在两年内进行临床试验。

通往治疗之路

为了更好地理解C1q引发的机制，史蒂文斯和巴雷斯希望找出具体哪些细胞在扮演吃豆人的角色，吞噬被贴上“消灭”标记的突触。众所周知，作为白血细胞的巨噬细胞吞噬病变的细胞和身体中的异体。但是大脑中通常没有巨噬细胞。

进一步研究表明，这些有吞噬功能的细胞（包括在健康大脑中的）就是那些被贝丝·史蒂文斯无视多年的神秘细胞团——也就是霍特加早在100年前发现的小胶质细胞。

她同时还在把她的研究延伸到不同的物质如何识别大脑中的活动。C1q其实只是一系列移除神经元的蛋白质中最先开始累积的。史蒂夫已经着手揭示大量保护性“别吞噬我”分子存在的证据。这些机制的相互平衡决定了杀死神经元的小胶质细胞是否被激活。它们任何一项出了问题都有可能搅乱整个神经系统。

越来越多的证据表明小胶质细胞与一些神经退行性疾病和心理疾病有关。2016年1月，布洛德研究所的史蒂芬·麦克柯洛尔（Steven McCarroll）和他的学生阿斯文·谢卡尔（Aswin Sekar）顺着基因线索发现了史蒂文斯的研究。小胶质细胞与精神分裂症的潜在关联随即浮出水面。

2009年，3个来自世界各地的联合会对比了普通人和精神分裂症患者的DNA并发表了论文。正是谢卡尔发现了这个可能的规律：突触的特定蛋白质越多，患病的几率就越高。而C1q的近亲C4就是史蒂文斯和巴雷斯最先发现的蛋白质之一。

麦克柯洛尔知道，精神分裂症的发病期是在青春期晚期和成年早期——当前额皮质中的脑线路大量减少时。其他科研人员发现，前额皮质的某些区域受疾病的毁坏最大，导致超大规模的突触损失。如此看来，凶猛的小胶质细胞对大脑进行的过度删减会不会是引起精神分裂症的元凶之一？

为了寻找答案，谢卡尔和麦克柯洛尔找到了史蒂文斯，两支团队开始合作，并且每周一起开会。他们很快便发现，C4也在年轻小鼠大脑的突触修剪中起到作用，这意味着过量的C4可能造成过度修剪，从而导致大脑组织变薄，使患者的精神疾病恶化。

既然过度修剪导致的帕金森综合征和老年痴呆症对在幼年就会对大脑造成的伤害，那么为什么这些疾病的症状在多年以后才会表现出来呢？巴雷斯认为他已经找到了答案。他指出，大脑通常会通过自我重塑产生新的突触来修复损伤。这就是为什么帕金森综合征患者只有在失去了90%生产多巴胺的神经元之后才会表现出明显的症状。

这可能还意味着那些不显著的症状其实可以更早被发现。巴雷斯指出了一项发表于2000年关于修女的研究。研究人员分析了修女们几十年前刚进入修道院时写的文章，他们发现后来得了老年痴呆症的修女的“思想缜密性”早在她们20多岁时就低于其他修女。

巴雷斯说：“我觉得这意味着这些疾病其实是终生疾病，它们的过程可能持续数十年，只是大脑一直在自我重塑生产新的突触。”他指出，到了一定时候，小胶质细胞一触即发，开始过量毁灭神经元。这时疾病的症状便彻底显现出来。

把这些研究转化为治疗方案却还是个难题，因为我们对许多问题仍然一知半解。也许小胶质细胞的过度反应取决于某些特定的、不是每个人都有的基因变异。

史蒂文斯还指出，像精神分裂症这一类疾病不单单由一个基因突变引起，而由一系列影响微小的变异同时爆发导致。控制C4和其他免疫蛋白质产量的基因应该只是故事的一部分而已。这也许能解释为什么不是每个有C4基因变异的人都会得精神分裂症。

尽管如此，如果巴雷斯和史蒂文斯的理论没错的话——免疫系统是这些毁灭性脑疾病背后共同的元凶，这个理论本身就是一个根本性突破。因为我们从来没有搞清楚过这些疾病的病理，医疗人员只能帮助患者缓解症状，而无法根治疾病本身。目前还没有能够停止或哪怕是缓解老年痴呆症的药物。一些药物通过增加神经传递素的数量来帮助痴呆症患者形成更多新的神经元连接，但它们无法减少现有的神经元毁灭的频率。同样地，也没有能够根治自闭症和精神分裂症的方法。哪怕是能够放慢这些病症进展的速度，都会是一个重大的进步。也许有朝一日我们可以击倒这些肆虐了多年的疾病。

“我们还有很长一段路要走。但只要路是对的，就不怕路远。”

翻译：Rebecca；校对：EON

大众印象中的细菌，是显微镜下星星点点的细胞样生物。随着研究深入，越来越多的证据表明，人们对这种“隐士”一般的生物存在着很多错误的认识。如同抛开文化、法律、语言去了解人类一样，加州大学圣地亚哥分校的生物物理学家Gürol Süel说：“人们将细菌看作一种孤独的生物，彼此独立地生活着，但事实上，自然界中的细菌有着极为庞大的‘社会群落’。”

细菌最为理想的群落形式是菌膜，它是由成百上千万的细菌通过自身分泌出的有机质相连而成，它存在于牙齿表面、管壁、岩石，甚至在海洋中。在这样的菌膜群落中，细菌有各自的分工：菌膜外周的细菌负责抵御外来威胁，中心部位的细菌负责生产食物。和人类一样，细菌依靠着这种广泛的合作关系不断茁壮成长，这也是那些能杀死“落单”细菌的抗生素，对盘踞在群落中心的个体无效的原因。

和其他群落生物一样，共生的细菌也需要进行信息交流。长久以来，化学信号一直被认为是细菌间交流的主要方式。最著名的是普林斯顿大学 Bonnie Bassler教授的“群体感应”学说，这一学说认为细菌会持续向外界释放化学物质，直到浓度能够吸引其他个体形成群落，或激发其他群体行为。

Süel教授的研究团队还发现菌膜中的个体可以通过电流与其他个体交流。形成菌膜的细菌群落，似乎会运用类似电流的方式在一大片菌膜中交流和同步行为。用来交流的电信号甚至可以强大到招募菌膜之外游离的细菌个体，以及与相邻菌膜交流实现共赢。

普林斯顿大学的生物物理学家Ned Wingreen教授说：“这会是近几年微生物学界最重要的研究——一种全新的生物间交流形式。”

2012年 Süel 最初来到大学任教时，菌膜研究已经非常热门，但仍然存在大片认识空白，包括单一独立的细菌个体为何会放弃“自由”而加入一个固定的集体。为了一探究竟，Süel教授和他的团队运用枯草芽孢杆菌（一个研究常用到的杆菌属）进行实验，运用精密的显微镜等设备进行观察。通过延迟摄影，他们发现只要培养基中作为氮源的谷氨酰胺供应充足，菌膜就会不断扩张。当谷氨酰胺消耗殆尽，菌膜就会停止扩张。位于菌膜中心的细菌是通过什么方式告知周边的细菌是否需要分裂的，Süel教授和他的同事对此感到好奇。

显然，群体感应是一个可能性。受过物理学训练的Süel怀疑除了存在化学信号的扩散之外，这群细菌中还可能存在另一种交流形式。他将目光集中在了离子通道上。离子通道是一类广泛存在于细胞外膜表面、能够控制离子进出细胞的蛋白质分子。其中最典型的是存在于神经细胞或称作神经元表面的离子通道。神经元表面的钠离子通道将携带两个正电荷钠离子泵出细胞外，而钾离子通道将一些携带一个正电荷钾离子泵入细胞内，从而造成了细胞内外的电势不平衡，就像一个水坝拦住了大量的水。当外界信息传入，使膜表面电位达到阈值，水坝的闸门被打开，离子在通道之间交换，就会引起膜表面动作电位的形成，产生神经冲动，即动作电位，将信息传入、传出大脑。

Süel提到在细菌表面同样存在离子通道，多篇论文都报道了菌体表面的电冲动与脑内神经元的电活动相类似，由此他猜测细菌之间或许也存在着进行信息传递的“动作电位”。

他和同事在实验中对细菌进行饥饿处理，然后利用能被钠钾离子激活的荧光标记来标记菌膜。他们观察到，菌体内泵出了钾离子，而相邻的细菌接收到钾离子信号，会再次发出同样的信号，直至菌膜边缘。这时接收到“饥饿”信号的菌膜会停止分裂，直至获得充足的养分后，中心位置的细菌才会停止钾离子释放。

接下来，Süel的团队构建了钾离子缺失的变异菌种，发现细菌个体并不能按照相同的节奏生长（在实验中他们也没有发现钠离子泵的活动）。和神经元一样，细菌运用钾离子通道来传输信息，这些研究结果刊登在2015年的《自然》杂志中。

尽管与神经元的活动相类似，但Süel解释道菌膜和人脑还是有很大差异的。神经信号的传导更依赖于快钠通道，能够提供每秒100米的传输速度，这样的速度可以完成如捕猎等需要在瞬间作出反应的行动。而在菌膜中的钾通道则提供的是每小时数毫米的缓慢传播。“在这些菌膜中，我们观察到了最原始的动作电位形式。“从物质形态角度而言，二者是相同的，区别仅仅在于传播的速度而已，”Süel说道。

细菌的广播

Süel和他的同事对于这种电信号仍有许多疑问。当菌膜产生的电信号传播至边缘时，钾离子电流并没有停止，而是继续扩散至周围的培养基中。这让研究人员想了解一下在电流离开菌膜扩散至周围培养基后，还有什么事情会发生。

第一个回答刊登在今年早些的《细胞》杂志上。研究人员发现，枯草杆菌菌群似乎是在通过这些扩散出去的钾离子来募集在培养基中游离的细菌个体，不仅仅包括其他杆菌个体，甚至还有其他种属的细菌个体。这样看来，细菌更倾向于一个多元的菌落而不是单一菌落的培养。

数月后，在《科学》杂志上，Süel的团队报道了两个菌膜之间通过交换钾离子信号来“分时享用”营养物质。在实验中，两个不同的杆菌菌膜轮流消耗着谷氨酸，以保证在食物短缺的情况下能够更加合理地利用食物。相比在养分充足的情况，“分时享用”下的菌膜生长速度更快。当科学家使用有离子通道缺陷的菌株进行相同实验时，因为无法协调菌膜间的交流，菌膜的生长速度也变得更慢。

细菌通过电信号进行交流的发现极大地振奋了微生物研究者。

南加州大学的生物物理学家Moh El-Naggar说：“我认为现在做的是生物学界最有趣的工作。”El-Naggar研究细菌间如何通过一种特化的细微管道——纳米管线来传递电子。当时的他对细菌可以像神经元一样交流持反对意见，不过在2015年阅读了Süel的文章后便改变了想法，“我已经迫不及待地想知道接下来会发现什么了”。

对于来自密歇根州立大学的微生物学家Gemma Reguera而言，Süel团队的发现很可能对她长久以来与同事们的一个争论起到了支持。即声、光、电等物理刺激对于细菌来说和化学刺激同样重要。“也许Süel的发现可以帮助科学界圈里圈外的人们更好的了解在细菌中的其他形式的物理信号交流，”Reguera说到。

一部分令人兴奋的研究结果是——在调节群体感应时，电信号的交流比化学信号占有更大的比重。化学信号对细菌集体行为的重要性已经被证实，但它很快就会被周围环境所稀释，一旦远离释放个体，它的功能就会被大大削弱。相反，钾离子信号的影响距离是细菌本身长度的1000倍——这还是受限于检测仪器的结果。作为群体感应的媒介，化学信号与钾离子的区别，好比从山顶向地面射击和打一通国际长途电话。

另外，化学信号的传播需要存在于细胞间的特异性受体进行协调，而钾离子信号就如同一种世界通用语言，广泛存在于动物神经元、植物细胞以及如今正在研究的细菌之间。

通用的化学语言

Süel研究生时期的同学、德克萨斯A&M大学的Steve Lockless说：“在我研究过的每种单细胞生物细胞表面，都发现了钾离子通道。”细菌不仅能通过钾离子与其他细菌进行交流，甚至能和其他生命形式交流，其中或许还包括人类。研究者称，细菌可以影响宿主的食欲或者情绪，利用钾通道或许还可以建立跨生物界的通讯手段。

庞培法布拉大学系统生物学家Jordi Garcia-Ojalvo为 Süel的实验提供了可靠的理论模型——细菌能够使用钾离子进行交流，说明这是一种古老的交流形式，比构成植物、动物以及其他高级生物模式的真核细胞还早。Jordi Garcia-Ojalvo 表示：“这种细菌之间的交流，也许能为行为进化提供一个可能的起源。”

芝加哥大学的细菌遗传学家James Shapiro认为这一发现十分有趣。他大胆地假设出：细菌群落或许是另一种意识形态。但是他认为我们应该谨慎思考Suel对菌群和神经元的类比。Süel的实验中菌群由钾离子介导的行为非常简单，并不像神经元一样需要复杂的神经环路参与其中，Shapiro指出这其中“具体有多少信息在细菌间传递尚不清楚”。

Süel教授赞同以上观点，同时也对细菌可能拥有的其他能力感兴趣。他目前开展的实验，是关于由多种细菌构成的菌落中，是否仍然会出现像单一杆菌属菌落中出现的“分时行动”行为。

同时，他还对自己的“菌膜电生理理论”作进一步拓展，他希望能够发展出能直接检测细菌电活动的技术。类似的技术在神经科学领域已经沿用了数十年，如果能出现专门针对细菌的检测工具，将会对这项研究产生有益的影响。意大利佛罗伦萨大学的Elisa Masi目前正在借助神经生物实验中的电极来检测细菌的电活动，她表示：“我们检测的细胞非常之小，因而检测其代谢活动格外困难，也没有专门为之设计的实验手段。”

Süel和他的同事目前正为研发这样的工具而努力。他同时收到了多个基金会的资助，其中有霍华德休斯医学研究所、比尔及梅琳达·盖茨基金会和西蒙斯基金会。

这项发现能为抗生素研发或者新技术的开发开辟新道路，不过仍有很长的路要走。如今最立竿见影的成效是刷新了人们对细菌的认识，El-Naggar说：“对细菌的认识在近十多年有了如此大的变化。”其中最令他感兴趣的，是钾离子信号如何在海洋这种复杂、充满离子的自然环境中正常运作的。“现在，我们发现细菌在它们的生存环境中是操纵离子的大师，这和我们最初把细菌看作简单生物有机体的认知相去甚远。”

Wingreen说：“一系列的实验都发现了所有我们认为细菌不会做的事，它们都做了，细菌正在将我们从基座上取代。”

翻译：赵欣南；校对：Rebecca；编辑：EON

原文：Bacteria Use Brainlike Bursts of Electricity to Communicate

1996年，当法国修女Mariannick Caniou发现她没有得亨廷顿舞蹈症这种致命的退行性遗传疾病时，她的心情陷入了谷底。 在她的一生中，一直坚信自己会患上这种导致她祖母和母亲死亡的疾病。

“我将会患上亨廷顿舞蹈症”这个想法影响了她人生中几乎所有的重要决定，比如不结婚，不生孩子。全身心投入宗教领域她并不后悔，但她现在依然在担心，亨廷顿舞蹈症也会危及这件事：“我所筑就的一切，我的生命，似乎都轻如鸿毛。”

上世纪80年代，当医生们意识到很快就能预测亨廷顿舞蹈症的患病几率时，并没有预见到会出现像Caniou修女这样的情况。即使他们对那些接受检测的人深表担忧，但是注意力主要放在那些结果不好的人们。为了应对他们可能出现的精神变化，医生们甚至在精神科增加床位。然而这样的情况并没有发生，人们逐渐都可以应对坏结果。真正受到影响的是那些像Caniou修女一样，以为自己一定会患病，却始终没有的人。

三十多年来，从第一个预测性的基因检测面世，有大量数据积累告诉我们，人们在知道了从前无从得知之事后会作何反应。基因检测的兴起为科学家展示了一个延续三十年的实验，他们从中发现了一些关于人类行为的惊人事实。数据显示，大多数人在得知坏结果后，会采用违反直觉的方式去回应，或至少与专家预测的大相径庭。但随着基因检测变得更加普遍，被惊吓的较少数所采取的非理性行为，看起来更像是明智的大多数的理性行为。

在尝试预测人们对于基因检测结果的反应时，医生们屡战屡败，这并不是因为他们缺乏准备。从上世纪80年代开始，医生们做了问卷调查，询问人们如果有基因检测的话，在什么情况下他们愿意接受检测。医生们记录下人们的答案，并据此去做计划。麻烦的是，当这项检测面世时，人们并没有照此前回答问卷所说的那样去做。

亨廷顿舞蹈症是最早可以用基因检测预测的疾病之一，也就是说这项检测可以告诉一个健康的人，他将在未来的某个时候患上这种疾病。用于预测亨廷顿舞蹈症的基因检测在1993年问世（自1986年起已有可靠性稍低的检测）。这是一种由单个基因突变导致的神经退行性疾病，通常会在中年时期显现。那些有遗传史的家庭都会知道，患者的孩子有50%的几率患上这种疾病。现在通过基因检测，他们可以确定哪些孩子会在将来患上这种疾病，哪些不会。

在那些前期问卷中，大约70%来自有亨廷顿舞蹈症家族遗传史的人称，他们愿意接受基因检测。事实上，只有15%的人接受了，而且在十多年间的多个国家地区，这个比例一直很稳定。当其他针对无法治愈的脑疾病，例如罕见家族遗传型阿兹海默症以及额颞叶痴呆的基因检测问世时，情况也是大致相同：大多数人宁愿不去知道真相。

这种现象背后有它明确的逻辑：为什么要知道那些我们也无能为力的事呢？而其他疾病的数据也证实了这种逻辑：在对该疾病有效的治疗手段出现之后，接受检测的人数就会变多。因为治疗手段的进步，大约三分之二被诊断出乳腺癌的女性现在可以存活20年甚至更多，这个数字是40年前的两倍。只有很少几种乳腺癌是会遗传的，调查显示，60%有遗传性乳腺癌风险的人，在基因检测问世后接受了测试。

莱顿大学医学中心的心理学家 Aad Tibben 研究人们对基因检测的反应已有三十多年，他说通常有两个原因驱使那 15% 的人接受不治之症的基因检测。第一点也是最重要的就是，他们想要消除不确定性；第二点则是他们不想把致病基因传递给下一代。第一点解释了为什么那些接受检测的人可以处理好或至少开始接受坏结果带来的刺激：不论结果如何，对他们来说都是一种解脱。即使当前没有治疗手段，他们至少可以作出理智的生育选择，并为未来规划。

然而关于第二个原因，人们的言行之间存在令人困惑的差异。产前基因诊断已经非常普及了，但是那些夫妻双方中已知有一方携带致病基因的，比那些只是存在风险的夫妻更少接受检测。前者中的绝大多数选择让自己的孩子承担和自己出生时一样的风险。为什么人们会采取这种看似对后代不负责任的行为方式呢？

巴黎Pitié-Salpêtrière医院的Hanane Bouchghoul和他的同事在2016年发表了一项独特的纵向研究调查，揭示了这个决策过程。他们采访了54名女性，她们或她们的配偶有一方携带亨廷顿舞蹈症致病基因。调查显示，这些夫妇如果在第一次产前诊断中得到好的结果，他们就会生下孩子，不再继续生育。大多数得到坏结果的夫妇会选择终止妊娠，再次尝试。如果第二次产前诊断显示好结果，他们会生下孩子并停止生育。但如果第二次依旧是坏结果，绝大多数便会更改策略。一些人选择着床前胚胎遗传学诊断，这样做的好处是不用再去终止妊娠，因为只有经检测没有突变的胚胎才会植入母亲的子宫内；也有些人会放弃生育的念想。但是，有45%，也就是将近一半的人会尝试再次生育，并不再进行产前检测。“他们对要一个孩子的渴望压过了一切”，研究团队的遗传学家Alexandra Dürr这样总结道。

产前检测可能会带来一定的痛苦，特别是当结果不好最终导致妊娠终止的时候。Dürr说，没有人能轻易接受它。没有人能强迫一对夫妇终止妊娠，但是国际公认的指导手册里强烈建议他们在得到坏的产前检测结果后采取一系列的行动，否则他们的孩子将不得不面临一份伪造的产检结果。即使这些孩子们长大成人后，可以选择不去了解真相或者只是知道但不告诉其他人，但他们的致病基因携带情况早已经被他们的父母和医生所知（只有针对童年发作且存在有效疗法的疾病，医生才会推荐产前基因检测）。

在一项未发表的研究中，Tibben 证实了法国的研究者的结论。他调查了13对夫妇，他们同意如果产前筛查得到坏结果，就会选择终止妊娠。但当他们得到坏结果后，没有一对履行他们的诺言。“这意味着如今在荷兰，我们确定有13个孩子是百分之百的亨廷顿舞蹈症致病基因携带者”。

在基因检测面世之前，医生们希望它的出现能够在几代内把确定的罕见病致病基因从人类的基因库中消除，进而停止寻找对应的疗法（因为已经没有患者）。但是有携带致病基因风险的人对基因检测接受率很低，确定携带致病基因的群体接受率更低，现实让医生们放弃了这个希望。“现在我们知道了，这些疾病会一直存在下去。”Tibben这样说。

到目前为止，那些符合孟德尔遗传定律或单基因遗传的疾病，都可以借助基因检测获得确定的答案。但随着检测范围的延伸，涌现了更多的不确定性，这意味着人们对于结果的反应也更难预测了。举例来说，针对由两个BRCA基因突变导致的乳腺癌的基因检测，有时会误将临床表现不显著的由基因多样性产生的突变认定为致病基因。不久之后，一种新的无定论的基因检测将成为主流，那就是全基因组测序，它可以揭示那些由不同生活方式导致、而非遗传因素决定的疾病，比如肥胖。

因此，不可预测性可能最终才是常态。或许过去三十多年给我们带来的最大启示就是，人们对于新工具的反应可能会颠覆我们的预测与假设。与此同时，给这样的行为贴上不理性的标签是很困难的。毕竟，基因检测教给我们的另一件事就是：确定性转瞬即逝，修女Caniou太了解这一点了。当她从抑郁中恢复，取而代之的是解脱和愉悦。十年前，她被确诊患上乳腺癌。早早采取治疗病愈后，她至今依然很健康。讽刺的是，当她最终得知患上了某种疾病时，却发现不是自己预料的那一种。

改编一句名言，生命中依然只有两件事是确定的。其中一件就是人固有一死。至于死于什么，我们可以不那么确定。

翻译：Louis；校对：tangcubibi

罗马尼亚前总统尼古拉·齐奥塞斯库（Nicolae Ceauşescu）在其1974到1989年长达15年的统治下，使国家大部分人口都变得更加贫穷。同时，因其禁止使用避孕药和普及性教育，以及对堕胎入刑的行为，齐奥塞斯库也将罗马尼亚总人口推向了新的高点。在这一背景下，越来越多的儿童出生在每况日下的环境中。这导致父母不能或者不想养育的下一代不断涌入罗马尼亚的孤儿院，最后人满为患。现在这里大约生活着超过10万儿童。

他们生活在极度匮乏的条件下——不仅缺少食品和衣物，还有人文关怀，平均下来，每30个儿童仅有一个护工照顾。不论是人际交流，还是玩具，在这儿都几乎没有：孤儿院里的儿童在情感及精神发展上也未能得到足够的帮助。这种剥夺常常会给儿童的身体以及心理带来严重的后果，甚至一直影响他们成年后的生活。

在独裁者齐奥塞斯库下台后，许多罗马尼亚孤儿院的孩子都被西欧的家庭所收养。从上个世纪九十年代初期起，伦敦国王学院的发展研究人员迈克尔·拉特（Michael Rutter）和埃德蒙·索努加-巴克（Edmund Sonuga-Barke）就在科学研究的框架下，接触了来到英国的324位孤儿院孩子中的144名。

这些年轻的研究参与者（其中有21名家境贫困的罗马尼亚儿童，其并未在孤儿院中生活过）都在五岁之前就已经被领养。拉特和索努加-巴克所领导的研究团队在这些儿童到达英国不久后就对其发展状态进行了调查，在其11至15岁期间又进行了后续的问卷调查以及测试。大约四分之三的人，在22至25岁间又重新参与了调查。通过这种独特的“自然实验”，科研人员对人早期所经历的剥夺可能会给其带来的，从童年一直延续到成年后的影响进行了调查。

这个开创性的研究最主要的一个发现就是：即使在生命的前几年经历了剥夺，很多曾生活在孤儿院里的儿童还是出人意料地正常成长。大多数人都完成了中学学业，进行了职业培训，有一个稳定的朋友圈，且心理承受能力强。然而还是有三分之一在孤儿院生活超过半年的11至14岁的受访者有难以集中注意力的问题，且学习困难。他们中的一些人不得不接受心理咨询，寻求帮助。还有足足三分之一的人从一开始就一直处于失业状态。不过还是有五分之一的人在成长过程中从未有过任何特别之处，最终成为了一个健康成功的成年人。

是什么决定一个童年生活被灰暗记号所笼罩的人，成为了一个有活力的人？换一种问法：一个人内心的坚强到底取决于什么？

从材料学借鉴的心理弹性概念表示心理抗挫力。同时，这一概念也代表了医学和心理学研究对象的重大转变：近几年来，相较疾病相关的课题，科研人员越来越倾向于研究使我们保持健康，促进人类福祉的因素。

内心坚强的三个主要特征

迄今为止已经有上百个关于心理弹性的定义。他们中的大多数都有以下三点共通之处：第一，心理弹性这一概念描述了恢复到平衡或者初始状态，甚至是获到更高的心理耐受力这一现象。第二，心理弹性并不是一个稳定的数值，而是一个动态的过程：它在一生中会发生变化。第三，心理弹性主要产生于遭遇危机和其他逆境并成功应对的经历。

同时，研究人员也愈发了解心理弹性这一现象的生物学基础。这其中起关键作用的就是生物体的压力系统。心理弹性特别好的人，其压力荷尔蒙的水平会在承受精神负担后又迅速下降，身体出现的炎症反应也会减轻。通过这种方式，人们能更快得从压力中恢复，或者说他们能开始习惯压力。新陈代谢及心血管疾病在其身上也同样十分少见。

此外，同样不容忽视的事实还有：心理弹性好的人的大脑能产生更多的神经营养因子——递质如BDNF（脑源性神经营养因子），其可加强神经细胞之间的突触连接并且能够建立新的连接。由此产生的突触可塑性不仅可以增强注意力和记忆力，还能加速人类在压力后的恢复。在慢性压力下，海马体中（一个对于记忆特别重要的脑结构）就会尤其缺乏这些递质。诸如抑郁症中出现的智力下降这一现象就与此有关。在2002年发布的一项研究中，科研人员在抑郁症患者的血液中发现的BDNF含量比健康对照者少。相反，在海马体中被注射过BDNF的啮齿动物学习更快，在决策任务中更少犯错误。

我们在神经生物学上的基本特征主要由基因决定。这一观点也在对罗马尼亚孤儿院儿童的研究中得到了证实：例如，影响神经递质5-羟色胺和多巴胺活性的遗传因素在心理弹性方面发挥了重要的作用。因此，携带多巴胺转运体基因变体DAT1的前孤儿院儿童更常受到注意力和集中能力问题的困扰；反之，短血清素转运体基因，即5-HTTLPR的携带者情绪则更加不稳定。据猜测，5-HTTLPR的短变体可能会导致从突触间隙回到神经细胞的血清素数量降低。

然而，能对人体造成影响的并非只有遗传特征。“不良基因”并不一定会引起问题；只有在其与环境相互作用时出现问题的风险才会增加。一系列与双胞胎相关的研究证实了这一点。现在，表观遗传学家主要致力于这种基因-环境的相互作用的研究。他们较新的一个研究分支就在探索遗传信息何时以及如何在身体的细胞中被读取。在读取过程中至关紧要的生物化学“开关”会被环境激活或关闭。而这一切在母体内就可能已经发生了，不过成年后的经历也会改变基因表达。

动物实验证实，表观遗传标记甚至会传给后代。而瑞典的一项研究表明，这也可能在人类身上发生。在那里，研究人员收集了于1890、1905和1920年，该国一东北偏远省份Överkalix出生的人的医疗数据，并将这些数据与被调查者的子孙的记录以及收成、食品价格的历史记录进行了比较。

斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所（Karolinska-Institut）的社会医学家拉斯·奥洛夫·本内（Lars Olov Bygren和Gunnar Kaati），以及伦敦大学学院的马库斯·彭布雷（Marcus Pembrey）已经证实，食物供应过剩具有长期的负面影响这一推断：如果祖父的童年时期食物充足，他们的孙子患糖尿病的风险将上升到原有的四倍。心血管疾病的风险也随之增加。我们的饮食显然不仅影响我们自己的健康，也影响我们的子孙后代。表观遗传信息的遗传是否会对后代的心理抗挫力造成影响，还有待澄清。不过，这一怀疑的可靠性是显而易见的。

哪些机制决定了人的心理抗挫力?现阶段，我们已经知道了一些重要的保护因素。首先必须提到的是社会技能和人际关系。

简要解释

剥夺

描述了一种缺失，或被夺走的状态。缺失的可能是环境的刺激（感觉剥夺）或缺乏关怀（情感/社会剥夺）。一个人没有从外界获得任何对其良好发展而言所必要的东西。

自然实验

实验室研究的基础是，实验对象将随机分配到特定的实验条件。然而，由于伦理原因，这种做法往往是不可能的。因此，在自然实验中，研究人员将观察其未曾干预的事件的影响，如自然灾害，战争或经济危机。例如，心理弹性的研究人员就研究了1944-1945年的荷兰冬荒，1967-1970年的尼日利亚内战，1998年的加拿大魁北克冰雹，2005年的美国南部卡特里娜飓风的后果。

心理弹性

这一概念来源于拉丁文“韧性”（跳回，弹回）。它描述了在不利的生活条件下或之后维持或恢复心理健康的过程和能力。

什么导致了人体内部的压力

自主神经系统，尤其是交感神经系统，调节着脑内肾上腺素和去甲肾上腺素的水平。它会影响控制动作的杏仁核和前额叶皮层的活性。下丘脑-垂体-肾上腺轴（简称：HHN轴）反过来将皮质醇释放到血液中。一种名为细胞激素的特殊递质将作用于大脑，免疫系统和交感神经系统之间的交流。

如果我们感到有压力，肾上腺素和去甲肾上腺素这两种递质就会加倍释放在大脑中。我们可通过血压升高和呼吸加快等方面观察到这一现象。随着更多的氧气进入肌肉，身体准备好进行所谓的“战或逃”反应。不久后，肾上腺在血液中释放出应激激素皮质醇。其同样具有推动的作用：它会促进肝脏中葡萄糖的产生，增加人的警觉性和注意力。免疫防御的一部分也会在压力中被激活，以便能够快速对抗病原体等物质。

在接下来的时间中，激素和神经递质抑制性的特点变得重要。例如，皮质醇就可以防止过度免疫反应的发生。因此稳定状态，有机体的内环境的平衡状态，又可重新被建立起来。一个健康的压力系统反应迅速而适宜，又能依靠自身的力量恢复平静。反之，如果它不断保持兴奋状态，新陈代谢，心血管系统和免疫系统的调节都将出现问题。

有赖于免疫细胞对皮质醇作用的抵抗性，后者可保护自身免受应激激素的过量所带来的影响。因此，在慢性压力下，炎症的反应可能更加强烈，从而导致过敏以及肥胖症，糖尿病和冠心病等其他问题。

更严重的炎症反应也可以引发所谓的“病态行为”：疲劳和嗜睡，食欲不振，无精打采，痛觉更加敏感以及注意力和记忆力下降都是可能产生的结果。因此，持续的压力可以引发类似抑郁症的状况。长期或非常严重的压力也会抑制促进神经细胞和突触形成的神经营养因子的活性。这可能还会影响对记忆力尤为重要的海马体。对于长期处于压力之下的人来说，其脑部平均面积要小于受压力较小的人群。根据研究，这可能是引发创伤后疾病的一个可能的危险因素。

心理弹性好的人表现出更强烈的亲社会行为，他们有更积极的自我形象，更积极地面对问题。这样，他们也更有可能建立和维护一个社交网络。这反过来又为其提供情感支持，实际帮助及榜样——如更好地从危机中脱颖而出的人。

能设身处地为他人思考的能力及乐于助人的倾向也在心理弹性更好的人身上表现得更加明显。他们更乐于为同胞谋福祉，从而加强与他人的联系。

压力如何成就我们，又如何摧毁我们？

压力在我们的体内暗流涌动，一生当中都在破坏身体和大脑，造成毒性影响。

良好的人际关系可以延长寿命

与他人的亲密关系对免疫系统和心血管系统以及激素水平都有积极影响，而这一事实研究人员已经确认了多次。2010年，来自杨百翰大学的心理学家朱莉安娜·霍尔特-隆斯泰德（Julianne Holt-Lunstad）和蒂莫西·史密斯（Timothy Smith）评估了共计30万人以上参加的近150项研究。据研究，稳定的社会关系甚至会延长人的寿命——且这一推断不受年龄，性别和初始健康状态影响。

此外，心理弹性好的人也拥有相对较强的内聚力的感觉。早在上个世纪八十年代，这一概念就深深影响了医学及社会学家亚伦·安东诺维斯基（Aaron Antonovsky）。它描述了一种基本的生活方式：具有高度内聚力感觉的人对其所经历的事情都会有相同的感觉。他们更倾向认为危机和命运的打击是可以解释的，并且相信自己有足够的资源来战胜它们。这使得这些人格外耐压。心理弹性的另一个支柱则是认知灵活性。心理学家把它定义为重新评估自己的经验和观点，灵活适应变化环境的能力。宾夕法尼亚大学的马丁·塞利格曼（Martin Seligman）是积极心理学的创始人，他开创了一种培训，帮助人们改变“这一切没有任何意义”或“我无法做到这一点”等灾难性的想法。塞利格曼说“学习保持乐观”是认识和重新解释这种毁灭性信念的重要工具。

然而，寻求更深层次的意义和积极的一面，并不意味着刻意忘记痛苦的经历。例如在离婚或失业后，一个人在一段时间内悲伤或焦虑的情绪也是非常正常的。然而，有心理弹性的人更容易接受他们所经历的，甚至看到重头再来的机会。这也反过来加强了他们的抗挫力，使其能采取更多的解决问题的方案，向他人寻求帮助，也使其坚定自己能排除万难实现目标的信念。

此外，他们更加注重身体健康和幸福感。来自加利福尼亚的科学家就在2008年的一项研究中就证实了这一点。研究人员调查了4000多名年轻人饮酒、抽烟以及其他有害健康的习惯。分析证实，与父母关系良好，且有良好榜样的青少年对于不健康的行为倾向更低。

运动，均衡饮食，以及戒烟，戒酒不只是对身体有益处。平均而言，爱运动，积极的人心情更好，更耐压。因此，当他们公开演讲时，其体内释放的应激激素也更少。积极的生活态度并不仅仅增加了与他人建立良好关系的机会。

我们骑跨赤裸的神经元，剥去它们的鞘，直至生命最幸福的时刻和最深刻的亲密关系。

当我还是一名神经解剖学学生的时候，曾解剖过一颗装在半加仑桶内的人脑。我们的实验室手册绘制出了大脑的原位图，那是沿中线切开的半颗爱尔兰老人的头颅，图谱画出了各个部位正常工作时该有的样子。我和实验室的合作伙伴花了整整一个学期，层层剥开那颗头颅，了解它所积累的经历。我们用拉丁语和希腊语给出粗略的轮廓标签。在考试中，我们可能会在脑桥和延髓的小分区里寻找如针一般的细小结构，可能会被要求描绘出小孩碰到热炉后瞬间缩手时的信息流。这些正是神经科学的魅力：它提供了一份经验的图谱，一份只需用柳叶刀和镇定的双手便可描绘的图谱。那年我21岁，震惊万分，彻底被迷住。

大概过了一年，我加入了几名研究生的午后活动，在齐踝深的水塘到齐腰深的水域中捕捞各式各样的鱼类。带领我们的是一位见解独特、思维灵活的鱼类学教授，他手把手教我如何使用围网：把手放在合适的位置上，倾斜渔网，它会在我的身后漂荡。他还教给我怎样在水里移动，把鱼儿赶进渔网中去。尽管我对这些知之甚少，他仍然很尊重我。当我眺望着蜿蜒在伊利诺斯州平原的费米利恩河时，他问我：“既然你是一名神经生物学家，那么告诉我：为何水流会如此迷人？”

或许是因为那溪水潺涓、浮光跃金，时而平静时而捉摸不定，我把答案留在了心里。那时的我们不会想到在今后的20年里，我们会继续讨论他这个奇怪的问题和当时尴尬的沉默。

也许我们太羞于谈论自己的奇思妙想。神经科学家想要的不仅仅是绘制大脑的“通航水域”，条条支流，潺潺涟漪。我们对大脑中负责情爱与欲望的区域完成了元分析。就算我们拥有了这份有关情欲的、亲密的“地形图”，那又怎样？正如沃尔特·惠特曼（Walt Whitman）所写：“你们掌握的那些事实很有用，但它们并不是我的家园。”我们真的可以了解到为何刹那的接触会使心狂跳不止吗？为何那一瞬间的触觉感受会主观延长，十年之后才消失殆尽？答案应该始于皮肤，止于诗歌。

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19世纪末，当苏格兰医生亨利·福尔德斯（Henry Faulds）漫步日本海滩时，发现陶器碎片中留有史前工匠的指痕。而当时通过类似方法制作的壶器可以显示出更多的细节，这促使他开始注意人手之间的细微差异。当时的博物学家通常在叶子表层刷上薄层印刷油墨，把植物的纹路转印到纸上，以记录异国蕨类植物的微妙形态。福尔德斯对手指和手掌的复杂纹路做了类似的记录，发现他的朋友和同事们都不一样。

1880年，福尔德斯发表了他的发现，并在文章中提出将手印运用到犯罪学中。他建议使用不同颜色的墨水把手印印在玻璃上，重叠处就可以利用幻灯投影出来。从烟灰或血液中采集到的信息可用于确定或排除嫌疑人，而残缺无头尸体的身份也可以因此而得以鉴别。

福尔德斯很快收到了威廉·赫歇尔爵士（Sir William Herschel）的回应：他已经开始用指纹识别孟加拉国的囚犯和抚恤金领取者。赫歇尔把收集到的大量指纹数据传递给了弗朗西斯·高尔顿（Sir Francis Galton）。高尔顿是查尔斯·达尔文（Charles Darwin）的表亲，同时也是数据统计的先驱。1892年，高尔顿比较了指尖中央球部的斗形、箕形和弓形纹路，在这个小小的三角区域里，细纹交汇于一点，发出无数种排列组合。高尔顿估计出现两枚指纹相同的概率大约是六百四十亿分之一。显然，我们的手纹线和指纹的组合比世界上存在的手指的数量还要多的多。至此，在进化过程中产生的指纹似乎已成为身份的代名词。

电压每次激增，都能长成一分微小而可预测的愉悦。

指纹拥有多样性，也就意味着同样存在恒常性。做个小实验：舔一下手指，就像你看书翻页时做的那样。你会本能地舔在手指捏住轻小物体的地方，在这个区域的中央，绕着中心一圈圈堆砌起来的脊线和凹纹，正是指纹的重要组成部分。如果你在物体上往任意方向移动手指，物体将沿垂直于指纹脊线的方向运动，这样能保证摩擦力作用在每一条脊线上，好似推墙一样。指尖中心的球形部分包含了最精细、最密集的脊线。如果你沿着手指往掌心看，可以清楚地发现脊线越来越宽。我们手指上最最精细的脊线正好位于我们手指最先触碰到物体的区域中央，这绝非巧合——那里同样也是触觉神经末梢最密集的地方。回想一下你是如何爱抚恋人的——指尖慢慢地滑过皮肤，抑或展开手掌，最大面积接触恋人的肌肤。

当触觉的压力和深度达到一定程度时，受体神经元的表面变形、细胞拉伸，直到压力大到足以打开相关通道，让盐离子流入和流出细胞。离子流引起的电压变化沿着神经轴索传入脊髓，继而传递到其他神经细胞，最终到达大脑。我们之所以能判断物体的光滑程度和柔韧程度，是因为传递压力分布状况的神经冲动可以快速到达我们的大脑，从而在短时间内分辨触觉的变化。假如没有这种能力，触觉感受就会像半速播放的磁带那样，模糊又粗糙。和其他物种一样，我们通过让“导线”绝缘来达到这一传递速度。神经细胞高度分化，需要伴细胞（companion cell）辅助维持生存。一些伴细胞分化成了包封轴突的形式，一层层扁平地包裹在轴突的外侧，就像包裹着小宝宝的特大号襁褓，又像电线的橡胶涂层。

绝缘神经元（译者注：有髓神经纤维）负责细微的触觉，但是人体内还有第二类感觉神经元没有髓鞘包裹。这些裸露的神经末梢反应较慢，会对较粗糙的刺激作出反应。科学早已证明，这些无髓鞘神经元能回应温度、疼痛和瘙痒。但直到最近研究才发现，它们也能回应爱抚带来的愉悦感。当人类被试的皮肤被轻缓抚摸时，瑞典的研究人员记录下了神经元的相关数据。电压每次激增，都对应一分微小但可预测的愉悦感受。虽然在手指和手掌上的无毛皮肤中未发现这类神经元，但它们存在于身体的其他部分；也许你会带着爱意抚慰它们。无髓鞘神经纤维大量存在于常并在一起讨论的一类部位：嘴唇、乳头、生殖器和肛门。阴蒂和龟头里密布着感觉神经元的无髓末端。令人惊叹的是，我们通常认为这些神经元负责痛觉，仿佛我们不曾了解性接触的快感。

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每个星期五，我都和一群鱼类学家在附近的酒吧聚会。我喜欢醉醺醺的辩论，乐意在湿纸巾上记录精心构思的论据，热爱喧嚣和嬉笑。某天晚上，我偶遇了从前的神经解剖学搭档，感觉亲切又激动。当我们握手再见时，我假装没注意到他悄悄用中指挠我的掌心。这种隐晦的触摸很奇怪，至少在美国中西部是这样，这是一个童年时期表示暧昧的暗示。从成年男子那里收到这个手势真是很独特的体验。我和朋友一起分析了手势的涵义。这并不是他唯一一次的特殊举动：他知道我没有摩托车，但是还是不止一次邀请我和他一起骑车兜风。

在进一步的公开分析中，我却没有提及到，他在我掌心的抚摸刺激得我背脊一麻。私下里我记录下了内心的震撼，并把带有记录的笔记本藏进了一个盒子。产生这样的情绪波动，是因为我突然意识到：原来我是某个人的性趣对象。这种情绪波动配合具有性意味的语境，一些情欲“电荷”自然会产生；情欲“电荷”加上我体内压抑的情感“能量”，这不难解释为什么我会心率上升、下体一硬。

虽然我可以接受这个不太靠谱的结论，但我发现，我越来越难以否认自己的迷恋之情——对于那位沉迷于流水的生物学家。我期待每周五他的陪伴；若在拥挤的桌子上我们意外产生亲密接触，我会十分高兴。快乐的时光延续至深夜，我们在酒醉之中讨论关于性向的生物学。

我知道很多神经内分泌学的知识：睾酮的释放受任意与性欲相关的气味控制、著名研究的取样偏误、人类大脑的可塑性。49岁的他问，如果性向是如此的不固定，那我为什么不和男人睡觉。我反驳说，虽然我没有同性关系的经历，但事实上，我会考虑在合适情况下和同性睡一觉。房间突然显得又吵闹又封闭。于是我们付了账单，他开车送我回家。尴尬地在我家门前停车，熄火，瞎扯一番明天的工作后，我下了他的车。

不久后，我们偷偷溜出去吃午餐。我们一同欣赏日环食在斑驳的树荫下投射明亮的光环。私下他教我如何在几英寸深的激流里依靠呼吸管浮潜，面朝着光滑的石头，捕捉五颜六色的鱼儿。

在这部分裸露的信息流中，触感可以是温暖的、激动的，甚至是充满痛苦的。

每个触觉感受器把电压向上传递至脊髓和大脑，像藏着信息的漂流瓶似的，电压沿着由感觉神经轴突构成的细长通路流动。每条电流会传达自己的信息，无数的电流合并成两条北上的信息流。

在这些信息流中，不同触觉有着不同的通路。20世纪30年代，加拿大神经外科医生威尔德·彭菲尔德（Wilder Penfield）利用电流刺激癫痫患者的大脑，探索癫痫相关的大脑皮层区域。患者在整个过程中必须保持清醒，以便医生询问他们经受微弱电流刺激时的体验。仅仅是电流便足以引起手臂的触觉感受；当这附近的皮层区域受刺激时，就会感觉肩膀被触摸。

彭菲尔德发现大脑里有准确的“体表控制地图”。他沿着皮层上的一条条褶皱研究，绘制出大脑中负责触觉和运动的区域，同身体表面不同位置的映射示意图。他绘制的感官侏儒（homunculus）是神经科学中的标志性形象——身体扭曲变形，就像早期的世界地图，“畸形”程度反映了不同部位的触觉发达程度。 例如，人体对触觉最敏感的区域变得膨胀。“人体映射示意图”的三维重建以怪异漫画的形式揭示了人类的进化之路。我们的手指、脸庞、手掌、嘴唇、舌头和生殖器均变得过大。大脑对于运动的控制也呈现类似的扭曲——手和嘴的触觉感受和运动控制都相当精确。弹琴或者“吹箫”，会激起同等程度的、专门化的感觉和运动。

或许，触觉最大的特性就是帮助我们揭示了大脑强大的可塑性。一些人生下来带有“并指”，即多根手指合并生长在一起，该组手指被大脑认为是一个单位。当手指被分开，它们对应的皮层控制区域也会跟着变化，产生新的独立边界。专业的弦乐家可以用左手弹出和弦或咏叹调。演奏滑音、断音、颤音，左手对应的皮层也会逐渐扩大。

如果不断使用能引起神经表征扩大，那么停用则会导致它们缩小，这会让相邻的神经元占据空出的空间。与面部触觉的相关神经元毗邻手臂的神经表征；在失去胳膊的截肢者的大脑中发现，面部触觉的神经表征扩大，占据了临近闲置的区域。生殖器的触觉神经元和骨盆肌肉的控制神经元并列在皮层的中心凹处，就在足部对应的皮层区域下方。在神经可塑性方面有一个极具启发意义的例子，加利福尼亚大学圣迭戈分校的神经科学家拉马钱德兰（V S Ramachandran）援引了两名截肢者的案例，称他们失去一只脚，生殖器官的敏感性却因此提高了。一名病人报告称，他的高潮可以从生殖器延伸到幻足上。

拉马钱德兰的一名学生推测，这种“大脑重组”助推了中国封建时代缠足习俗的流行和发展。1912年，缠足被废除。缠足这种残忍的行为是将年轻女孩的脚弯曲、束缚，历经多年，直到脚掌折叠成皮夹状，或者说好听点，莲花状。虽然缠足的初衷是令女性走起路来显得婀娜多姿，但圣迭戈的临床医生保罗·麦克戈奇（Paul McGeoch）认为，这些女性也会经历足部对应的皮层萎缩和生殖器神经侵占空间的情况。20世纪60年代，英文学术界开始引用赞美缠足的文章。一些人宣称缠足改善了阴道状况，或者足部对性抚摸的反应异常敏感。这些文献莫名其妙地和缠足及厌女症相联，但它与我们对皮层可塑性的理解却是一致的。

触觉改变造成的神经表征变化揭示了经历对大脑发展的影响。大脑的发展与无数神经元的增长或衰退相关；神经元的树突和轴突被流经它们的信息所改变。一位专业音乐家朋友长期在欧洲工作，抄写为中提琴创作的珍稀音乐，时常睡在浴室中。在他家里，他在一张地图上用图钉标注一些城市——他与这些城市里的人发生过性关系。地图上布满了图钉。我试图想象他的大脑皮层是什么样的。他是用左手指触摸皮肤的吗？当他热情洋溢地演奏协奏曲时，嘴唇是否在颤抖？我们在世上走过的道路改变了自己，这些经历丰富多彩而又独一无二。

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在我们醉酒辩论两个多月后的寒假，我陪同生物学家前往委内瑞拉。在起飞前一天晚上，我第一次完成了博士项目的申请。我用针式打印机整理了草稿，剪开后在酒店的办公室复印。起飞前几个小时，寄出了最后一份申请书。几小时后，飞机降落，我是近视，把大海上的加勒比群岛认成了白日里的星星。加拉加斯是一座有两百万人口的城市，还有更多的人挤到了城市周围的山上。我们途经了一片公交车“墓地”，车辆白色的框架如白骨一般深陷入了土壤。机场相当混乱，团队带领我们前往一家酒店，在那里度过一夜后，又出发去内陆。

在洛斯亚诺斯大草原的第一个早晨，我们醒来便遇到了房东——一位在当地大学工作的年迈移民，边弹钢琴边唱佩茜·克莱恩（Patsy Cline）的歌，煮咖啡时会用滤网过滤煮沸的牛奶。第二天，我们驾驶着两架老吉普和一辆路虎驶入了委内瑞拉的大草原。北美洲正逢冬季，人们更愿在南美的洛斯亚诺斯度过一段时间，探索草原的神奇与美丽。在潮湿的季节，浩瀚的平原会被奥里诺科河的水淹没。到十二月时，热度又会蒸发浅层地表水，留下充满种种野生动物的池塘：色彩鲜艳的鱼类，和它们种类繁多的天敌——淡水豚、鹳和蟒蛇。

在接下来的10天里我们开车，露营，骑行。我们开车到达圭亚那地盾，那里布满火山岩，就像月球一样。我们把凯门鳄从渔网取下，油炸水虎鱼做晚饭；还有一只巨大的食蚁兽穿过我们的营地。那几天我所经历的冒险、友谊和亲密，比以前在生活体验过的总和还要多。那里到处都有鱼可抓，供我们随意拍照，留作科研素材。每天晚上，我们两人紧紧地抱住彼此，好像随时都可能有人进来把我们分开一样。

无髓鞘感觉神经元形成了一条与触觉性质相关的信息流，即触觉的实质涵义。在这部分裸露的信息流中，触感可以是温暖的、激动的，甚至是充满痛苦的。多条支流聚集到负责区分触觉的“流域”中，这个部分为我们对纹理质地的体验赋予含义。裸露的信息流也会经过一条通道上溯至终点，这条通道在解剖学上被称为前外侧系统。前外侧系统和大脑负责调节我们的社会经历以及亲密性关系。

哺乳动物同伴被称为“宠物”，是因为抚摸它们和因抚摸产生的催产素牢牢维系了我们之间的关系。

例如，下丘脑是位于人体上颚之上的脑区，负责协调激素的释放，也负责调节排卵和精子的产生。作为对下丘脑调节的回应，性腺细胞会分泌多种激素，如睾酮、雌激素、黄体酮，每一种都会产生生殖刺激。在脊椎动物中，排卵前雌激素会逐渐上升，而后黄体酮迅速增多。渴望交配的雌鼠会拱起背部，尾巴挪到一边，方便雄鼠进入。20世纪70年代，纽约洛克菲勒大学的研究人员曾在雄鼠的爪子上涂墨水，以记录交配时雄鼠抓住的雌鼠的腰臀位置。一旦雌鼠发情，它们体侧的墨迹显示：即使雄鼠放错爪子的位置，它们也不会发怒。雄鼠紧紧靠在雌鼠拱起的背上，这样的触觉通过前外侧系统传入雌鼠的大脑——这是一个在我们想到去问母亲、恋人、朋友给予的抚摸是否有共通之处以前，一直都被我们忽略了的事实。

一种特别著名的激素——催产素，受到各种触感的刺激后从下丘脑中释放出来。新生儿和母亲之间的肌肤会促进催产素释放。哺乳期间，婴儿吮吸乳汁的感觉也会促进催产素的释放，从而引起母乳的分泌。催产素分泌的场景有很多，按摩、拥抱、狒狒群体间互相整理毛发、啮齿动物舔舐幼崽等等。罗马尼亚孤儿院里的儿童很少被抚摸，缺乏情感体验，同时他们血液中催产素的水平也较低。催产素被视为与父母、朋友或情人形成永久情感纽带的基础。据推测，哺乳动物同伴被称为“宠物”，是因为抚摸它们和因抚摸产生的催产素牢牢维系了我们之间的关系。它们皮毛柔软，与狼或非洲野猫大不相同，似乎是为了我们触觉的愉悦而专门设计的。盯着你狗狗的眼睛看，若时机刚好，你大脑自然会释放催产素。

另一种由下丘脑释放的蛋白质类激素β—内啡呔，尽管较少受到重视，但它增加快感和抑制疼痛的效力非常显著。内啡肽的受体与吗啡、海洛因和奥施康定等麻醉类药物的靶细胞相同，它们均能提供独特的愉悦温暖的体验。抚摸能刺激内啡肽释放。灵长类动物是触觉感知型的社会动物。如果不需要抚摸就能产生内啡肽，我们会失去相互抚摸的兴趣，猕猴也会厌倦被梳理毛发，就好像海洛因成瘾者厌倦了性爱一样。我们身体内的内啡肽也许能解释，为何在难眠的夜晚，恋人纠缠的躯体是如此美妙，令人沉醉。合成型麻醉剂能给人带来纯净的拥抱体验、纯粹的温暖和慰藉，但在清醒时，我们无法拥有这些极其强烈的感觉。

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到了年末，我得出发去国家的另一端开始博士项目。生物学家帮我把行李打包，放进了一辆破旧的福特野马。尽管我们认为在一起的时光结束了，我仍在第一年寒假重返草原，与他带来的一大群学生和科学家们一起工作学习。大草原仍然美得令人窒息，但紧张的工作让我们少了彼此间的慰藉，也没有过多的私人时间。我们相处得太过拘谨，以至于最终我忍不住向他发火——这也惹怒了他。然而，生活中还是有一些美好的瞬间，让集体生活不那么乏味沉闷。

在其中一站，我们发现了一段狭窄的河流，水流下的河床宽阔平坦，裸露着石子。我们带上工具，两人或四人一组，踏入蜿蜒曲折的河流，将藏在岩石和缝隙中的鱼赶进我们的网兜。我独自前进，来到一处，那儿的水流在石面冲刷出一个几英尺深的小坑。湍急的水流里，甲鲶鱼藏身于黑暗的角落中静待夜幕将临。我戴上面罩和呼吸管，没脱衣服就扎入水底，紧紧抓着岩石稳住身体。河水不断拉扯着我，我握住岩石，向上望着那阴影里的鱼群。那儿约摸有六条，每条都有8到10英寸长，有着红木般的甲壳，鱼肚子压在石头上。当我憋不住气时，我冒出水面，站起身吹出呼吸管里的水换气。我看见他在远远地望着我——这让我感到了刹那的幸福。

一天夜里，我们小队扎营在偏远的河岸边，位于阿普雷河（西班牙语：Rio Apure）某处，这条河流附近有很多奇异的生物。我们头一次听到红面吼猴低沉的吼声。一名来自皮奥里亚的爬虫专业的学生从灌木丛中跑了出来，手里握着一只蜥蜴。“那是什么？”他喊道，“是野猪么？”后来还是在那里，当我趟过浑水时，突然感到一阵被叮咬的尖锐刺痛。那是一条电鳗，我们后来在围网里捕获了它——体长3英尺，有着红色的下巴和鲶鱼似的光不溜秋的头顶。这之后我们又抓到了44种鱼。我们拍了照片，扎了帐篷，畅饮朗姆酒。那晚，马群雷鸣般的嘶吼把我们从睡梦中惊醒——它们从营地旁奔腾而过，帐篷随着马群的踢踏颤抖不止。

电鳗是一种体型相对巨大的长刀鱼（一种刀形鱼类），可以利用电流感知浑水中猎物的位置。电流是神经和肌肉的语言，最初长刀鱼用它探索暗处，而它的近亲电鳗则放大强化体内的电流，用来狩猎和恐吓。不均匀地分布在单个神经元上的盐离子所产生的电压通常小于0.1伏，而电鳗可以产生600伏电压，这足以为几个大型电器短时供电，给神经痛觉通路带来爆击更是绰绰有余。这种疼痛似乎有长久的历史。如果把目光从人类移到其他灵长类、啮齿类、哺乳类，乃至爬行动物、禽类或蛙类，我们会发现相同的神经解剖学路径。目光再远一点，越过电鳗，穿过海参和海星，到达昆虫类。痛觉的神经路径变得难觅踪迹，但是我们仍能找到类似于痛苦的感受。果蝇，常被用于遗传学研究，能学会规避带有任意气味的轻微电击。学会给一种动物造成痛苦，也就能给其他所有动物痛觉体验。生物规律是“吝啬”的，总有相似之处。

抚摸的舒适感到底存在多久了？牛津大学的人类学家罗宾·邓巴（Robin Dunbar）指出，古老的灵长类动物间存在互相梳理毛发和抚摸的行为，如黑猩猩、大猩猩、狒狒和猕猴等。一些狮尾狒群体甚至会花费20%的时间用于梳理毛发。利用抚摸加强社会纽带，这种行为似乎已存在3000万年了。但是，和美洲的其他灵长类动物一样，在这种社交行为出现的2000万年以前，红面吼猴在这革新的行为出现之前，就已经从人类的种群中分离了出去——它们不能体会到这种与性无关的亲密行为带来的乐趣。

积极的、充满爱意的抚摸从何而来？也许在3.5亿年前，脊椎动物第一次学会交媾时便发生了。

即便红面吼猴可能无法从拥抱中体会到任何喜悦，另一些南美洲的同类却偏爱此道。比如，一对伶猴就时常拥抱，梳理毛发，或者把尾巴缠在一起。在哺乳动物中，互相交流的习性也在不断发展。新的学说认为，亲代抚养机制源于自然选择。例如，繁衍和哺乳引起母体分泌催产素，加强了母亲与婴儿的联系。催产素促进了草原田鼠雌雄之间的配对——这种啮齿动物分布在美国中西部，以家庭为单位活动。性高潮、伴侣和家人的爱抚都会促进催产素释放。催产素只是众多神经调质的一种，它在抚育方面的作用已经塑造了我们的性生活与社会生活。

除了哺乳动物，鸟类同样会关爱幼崽，它们通常结对繁殖。它们会梳理羽毛，咕咕叫，却不会分娩和哺乳。那么，它们的大脑怎么决定自己应该爱谁？难道鸟类的依附关系是一种全新的感情？还是说，各种亲密关系是由更深层更古老的机理转换而来？积极的、充满爱意的抚摸从何而来？也许在3.5亿年前，脊椎动物第一次学会交媾时便发生了。

体内受精是陆上脊椎动物的特征，比如爬行动物、哺乳动物和鸟类。发表于2011年的一篇论文指出，通过对小鼠进行基因工程改造，它们的神经元能够发光便于计数，这样能找到对抚摸敏感的神经元。作者客观地表示，这些神经元主要分布在脊髓内支配生殖器的区域。鉴于性感带的神经元末梢和爱抚的感受器很相似，它们的功能自然也很相像——将在肌肤上游走的抚摸转化为快乐的火花——似乎可以说，触摸的愉悦起源于交媾的痛感。

还有个小问题。沿着族谱继续回溯——这次不再与其他脊椎动物作比较——而是青蛙和蝾螈。两栖动物早在体内受精出现之前就从演化树上分离出去了。然而，和人类的近亲一样，它们的交配往往需要抱对：雄性用双腿夹住雌性，分别释放精子和卵子。把生殖细胞混合在一起，这对于陆生脊椎动物和一些四条腿生物来说至关重要——毕竟它们不能把生殖细胞排放到大海里，通过水流传播。也许我们会把肢体的亲密同呼吸的空气和已离开的水域相联系，事实上，它存在于彼此交织的四肢中。

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尽管相距千里，我们总是会努力待在一起。多年来，我们在专业会议上相见，一起进行短途旅行，一起度过漫长假期——总能从工作中挤出几天到几个星期。我们每一次相处总是短暂又热烈。在公共场合，我们遵守礼节规则；无言地互相膝盖碰膝盖，在影院灯光暗下、眼睛尚未适应黑暗时握住对方的手。八年分别再聚后，我们变得更加宽容，谨慎地分享了我们与他人交往时稍纵即逝的亲密时刻，就像密谋反对传统的同谋者。

我很快就要博士毕业，继续进行博士后研究工作。他也将从科研岗位离职到华盛顿应聘。最终，我被聘为一名大学教师，而他选择提前退休，与我一道去大学城，那里树木茂盛，气候湿润，布满了自行车道。我们买了一所房子，逐渐习惯了一起生活。我们在一起裸睡：刚开始我们面对面，后来一个人抱着另一个，然后换位，彼此搂着直到天明。我们即便可以好几天或几周忍受双方性格上的极大差异，长时间的同居最终让我们都疲惫不堪。一场吵闹后，我们和衣而睡。与疯狂的过去相比，现在的性爱显得平淡又多余。那年春天，当他在奥沙克山脉间捕鱼时，我另寻了新欢。

夏天一到，我就逃到云雾缭绕的巴拿马山谷中，开始了田野调查的时光。当我在草丛中探寻时，无线电接收器探测到了神秘的电流声——藏匿于深处的老鼠在唱歌。那儿长期湿冷，我和公园守卫一起住的那间房子没有电力和暖气。我难受的时候就喝朗姆酒、抽大卷烟——那是一个同尼加拉瓜反叛份子打了六年仗的男人送给我的。独居之时，我的思绪就会飘向柔和的、幻想之中的亲密关系：星期天清晨，一起躺在吊床上阅读报纸；工作日晚上，一同分享葡萄酒和温暖的沐浴。

我们对亲密行为的渴望源自灵长类动物的基因遗传。社会心理学家，可以说是最专业的灵长类动物学家了，他们记录了触觉在人类群体中扮演的复杂角色。比如，被销售人员触碰过的客户态度更加友好；我们习惯给接触过的服务员更多小费；在公共电话亭发现遗落的硬币后，如果失主在离开前触碰过我们，我们更倾向于把钱还给他。当然，接触的身体位置很有讲究。比如，大多数人对理发师保有一定的忠诚度。其他人群也有类似的例子。在南非和纳米比亚，进行狩猎采集活动的昆申（ !Kung San）部落中，女性形成了理发组织，这有助于确定和维持社会地位。在大学生和青少年中，电动剪刀和卷发器似乎发挥了类似的作用。虽然许多文化中，多数成年人已经将这一工作委托给了熟练的专业人士，但我们对这些人士展现的忠诚并不会表示给其他服务者。我从不限制自己去单一的餐厅，或只找固定的店员买衣服。我们是社会动物，在很大程度上，自我的身份是由我们接触的人和接触我们的人所界定。

触碰将我们嵌入社交网络。我们选择公开哪些接触以及向谁坦白，这些选择将我们定义为一个群体。

我们对触摸的反应传递了放松和信任，而且愿意被多次触碰更是体现了给对方的信任。 触摸让双方关系变得亲密，我们的顺从意味着双方都默许这一发展。社会科学家观察了爱情中出现的抚摸，得到了普遍性较高的结论。在追求的早期，男性往往比女性更容易主动抚摸对方。在求婚的兴奋期，爱抚的频率会因互表爱意而增加。作出爱情的承诺后，亲密的爱抚似乎有所减少，而女性会继续主动爱抚，男性会更加热烈地回应爱抚，往复交替。我们通过能感受爱抚的神经元传达兴趣和承诺。当伴侣需要承诺时，便恢复抚摸；当需要自主的空间时，则主动减少抚摸——从而找到温柔舒适的相处方式。绝大多数人都能不经训练就理解这些亲密的信号。

触碰交流不仅发生在我们和朋友与恋人之间，也发生在我们与周围的人群间。我们在私密空间里的触碰交流及其对象，与公开场合中的触碰是大不相同的。在1983年进行的一项研究中，密苏里大学的心理学家弗兰克·威利斯（Frank Willis）和克里斯汀·林克（Christine Rinck）要求本科生被试记录他们给予和接受的触碰。1498次接触中有779次被认为是私密行为，包括：亲吻面颊、抚摸大腿、生殖器间的摩擦——这些互动大多数发生在私密空间，比如家里和汽车中。以此类推，我们会为自己的不忠感到羞耻，至少不愿意透露这些事情。所以对拥有一个情人这件事要慎重考虑：触碰将我们嵌入社交网络。我们选择性公开的那些接触以及坦白的对象，会将我们定义为一个群体。

当彭菲尔德绘制触觉和运动的皮层图时，有一块出现了明显的缺失。皮层中缺少痛觉和温觉的区域，那是明显可以打破意识表层的地方。当代的研究方法表示，表现强烈情感的触觉与皮层中被称为“脑岛”的隐藏区域有关。用电极刺激脑岛，你会体会到疼痛或温暖的感觉。轻抚手臂，脑岛便会被激活。如果有一名男子躺在大学医院的功能核磁共振仪器上，即便周围嘈杂又超然，但当女友给他手淫时，他的脑岛仍会出现激活现象。

看起来，身体的感觉会集中在岛叶皮层的后端，然后向前移动到前脑岛，同时与身体状态相关的信息融合在一起，这类信息包括饥饿、性欲、警觉，和被情感中心过滤的、来自外部世界的感觉。中风和外伤导致的脑岛损伤会导致病态的缺陷。

躯体失认症患者感受不到身体的存在，他们可能认不出自己的胳膊，或者把别人的胳膊当成自己的。失认症是指自身有病却不自知的可怕疾病。比如，失明的人相信自己能看到。或者身躯麻痹，又坚信自己拥有“感受”。有一种解释是，前脑岛负责自身存在的感觉，而这感觉是皮肤将相关体验的神经信息流处理过后感受到的触觉。前脑岛的损伤会混乱这一信息流，导致我们最安全的知识——包含我们对身体的 “所有权”和完整的感官体验的知识——不过是一个脆弱的叙述罢了。

岛叶皮层不仅在感受抚摸时活跃，在想到抚摸时也会变得活跃。它不仅在痛苦和想到痛苦时活跃，想到其他人的痛苦时也会如此。这也是身体感到疼痛的原因。我们有时感到痛苦，或许这都怪岛叶皮层——失恋后消极颓废，喝多了躺在混合了眼泪和尿液的浴缸里，任由黑色的烟蒂漂在水面上。也许我们可以指责它令生命像断骨一般悸动。我们沉浸于主观感受，对于时间的体验无限扩大。脑岛的活动大概能够解释，为什么我们在十年之后仍可以记得：两人在房间里的位置，一个站着，另一个坐着，气氛紧张地交谈，时有停顿；交谈中说了某句话，尴尬的局面渐渐转为和谐。我们也许可以据此解释记忆的不连贯性——记忆点之间总是存在间隔。往前跳跃几天，就能记起一个怀抱的温暖，一段舞步的纠结；正如威利·纳尔逊所请求的那样：不要忘记。再往前回溯几个月：我们在橡树下骑行，苔藓稀疏，露水尚浓；我们在潺潺溪流中猎捕颔针鱼；我们在昏暗酒吧里小酌，时光流淌，暮色四合。仿佛电影胶片快速回放，我们之间的激情一祯一祯凋零。也许岛叶才是心灵公正的编辑，当挚爱枯萎成一段旧时光，它默默收集过去的碎片。嗯，可能的确如此。

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最近访问华盛顿特区时，我在美国国家美术馆稍作停留，欣赏查克·克劳斯（Chuck Close）的作品《范妮》（Fanny）。这是一幅大型绘画，详细描绘了一位女性饱经岁月布满皱纹的面庞，她的喉咙上有一道疤痕，那是气管被切开后留下的。这幅肖像是柔情的体现，由或轻或重的手指印画而成——说是绘画，实际上更像雕塑。我沿着史密森自然历史博物馆的街道漫步，看着孩子们将手放上古代艺术作品（来自澳大利亚博拉戴勒山的古人手印）的复制品，与它们相重合。手印上涂了法兰西、婆罗洲和阿根廷洞穴中吹出的红色颜料。孩子们跨越万年，快乐地与它们接触。

我略掉了西班牙卡斯蒂略洞穴中的遗迹——人类学家们争论不休，争论着这些遗迹究竟是由现代人类还是尼安德特人留下的。在附近的博物馆里，一名讲解员停下脚步，描述早期人种的脚印。他解释道，整个足迹化石学学科都在试图理解触摸留下的痕迹。在我们没有登上陆地之前，一只肺鱼在加拿大新斯科舍省的岸边行走；在我们完全进化为人类以前，一位母亲带着孩子直立走过一层灰土；在亨弗莱·鲍嘉（Humphrey Bogart）的第一部彩色电影拍摄之前，他把手印在格鲁曼中国戏院的湿水泥里。像找到瓷器碎片的福尔德斯一般，我们痴迷于对触摸的记录。

我们是在海中一起游泳的两条鱼，我们是混合交融的海洋。

人类学家詹姆斯·弗雷泽（James Frazer）将我们对触摸的迷恋描述成各种交感巫术。他认为存在一种巫术思想，能够通过触摸传递物质的特性。弗雷泽在他的著作《金枝》（The Golden Bough）中写道：“在南斯拉夫，女孩可以把她倾慕的男人脚印下的泥土挖出来，放在花盆中种上金盏花，它被视为永不凋零的植物。若金盏花永不谢败，她心上人的爱情也会随之绽放，永不凋零。”我们很容易把巫术思想视为愚蠢的荒唐事，但我更倾向把它看作一件来自4亿年前的、难以捉摸的人类遗产。我承认，我还留着一件他的衬衫，藏在我的破旧衣衫里。那是我刚搬到研究生院时，他寄给我的。他的味道在衬衫上保留了很多年。

在我们分手的夏天，我在巴拿马度假。一个无所事事的夜晚，我随手翻译了几首聂鲁达的诗歌。我想借此排遣心中的烦闷，同时提高西班牙语水平。我知道了un relámpago是一道闪电的意思；还知道了，聂鲁达像惠特曼一样，热爱描写水流、光和触摸。惠特曼歌颂被压抑的痛苦之河，这之中却有愉悦的浪花激荡翻腾：我们是在海中一起游泳的两条鱼，我们是混合交融的海洋。聂鲁达歌颂水流、梦想、赤裸裸的真理。他想知道青蛙是否会小声嘀咕两栖动物的不雅事，公牛是否会向骟牛咨询关于母牛的种种。他敬畏地问道：星河为何淌如流水，雨中敲击着怎样的乐曲。他惊叹于人类的无知。

当然，他是对的。我们的理解是碎片的、虚构的——记忆是一段由斑斓的碎片拼成的故事，以一种令人愉悦的方式。就像用海玻璃制成的风铃，它的旋律精巧，熟悉却又难以捉摸。聂鲁达写道，当风在耳边低语真理时，我们才会在遗忘中寻得答案。而他的问询依旧熠熠闪光。

翻译：橘子汁

校对：肖荷，何宗霖

编辑：EON

当神经科学家追踪大脑区域之间的连接时，他们着眼于神经元。这是大脑细胞被生物电讯号激活时的连接网络。神经元相互连接，通过复杂的神经回路传递电讯号。人脑内有着860亿个手拉手的神经元。

神经元通过树状突接受电信号，再利用轴突传出。如果一连串的输入信号让神经元的电负荷超过某个临界值，轴突上的电位门通道就会打开。

通道打开，电离子奔涌，形成扩散的信号，名为动作电位。它会顺着轴突，到达神经突触。动作电位出发了连结神经元的信号。

在大多数神经元中，动作电位触发了神经递质向神经突触的释放。这些分子激活了连结细胞的感受器，并兴奋或抑制受体神经元。

在大脑中，数以百万计的神经元时刻都在复杂的连接中激活、放电。神经科学家对神经密码的破译，以及将放电模式与感知、动作和认知的整合才刚刚开始。

From Macro to Micro: A Visual Guide to the Brain

Here’s how the brain’s 86 billion neurons do their work

翻译：武权    编辑：EON

当然，偶有例外。一个科学家可能会碰到执行功能极其完美，却没有刚性结构的蛋白。大多数研究人员将这种情况归因于实验误差，或者将其视为不重要的异常值。

然而最近，生物学家已经开始留意这些变形蛋白，这一发现正在破坏蛋白质的结构功能学说。

The Shape-Shifting Army Inside Your Cells | Quanta Magazine

Proteins work like rigid keys to activate cellular functions – or so everyone thought. Scientists are discovering a huge number of proteins that shape-shift to do their work, upending a century-old…

蛋白质由串联的氨基酸链构成。最近的研究估计，人体内构成蛋白质的氨基酸序列中，有高达一半的序列未折叠成明显的形状。（总体中的部分蛋白质是完全非结构化的，而其他则包含长的与结构化区域并列的非结构化区域。）[1]“在某种程度上，人们并没有意识到这一数量有多大，这就是为什么他们忽略了非结构蛋白。”在儿童医院和多伦多大学工作的生物化学家朱莉·弗曼-凯（Julie Forman-Kay）说， “还有一部分原因是他们不知道怎么去看待非结构蛋白。”

这种流动性被称为“内在紊乱”，它赋予非结构蛋白一系列结构化蛋白质所没有的超能力。被折叠的蛋白质倾向于牢固地结合到其目标，就像一把钥匙契合于锁中，只在一个或两个点，但是它们更伸展摇摆的表亲则像分子魔术贴，可以轻轻地附着于多个位点并容易释放。这种快速附着—快速脱离的结合效应在细胞中有巨大的作用：它允许本征结构无序蛋白（或简称IDP）同时或快速连续地接收和应答分子信息，进而行使细胞信息中枢的功能，整合多信号并通过开合功能来应对细胞环境的改变，并保证细胞正常运作。

研究人员才刚刚开始理解这种模式转变将如何改变我们对细胞中进展的看法。然而，结构无序蛋白似乎在很多生物过程中都留下过足迹。过去十年中积累的证据以及细胞分裂的过程表明，结构无序蛋白通过其信号传导能力，帮助启动和中止DNA编码生成蛋白质的过程。[2]结构无序蛋白同样提供使细胞分化成身体不同组织的信号。[3]换句话说，它们可能以某种方式帮助血细胞和肌肉细胞分化。生物学家还发现许多结构无序蛋白参与神经变性疾病、癌症和其他疾病。[4]

“目前的关键任务是，我们需要了解这些蛋白质在生物学中如何发挥作用，”来自加州斯科瑞普斯研究所的结构生物学家彼得·赖特（Peter Wright）说。为了回应最近这些发现，一个国际研究小组发起了“人类黑暗蛋白组计划”项目，以研究结构无序蛋白如何导致疾病。科学家们意识到自己对这些变形器的机制所知甚少。剑桥大学的分子生物学家马丹·巴布（Madan Babu）说：“这是细胞生物学的一种重新设想。”

折叠之外

二十多年前，赖特和他的合作者简·戴森（Jane Dyson）首次意识到结构无序蛋白的重要性。当时，赖特实验室的研究员理查德试图确定被称为p21的蛋白质的结构，这一蛋白可以帮助调节细胞分裂。理查德在实验期间不断遇到奇怪的结果。“你搞砸了实验准备，再试一次。”赖特对他这么说。然而在第三次实验后，他们发现结果没有差错。单独的p21似乎以一种无结构的形式漂浮，但是当它发现自己的结合蛋白时，则变成坚固的结构。研究人员在1996年发表了论文结果，这是科学家们首次直接挑战蛋白质的结构功能学说。[5]

赖特开始通过科学文献搜索更多结构无序蛋白的例子，并迅速发现了15或20个，它们都被描述为一次性的、奇怪的实验结果。他和合作者接着开发了一个计算机程序，来绘制组成这些蛋白质的氨基酸链，并将他们与结构化蛋白的序列进行对比。通常，蛋白质折叠是因为一些氨基酸极尽所能地避免与细胞中的水基流体接触。正如油球在水中，蛋白质的疏水区域聚集在一起，而蛋白质不介意水的那部分则折叠在它们上面。 邓克尔（Dunker）的分析显示，结构无序蛋白具有与结构蛋白非常不同的氨基酸序列。当他在序列蛋白质数据库中寻找这些差异时，极大数量的无序的嫌疑蛋白脱颖而出。甚至更有趣的是，更高百分比的蛋白质序列在更复杂的生物体中是无序的——例如，细菌大肠杆菌中约20％的氨基酸是无序的，但是在人类中这个百分比是其至少两倍。

然而，生物学家仍然不相信，结构无序蛋白做了什么有趣的或者重要的事情。许多人反驳道，尽管蛋白质可能在人工实验环境中不折叠，它们在细胞中肯定会折叠成某种形状。即便其在自然状态下结构无序，当遇到结合目标时，则会陷入结构化的情形，就像理查德的p21蛋白那样。怀疑者认为任何结构无序蛋白都必须是一次性的异常值，而蛋白质经典的结构功能学说才是颠扑不破的真理。

“我们的答案是：这不是真的，”赖特说。

无结构的功能

蛋白质的结构无序沿着连续体发生。在光谱的一端是像p21这样的蛋白质，其在与其他蛋白质接触时折叠。在另一端则是那些仍然瘫软和懒散，像湿面条束一样，从不采取任何形状的蛋白质。研究人员仍然不知道这个范围如何对应于它们多变的功能，但是更像一个字符串而不是像一个带锁孔的块状物意味着一个蛋白质可以与其他分子进行许多接触，来调节驱动细胞的信号网络。 “你有所有这些开关，来应用于各种功能。”邓克尔说。

但是即使结构无序蛋白在多细胞生物体中占基因能够产生的蛋白质的30％至50％（取决于生物体），在任何时刻，它们仅以极少数量在细胞中存在。 2008年，巴布在他实验室的一个研究员提出一个愚蠢的问题后发现：如果这些非折叠的蛋白质如此常见，如果其中许多都在细胞中如意面一样漂浮，而不会纠缠在一起，或者通过缠结细胞中的其他分子而引起麻烦？当他们检查了一个包含大约5000种人类蛋白质的数据库后，他们发现大多数非结构蛋白质都是少量表达的，并且在完成工作后迅速被破坏。

巴布说，细胞严格地调节结构无序蛋白的产生，并确保它们迅速地被翻新，其原因是结构无序蛋白本身包含了巨大的危险。如果表达过多就会像高层管理者过剩，有太多的人施号命令，而使得生产力停止。而将这个逻辑应用到细胞，事情可能会变得丑陋：结构无序蛋白负责调节细胞不同组件之间的通讯，具有多余的副本可能会让它们发送出原本不该被发出的信号。 “这些蛋白质是如此危险，以至于你不能承担不好好管理它们的后果。”巴布说。

巴布的研究首次揭示了细胞中结构无序蛋白如何被调控。第二年，西班牙巴塞罗那基因组调控中心的本·莱纳（Ben Lehner）研究组发表的一篇论文则发现另一个问题：当细胞产生太多结构无序蛋白时，就会死亡。通过证明结构无序蛋白的生物学重要性，这两篇论文将结构无序蛋白带入科学家的视野里。理查德说：“很多生物学家开始看到结构无序蛋白是非常重要的——它们并不仅仅只是一些结构生物学家想象出来的产物。

毫不奇怪，结构无序蛋白直到最近才开始引起重视。“大多数用于研究蛋白质的方法都会错过它们……这就像在灯罩下寻找钥匙的经典范例。”巴布说。

20世纪60年代，研究人员开发出蛋白质晶体学技术，它是确定蛋白结构最流行的方法。蛋白晶体学涉及分离出纯蛋白样品，使蛋白质成为结晶，然后拍摄晶体的X射线并绘制出光线在何处反射的路径。因为结构无序蛋白没有固定的形状，它们并不会结晶。这使得研究人员忽略了完全无序的蛋白质，或者说找到了剔除无序蛋白的方法。来自加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·赫利（James Hurley）说：“大多数晶体学家，包括我自己，都认为这东西是垃圾，是你为了获得晶体必须摆脱的东西。我们至多认为它们是连接有趣位点的接头。”

对他而言转折点发生在五年前，一位同事通过数据向他证明，一些无序的蛋白质可能形成悬浮在细胞液中的液滴。研究人员仍然不知道这个过程发生的确切方式或原因，但有人推测它会将分子带到一起用于信号传导。 “在那一刻，我意识到它们的重要性。”赫利说。

赫利擅长的研究领域是自噬，一种分子自杀的形式，它是2016年诺贝尔生理学或医学奖的主题。在过去几年中，他和其他人发现两种结构无序蛋白帮助启动了自噬的过程。赫利推测这些结构无序区域的作用就像一个弱的胶水，创造恰到好处的粘合力，来聚集自噬所需的分子组分。

当他们继续探索结构无序蛋白在细胞内的作用时，研究人员也在寻找研究结构无序蛋白如何工作的基本问题。如果一个蛋白同时具有无序和有序区域，那么这两个区域如何相互作用？结构无序蛋白的进化与折叠蛋白的进化有何不同？此外，分子如何弄清楚到底结合在无序蛋白的哪一段？赖特认为，尽管在过去五年中计算机分析和用于探测结构无序蛋白的实验室工具已有所改进，但在活细胞中直接研究它们仍然是一个挑战。

研究人员还希望探索结构无序蛋白如何导致疾病。大多数药物被设计成通过阻断重要位点的方式来干扰特定的疾病通路。但研究人员才刚刚开始瞄准结构无序蛋白。

参考

1. D2P2: database of disordered protein predictions. Nucleic Acids Res 2013; 41 (D1): D508-D516. doi: 10.1093/nar/gks1226.

2. Malleable machines take shape in eukaryotic transcriptional regulation, Nature Chemical Biology 4, 728 – 737 (2008), doi:10.1038/nchembio.127.

3. Tissue-Specific Splicing of Disordered Segments that Embed Binding Motifs Rewires Protein Interaction Networks, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2012.05.039.

4. The contribution of intrinsically disordered regions to protein function, cellular complexity, and human disease, Biochem Soc Trans. 2016 Oct 15; 44(5): 1185–1200, doi: 10.1042/BST20160172.

5. Structural studies of p2lWa1CiPl/Sdil in the free and Cdk2-boundstate: Conformational disorder mediates binding diversity, http://www.pnas.org/content/93/21/11504.lon

翻译：D

校对：EON