幸运的是，不久前东京理科大学（TUS）的研究人员发现了一种与恐惧消除（fear extinction，对恐惧记忆选择性的抑制）相关的潜在生化机制。

研究人员早前利用化学合成物“KNT-127”在老鼠身上证实了恐惧消除现象的存在，而如今他们发现了这种化合物的作用机制。

论文题目：

Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice

DOI：

https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232

他们的研究结果近期发表在《行为神经科学前沿》杂志上，该研究的第一作者、东京理科大学教授斋藤显宜（Akiyoshi saitom）认为：“用于治疗焦虑和创伤后应激障碍等恐惧相关疾病的药物，必须要有消除恐惧的效用。我们之前报道过，KNT-127是一种δ-阿片受体（δ-opioid receptor，DOP）的选择性激活剂，有助于消除小鼠的情境性恐惧记忆。

然而，它在大脑中的作用靶点和潜在的分子机制依旧难以理解。因此，在KNT-127发挥恐惧消除的作用时，我们对可能参与信号传递的脑区和细胞信号通路展开了相关研究。”

“我们研究了KNT-127介导的抑制恐惧记忆的分子机制。在将KNT-127施加于大脑的特定部位后，我们借助激活的δ受体找出了促使恐惧消除的脑区。”该研究的共同作者、东京理工大学的助理教授山田大辅（Daisuke Yamada）博士阐述道。

研究团队以小鼠为模型，对实验小鼠开展了条件性恐惧（fear conditioning）的测试。在此期间，小鼠习得了将特定的中性条件刺激与厌恶性无条件刺激（例如，对脚的轻度电击）相关联，从而表现出恐惧的条件反射（例如，僵直状态）。

在小鼠经历最初的条件性恐惧训练之后，研究者给小鼠的各个脑区注射了微量的“KNT-127”，30分钟后，作为记忆消退训练的一部分，小鼠会被重新暴露在调节室内6分钟。

研究人员对杏仁基底外侧核（BLA）、海马体（HPC）以及内侧前额叶皮质的前区（PL）或下边缘区（IL）施加了药物处理。第二天，将处理过的小鼠在腔室中重新暴露6分钟，进行记忆测试。

当再次暴露时，对于那些仅BLA和IL注入、而HPC和PL未注入“KNT-127”的小鼠，其僵直反应显著降低。而在未接受KNT-127治疗的小鼠中，则没有观察到这种效果，从而证实了这一新型化合物的恐惧抑制潜力。

此外，施加已知的能够抑制细胞内关键信号通路（PI3K/Akt和MEK/ERK通路）的化学药物，则逆转了这种疗效，从而表明在由KNT-127介导的恐惧消除中，这两条信号通路起到了关键的作用。

该研究的第一作者、目前在东京理科大学从事研究的川南绫子（Ayako Kawaminami）说道：“我们用于预处理的DOP选择性拮抗剂与KNT-127对BLA和IL的作用相互拮抗。此外，将MEK/ERK抑制剂和PI3K/Akt抑制剂分别局部注入BLA和IL，KNT-127的治疗作用则消除了。”

“我们已经设法证明，DOPs通过BLA和IL中不同的信号通路在恐惧消除中发挥作用。这些强有力的证据表明，KNT-127的作用是由BLA中的MEK/ERK信号通路、IL中的PI3K/Akt信号通路以及两个脑区中的DOP受体共同介导的。我们已成功证明，DOP受体在BLA和IL内以不同的信号通路发挥了恐惧消除的作用。”

人们认为，创伤后应激障碍（PTSD）和恐惧症是由恐惧记忆不恰当或不充分的控制导致的。目前，用于治疗的处方药是5-羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors）和苯二氮卓类药物（benzodiazepines）。

然而，许多患者并未从中获得显著的治疗效果。因此，我们急需开发与现有药物作用机制不同的新型治疗药剂。

该研究的共同作者、筑波大学教授长濑博（Hiroshi Nagase）博士总结道：“我们成功对由惊厥诱发的和由强直性昏厥所诱发的反应进行了区分，而研制出了KNT-127，迄今为止这是极难做到的。而我们发现的以DOP为靶点的新型作用机制，也将为循证医学*的发展提供有用且重要的信息。”

随着焦虑和压力在全球范围的增加，采取正确的治疗方法对抗恐惧是当务之急，而该研究的结果或许可以帮助我们实现这一目标。让我们为此祈祷吧。

*译者注

循证医学（Evidence-based medicine，EBM），意为“遵循证据的医学”，是一种医学诊疗方法，强调应用完善设计与执行的研究（证据）将决策最佳化。相比于传统医学，循证医学的实践既重视个人临床经验，又强调采用现有的、最好的研究依据。

来源：TOKYO UNIVERSITY OF SCIENCE

译者：Funclear | 校对：老司橘 | 排版：光影

编辑：Soda | 封面：Anastasia Orshanskaya

我们通常将恐惧知觉为一种极不愉快的感受，然而，这种情绪却具有至关重要的功能：它能阻止我们进行过于危险的行为。但只有当恐惧水平保持在一个健康的范围内，恐惧才能发挥这种良性功能。过度强烈的恐惧会严重影响我们的日常生活，比如焦虑症或惊恐发作。

身-脑交互如何影响情绪调节？纳丁·格古拉（Nadine Gogolla）团队的研究者们近来在这一问题上取得了新的进展。他们关注大脑的岛叶皮质：这一脑区既能加工正性情绪，也能加工负性情绪；此外，脑岛能够接收来自诸如心肺等部位的身体信息。

研究者训练小鼠将一种声音与不愉悦的刺激（足底电击）建立联结，反复一段时间后，小鼠对这种声音产生了恐惧（通过小鼠身体的冻结反应表现出来）。冻结反应是人类和许多物种共有的一种典型的对于恐惧的反应。当这个声音不再与不愉悦的刺激匹配出现时，小鼠就会渐渐学会不再害怕它*。

*译者注：即后文中的“恐惧的消退学习”。

脑岛维持恐惧的平衡

为了探究脑岛在恐惧调节中承担的角色，研究者们在恐惧的消退学习（fear unlearning）过程中抑制了脑岛活动。由于小鼠之间存在个体差异，经过同样强度和时程的恐惧联结后，小鼠对于声音的恐惧程度并不完全一样，而是有高有低。“结果实在出乎我们的意料，我们观察到，当脑岛被抑制后，恐惧习得阶段中恐惧程度不同的小鼠，在之后阶段的恐惧消退速度也表现出很大差异。”该研究的第一作者亚历山德拉•克莱因（Alexandra Klein）说道。

相比于脑岛活动正常的对照组，在脑岛活动被抑制的小鼠中，高度恐惧的小鼠的恐惧消退学习变慢，而不那么恐惧的小鼠则更快地消退恐惧。这些结果表明脑岛能够将恐惧水平保持在某个范围内。在高恐惧的小鼠中，脑岛促进了恐惧记忆的消退，而在低恐惧小鼠中，脑岛则帮助维持恐惧记忆。

为了进一步了解这一过程的内在加工机制，研究者记录了不同恐惧水平的小鼠的脑岛活动。结果发现，对于较低恐惧的小鼠来说，它们一旦暴露在诱发恐惧的声音中，脑岛活动水平便会迅速上升；相反，高恐惧的小鼠在听到该声音，却会表现出脑岛活动的下降。

值得注意的是，亚历山德拉•克莱因观察到，小鼠一旦表现出由恐惧诱发的冻结反应，它的心率便会下降，脑岛活动也会下降。高恐惧的小鼠在听到声音时明显更频繁地产生冻结反应，且持续时间更长，这就可以解释为什么研究中观察到高恐惧小鼠的脑岛活动下降。

来自身体的反馈

为了检验心率和脑岛活动之间的联系，通过干预迷走神经，研究者扰乱了身体和大脑之间的的信息流。有趣的是，当心脏和大脑间的信息交换被干扰时，脑岛的活动水平保持稳定，并且在冻结反应期间活动水平也没有下降。这表明脑岛需要接收来自身体的反馈来将恐惧保持在一个适当的水平。

由于人类脑岛的功能障碍与多种类型的焦虑障碍有关联，所以这项研究也打开了一个令人兴奋的新视角：我们是否可以利用行为反应及其伴随的身体反馈来主动地调控情绪呢？

“在很长一段时间里，神经科学所忽视的一个事实是，大脑并不是孤立地工作。身体在情绪调控中也承担了重要角色。我们的研究也提示，当我们尝试去理解情绪调控的机制时，我们应该考虑身体信号的重要性。”亚历山德拉•克莱因说。

作者：Nadine Gogolla | 封面：Andreas Preis

翻译：Green shadow |  审校：Orange Soda | 编辑：Orange Soda 

原文：https://neurosciencenews.com/brain-body-fear-19677/