弗莱明在2021年的著作《认识你自己：自我意识的科学》（Know Thyself: The Science of Self-Awareness）中探讨了这些问题。在2024年的《心理学年鉴》（Annual Review of Psychology）中，他进一步研究了元认知与“信心”之间的联系：也就是我们对自己是否做出了正确决策、是否成功完成任务，以及我们的世界观是否可能是正确的那种感觉。

弗莱明的研究为理解一些现象提供了新的视角：为什么有些人即使表现不错却长期缺乏自信，而另一些人即使面对压倒性的反证，仍坚信自己始终正确。在下面这段经过编辑、为简洁与清晰略作整理的对话中，弗莱明分享了他对一些关键问题的看法——这些问题在大脑评估自身活动时不可避免地会出现。

元认知似乎是一个相当少见的研究主题。你是如何开始研究它的？

我在牛津大学学习实验心理学，当时有机会与心理学家保罗·阿佐帕尔迪（Paul Azzopardi）一起工作。他研究一种叫“盲视”（blindsight）的现象：由于某些类型的脑损伤，人们在主观体验上是失明的，但仍然能够利用视觉信息完成各种任务。这呈现出一种非常有趣的分离——在有意识的体验与实际功能之间。

当时，我还没有弄清楚如何把关于意识体验的那些更偏哲学性的想法，与可以在实验室中真正测量和研究的东西联系起来。但从那以后，我的职业发展一直在逐步接近最初的目标：利用心理学中的数学模型来解释自我意识的某些方面。这些问题一直是心理学家和哲学家感兴趣的主题，但在实际研究中却很难精确界定。

在实验室里，你如何测量像元认知这样的东西？

标准的方法是同时测量人们在某项任务中的客观表现，以及他们对自己表现的主观评估，通常以“信心评分”的形式进行。例如，我们可能让受试者判断一种叫做“光栅”（grating）的视觉刺激是向左倾斜还是向右倾斜，或者比较先后呈现的两条光栅哪一条更亮。这些都是关于外部世界的判断。随后，我们还会提出一个元认知问题，让他们评估自己对这个判断的信心程度。

当我们在一段时间内收集到大量这样的判断时，就可以逐次观察信心与实际表现之间的关系。如果某人在判断正确时信心较高、判断错误时信心较低，那么我们就认为他具有较高程度的“元认知效率”。我们可以用这个指标来量化不同个体或群体之间在元认知方面的差异。

这些差异能与大脑中发生的事情联系起来吗？

一种常见的方法是利用脑成像技术，例如功能性磁共振成像（fMRI）和脑磁图，比较不同人之间大脑活动和结构的差异，以此寻找哪些大脑功能方面的特点会让某些人的元认知能力更强。但我们逐渐意识到，这种方法是有局限的。

因此，这个领域的研究方向发生了转变。最近的研究更关注大脑活动模式与个体在实验中对每一次决策所感受到的信心水平之间的关系。

基本上，研究发现，当我们执行某项任务时，大脑在追踪自身表现的不确定性方面存在不同阶段。

例如，如果你试图辨别一条线的方向，大脑中对不同线条方向敏感的神经元会以不同程度放电，这反映了你在视觉判断中的不确定性。研究显示，如果在这一层级存在相互冲突的信息，就会影响人们在实验中的信心评估。

还有一些数据表明存在另一个更高层次的评估阶段：前额叶皮层的一些脑区会以更普遍的方式发出“信心”信号，这种信号并不完全依赖于我们在执行某项任务时接收到的具体信息。这个过程在你做出决定之后仍会继续，大脑还会考虑那些最初并未被纳入的信息。就好像它仍在试图判断自己刚才的决定究竟是对是错。

这种过程似乎几乎是自动发生的，并不需要外部指令或有意识的努力。当我们要求人们主动进行元认知评估，并报告他们对自己表现的感受时，大脑似乎又会启动另一个处理阶段，这涉及人类大脑的前极区：位于大脑皮层最前端的一些区域，与其他灵长类动物相比，在人类中发展得尤为突出。当元认知评估被用来与他人交流，或用来有意识地控制行为（正如我们在实验中要求他们做的那样）时，这些区域就会被激活。

如果元认知没有按照应有的方式运作，会发生什么？

一种普遍的缺乏自信感，经常与焦虑和抑郁症状相关。我们知道，那些长期感到缺乏自信的人，在完成任务时并不一定比其他人表现得更差。因此，我们试图解决的一个谜题是：为什么有些人无法从自己的表现中学习？为什么他们无法意识到自己其实做得很好，从而相应地更新自己对技能和能力的看法？

我们的研究发现，在逐次任务的层面上，患有焦虑或抑郁的人与其他人一样，也会表现出高度自信的时刻。但问题在于他们如何从这些经验中学习——这里存在一种不对称。他们有时对自己做得很好非常有信心，但却不会把这些信号纳入对整体表现的评估中，无论是在实验中，还是在日常生活里。与此同时，他们却完全能够吸收那些自己表现不佳、信心较低时所提供的证据。

有趣的是，当我们向他们提供明确的外部反馈时，情况就不同了。当我们告诉他们答案是正确的，他们就能意识到自己实际上表现得相当不错。

这些发现如何帮助那些缺乏自信的人？

在最近的一项研究中，我们发现，对于焦虑症状更明显的人来说，缺乏自信会随着时间推移而加剧。如果我们在他们做出决定后立刻询问信心程度，他们会稍微低估自己的判断。但如果等上几秒钟再问，在其他条件相同的情况下，他们对刚才那次决定的信心会更低，而且这种趋势只会越来越严重。

我们认为，发生的事情是这样的：他们在不断调动我之前提到的那些大脑机制，对自己的决定和行为进行反思。随着时间推移，如果你本身是一个更容易焦虑的人，这些过程就会让你变得比原本更缺乏信心。你在自己的表现上反复思考、过度反刍。

因此，从这些研究中可以得出的一个实际建议是：如果你知道自己容易出现这种偏差，那么在做出选择之后，最好不要过度思考。如果你在当下觉得“好吧，这个决定是合理的”，那就让它过去吧。

那么，那些可能比实际情况更自信一些的人呢？在当今社会，这似乎反而很有帮助。

从社会层面来看，什么样的特质有利于未来的成功，这是一个很有意思的问题。我在书中提出的一个假设是：如果一个人对世界持有略微过度自信的看法，同时又具有良好的元认知敏感性，能够在自己真正出错时意识到这一点，这会是一种相当强大的组合。因为正如你所说，很多研究表明，稍微有点过度自信的人在社会中往往表现不错。人们通常会喜欢他们，并希望他们担任领导职位，因为他们看起来果断、有决断力。

与此同时，我们也不希望一个缺乏自我意识的人通过虚张声势一路向上，最终获得权力地位。

因此，我认为存在一个“最佳区间”：你需要表现出一点点过度自信，才能被视为有能力的人；但同时也要确保自己不会被自信所迷惑——无论是你自己的自信，还是他人的自信。

我们还发现，那些世界观更开放的人——愿意承认自己的观点可能不是唯一正确的，并认为倾听不同意见很重要的人——在实验室中我们能够测量的各种任务里，也往往表现出更准确的元认知。准确的元认知会促使他们主动寻找新信息，并在发现自己的看法可能不准确时更新信念。有相当扎实的证据表明，通过这种方式，这些信号会随着时间推移帮助我们形成更准确的世界观。

是否有可能利用这些任务来训练元认知？你认为这能帮助缓解当今社会的紧张与对立吗？

我认为，元认知不足绝不是当今社会两极化的唯一原因。但我们的研究确实提供了一些工具，可以用来培养人们批判性地思考自己思想、知识和决策的能力，而且不必涉及政治立场。

最明显可以开展这类训练的地方是教育领域，我认为这里有很大的潜力。父母和教师往往会在潜移默化中鼓励孩子更具自我意识，但很少明确地这样做。

我们并不像教授数学、历史或物理那样系统地教授元认知。我认为，如果能够这样做，可能会成为培养更加开放思维方式的一种非常有力的途径。

原文发表于Knowable Magazine，作者：Tim Vernimmen

Q：请简单介绍一下您目前正在从事的研究。

高小榕：脑机接口的研究一直是我主要的研究方向。我们清华大学神经工程实验室做脑电图的研究已有30多年，到1998年真正开始做脑机接口的研究。当时个人计算机（personal computer，PC）非常火热，我们想解决残疾人如何使用个人电脑的问题，于是开始设计基于眼脑协同的鼠标，也就是不用手而只需要用眼和脑电图就可以操控鼠标，这也是我们做脑机接口研究的初衷。

这项研究最终于1999年发表了第一篇文章，2000年开始申请专利，2006年美国专利成功申请下来，此后我们基本上一直在做脑机接口相关的工作。我们主要从事的是视觉脑机接口，使用的技术叫稳态视觉诱发电位的脑机接口技术。

Q：什么是基于稳态诱发电位的脑机接口技术？它的优点有哪些？

高小榕：在从事脑机接口之前我们做过视觉诱发电位的研究，后来就叫脑机接口。当时我们做这个项目时还不知道这个技术叫脑机接口，即使到2006年申请美国专利的时候，也没用BCI（Brain Computer Interface，脑机接口）这个词，因为脑机接口对当时的广大研究者来说，都是很陌生的一个词，我们用“感觉相关的脑电活动”这样一个词来申请的专利，所以即使现在多数做脑机接口研究的人员做专利检索的时候，都查不到我们这个专利。

什么是稳态视觉优化电位呢？如果我们给视觉一个固定频率的刺激，在大脑就能检测到跟频率相关的信号，比如给一个7赫兹的刺激，我们就能在大脑检测出7赫兹、14赫兹、21赫兹这样跟7赫兹相关频率的脑电信号。如果脑电的检测转换为频率分析，一下子降低了信号检测的难度。但是要实现脑机接口，上述7赫兹可以代表一个按键，不同的频率同样可以分别代表不同的按键。当时我们用6个频率分别代表上下左右，其中各有2个频率代表左键和右键，所以用6个频率就可以实现对鼠标的操作，这就是最初的稳态视觉诱发电位脑机接口。

我们从事的稳态视觉诱发电位脑机接口属于无创脑机接口。实际上脑机接口方法有几十种，但最终流行下来的无创主流范式大概只有三个：一是稳态视觉诱发电位SSVEP脑机接口，二是想象运动MI脑机接口，还有一个P300信号的脑机接口。在这三个主流范式里，SSVEP是速度最快、目标数最多、具有响应特点的脑机接口，在传输率上是最快的，这是它的优势。这就是稳态视觉诱发电位脑机接口研究的特点。

Q：您的团队研发了一系列视觉脑机接口系统，为什么选择视觉作为研究BCI的方向？

高小榕：因为我们之前一直做视觉诱发电位的临床方面的研究，所以我们对视觉比较熟悉。此外，人类收到的大部分信息主要还是来自视觉，只有大概10%以上源于听觉和体感。在脑区的功能分布上，大脑枕区是视觉专属的区域，颞区、顶区和前额也都与视觉相关，与视觉功能相关的脑区占大脑85%的区域。所以当我们在大脑中提取信号时，视觉信号会更强，以视觉相关的这些研究可能会更方便。

其次，大脑有选择注意性，所以靠眼动就可以很快切换注意的选择。如果要做听觉或体感，注意的选择切换就会要弱一些。而我们又专门有眼动来负责视觉的注意，所以做视觉时很容易让人专注，提高响应强度。即使眼球不能动的这些人，通过注意力调制的脑机接口，我们都可以把视觉脑机接口检测出来。而且在视觉诱发的时候，无创检测非常容易，信噪比比听觉要高得多。这是为什么选择视觉诱发电位的脑机接口的原因。

Q：目前的BCI最高通讯速率为5bit/s，人类语言交互速率为40bit/s，BCI需要多久才可以达到人类语言交互的速率，甚至超越人类？摩尔定律适用于BCI吗？

高小榕：做脑机接口的时候，我们把大脑模拟成一个信道，信道的输入是我们的意念和想法，输出的是我们对计算机的控制，我们的意念在大脑里产生响应，这些响应被计算机检测出来就可以实现输出，所以它是通讯系统的输出。

脑机接口通讯速率大概是在2005年是第一次被报道出来，美国科学家Wolpaw在2000年的综述里给出了脑机接口的信息传输率（Information Transfer Rate，ITR）公式，到2005年才有第一篇文章给出具体数值，当时报道的传输速率是1-2 bit/min，当时用的单位是bit/min，比现在的bit/s要低60倍。

2005年以后，随着技术的逐步进步，通讯速率增长的斜率大概是每10年翻四番，我把这种增长比喻成一个脑机摩尔定律，实际上它也依赖于摩尔定律。我们之所以能有这种增长，是因为计算机处理的速度在增加。随着计算机性能的提高，我们能够检测更低的信号，但脑机接口的增长速度要比计算机的摩尔定律慢，计算机每18个月翻一番，我们大概是三年多才翻一番。

现在脑机接口的传输速度已经达到5 bit/s，如果打英文字符，我们有32个键，32=25，也就是5个bit，假设一秒钟打一次，大概是5bit/s，这个速率大概是手机触屏速度的一半。但这个速度还将继续增长，估计再过20年，应该能够达到语言的通讯速率（40bit/s），这是我期望的交流速度。如果再比这个再快，我们就可以用脑机接口实现比语言更快的交流，这是我们的愿景。

Q：如何解决BCI的两难问题——有创BCI存在感染风险，而无创BCI感知脑电信号的能力太弱？

高小榕：这个问题确实是存在的，可以将它比喻成爬珠峰，爬珠峰有两条路线，一个是南坡，一个是北坡，这是两个完全不同的技术路线，但这两个都有各自的特点和特色。如果以通讯速率来评价我们攀登珠峰的高度的话，实际上无创脑机接口报道的速率比有创接口报道出的速率要高一点。无创技术在大人群、大样本测试出的是每秒5个bit；斯坦福大学报道出的有创方法能够达到大概2~3个bit。

我们常将大脑信号的检测比喻成要听礼堂内讲话，一种方法是把麦克风放进礼堂内，一种方法是在礼堂周围布满麦克风。我们在礼堂外面听不到里面的信息，是因为有墙相隔，如果在墙上打一些洞，把麦克风装在墙洞上，我们也能够听到信息。所以现在我们提出了一个概念叫微创无植入，用微创的办法改造大脑颅骨，这是介于有创和无创之间的道路，它和无创一样都没有植入，依然能够把信息获取出来。

实际上脑机接口要把电极植入大脑里是非常困难的，面临着三座大山。

第一座大山叫物理的山，我们现在都是以硅为核心做处理，硅是世界上最硬的材料，而脑是人体里最软的组织（除去作为液体的血液），这两者的硬度如果用物理上的杨式模量来说的话，相差10的6次方~10的8次方个量级。我们需要找到一个能够把一根针立在豆腐上的方法。

第二座山叫做生物兼容性。我们把一个物体植入人体组织里，人的免疫系统会发生排斥，从而引起感染的风险。

第三座山是信息的山，将接口植入脑内以后，收到的信息量是非常巨大的，如何将海量的信息解读出来同样是一大难题。

所以，我们面临的问题是怎么翻越这三座大山，用什么办法来翻越，而有创和无创的方法是两个不同的技术路线。

现在还绝对不能说谁优谁劣。由于马斯克选择的是有创的办法，有些人就存在误区，认为有创的办法一定是脑机接口的正确路线。但是我认为无创和有创是两个完全不同的技术思路，都可以实现脑机接口的研究，特别是我们要想在一些功能增强方面，不是给病人植入，而是给正常人实现功能增强，可能无创的办法比有创的办法更被大家所接受。有创BCI和无创BCI两者平行向前发展，不太可能出现谁最终占优取代了另一种的情况。

到现在南坡和北坡这两个技术路线还没有关联，但是我们快爬到珠穆朗玛峰峰顶的时候，南坡和北坡的这两个登山路线可能会出现融合趋势，尽管现在还没有。

Q：您觉得最后站在峰顶的会是哪一种？

高小榕：站在峰顶的一定是以无创为主，它更适用于大人群。如果有两种方法，一个在大脑外面随时可以摘下来，一个是在脑子里面，使用之后不能摘下来，并且这两个的使用性能是一模一样，大家肯定选择在外面的。如果性能差10倍、100倍性能，人家可能都还会选择放在外面，只有出现极大的差异，才可能有这样的动力，将外物植入大脑里。

实际上还存在一些伦理问题。打个比方，把一个手机塞到大脑里，如果想切换供应商或者换手机，我们就无法做到，会存在一些我们无法预测和改变的问题。

Q：目前的BCI都是单向通讯，实现双向脑机通讯的瓶颈是什么？什么时候可以实现双向脑机通讯？

高小榕：最开始应用的脑机接口是写入的，比如电子耳蜗就是一个脑机接口，在听力障碍的人群中，把电信号直接写到大脑里。但现在主要用的是单向读出的方式，是因为会受到伦理的限制。当我们读出东西时，人是主动的，产生的信号对外可控；而写进去的信号是不可控的，如果有黑客或通过其他手段在信息里加入一些声音到电子耳蜗，这就能够控制你能够听到哪些不能听到哪些，这是很危险的。

对于双向脑机接口，我一直说写入型的脑机接口的研究要非常慎重，只有在极其特殊的情况下是需要的。多数情况下只需要人能够主动控制这种读出的脑机接口。在进行写入之前，必须具有可擦除技术，写进去之后能够把它擦除掉，才能够进行写入研究。要先有橡皮，而不是先有铅笔，否则在大脑里进行是有伦理风险的。所以更多的还是受到伦理的限制，从技术角度来说并不是特别难了解。

Q：BCI可以增强人体机能，包括运动功能、感知功能、认知功能等。其中认知功能的增强，它可以超越目前人类的认知吗？会不会达到我们人类无法企及的高度？

高小榕：增强分成两大类，如果将正常人的功能比作100%，而像渐冻症患者、听障人士他们是低于100%，帮他们增强功能，这是医学康复问题，我们可以实现运动功能增强、感知功能增强、认知功能增强等等。但是如果对于已经是100%的正常人，帮他成为在视觉、听觉、智力等方面远超普通人的“超人”，这就会失去社会的公正性，要受到伦理的限制。特别是如果这种技术被少数人垄断，那就更危险了。对100%的普通人，除非在特殊情况下，比如在极端特殊的情况下，在战场上我们想做一个超级战士，能够实现一些特殊的功能，这是可能有局部的应用场合的。但总体来说，应该受到限制。

但所有的功能增强都可以超越人类，这是肯定的。

Q：BCI可以帮助AI打造一个以人为中心的智能体系，这种智能体系对于人的存在形态会产生怎么样的影响？

高小榕：AI的目的是为人服务，这点是大家一定要非常明确的。

中国有句话叫“仁者见仁，智者见智”，常规理解是每个人有自己的不同看法，但用字面含义延伸一下，AI是帮助我们“见智”的事，但是我们“见仁”的事，我一直把它称为价值问题，AI是解决不了的。我们要把人的价值、人的“智”赋予AI，这个系统才是“仁智双全”的系统，否则不具备人道德的仁义性能，这个“智”是危险的。

未来所有的智能系统必须有人能够控制它的开关，或者能够把人的意愿和价值理念传递给它，这个智能系统才能在社会上运行。

Q：是给智能体系加上了道德规范吗？

高小榕：我们都说想把道德规则写入程序里，也就是道德物化，但实际上在人类中间还没有一个完全能够写成条文的道德体系，如果人聪明到能把所有的道德体系都写成条文，就不会有战争和一些不合理的事情了。最终还是需要人来做判断。

Q：您在NeuS新脑论坛中提到了元宇宙概念，元宇宙和BCI都是近期广受关注的话题，它们之间存在什么联系？有人说BCI是元宇宙的终极形态，对此您怎么看？

高小榕：元宇宙的出现是因为我们在技术上实现了近眼显示。

我将显示技术分成三大类，一类叫远身显示，即离我们的身体非常远，跟人的身体没有接触。从露天电影的屏幕再到电视屏幕，这种量级都是远身显示。第二类是近身显示。从远身显示到近身显示、可触显示走了大概几十年。我们现在的屏幕包括电脑屏幕、iPad屏幕、手机屏幕都是近身显示，在我们的视觉手可触及的范围之内。现在又出现了叫近眼显示技术，这又是一个新时代的开始。这项技术能够把显示做到眼前，直接戴在眼睛上就可以呈虚像显示。

上世纪70年代以前都是远身显示，70年代到现在的50年里是近身显示蓬勃发展的时期，近身显示还是基于键盘、鼠标这些可触摸的操作，但是近眼显示技术由于不能在眼睛上进行触碰，如何进行操作、交互是一个很大的问题。现在，在操作过程中唯一能够支持近眼显示的现有技术只有脑机接口，或者眼动的交互模式。

从交互角度来说，元宇宙是需要近眼显示技术的。元宇宙只是近眼显示的一个应用方面，近眼显示技术会比元宇宙的应用范围大得多。

在元宇宙里，我们要集成什么样的技术？我认为是 “四联”技术，元宇宙必须实现“四联”才能够让人家感觉到它的优越性。

第一个联叫互联，即信息必须能够互通。

第二个联叫价联，就是价值连接，在我这里显示好的东西在另外一个人那边也应该显示是好的，才可能实现价值供需平衡，价联的基础技术就是区块链技术。

第三个联叫境联。视觉的境界、听觉的境界、触觉的境界、嗅觉的境界，将人的这些感官连接起来。比如说，两个互联的人，在不知道对方物理空间位置的前提下，在元宇宙里双方见到的大海、海里的鱼应该有相似的特征。这是环境的连接，境联基于VR（Virtual Reality，虚拟现实技术）和AR（Augmented Reality，增强现实技术）技术。

光有了这三个联还不够，还要有灵联，也就是我们的灵魂、思想，能够通过这个技术很快地传递。比如说我高兴了，在你那显示出来的我的数字替身也应该表现出高兴，这种情绪和灵魂的连接能够让对方感觉到。灵联技术的技术基础是脑机接口，但它可能比脑机接口更宽泛一些，它的核心是要从大脑提取信号，把我的喜怒哀乐分析出来传递给你，我想说的话也可以传递给你，这叫灵魂的连接。

这样元宇宙才丰满起来，才是达到让人可以接受的一个状态。所以我认为元宇宙必须具备这“四联”。现在的元宇宙只有三联，就已经碰到了很多的问题，比如如何进行交互、交流。元宇宙最终形态是什么样的现在还很难说，但至少需要这四个点才能够实现元宇宙技术，否则肯定会被抛弃。

 采访、校对：Gliese

蒙德里安的线条看起来极其简单，却饱含冲击力，影响了整个20世纪现代主义艺术。抽象主义，色域绘画、极简主义，包括用精简线条勾勒江南风光的吴冠中、用“荷兰风”设计高级时装的圣罗兰等都可以被看作是蒙德里安理念的实践和发扬者。令人惊诧的是，蒙德里安的艺术理念后来得到神经科学的支持与佐证。他似乎靠着神智论的冥想发现了人脑的奥秘、超越表象，并直接用人脑语言来构造艺术的视觉世界。本讲将从视觉神经学的角度去分析蒙德里安艺术的直线主义、二维主义，以及现实与自然对立的哲学。跟随蒙德里安的艺术足迹，我们将重新认识我们的感官世界。2020年11月，神经现实携手中国人民大学哲学院杰出学者特聘教授朱锐，从讨论“蒙德里安的空间无意识”开始，希望更多人和我们一起走进神经美学，从崭新的角度认识艺术家和艺术作品。

疼痛是人类最基本的感受。它作为身体的一种警告机制，提醒着我们身体的某个（些）部位存在需要关注的问题。但是，当疼痛感受变得持续、无法忍受，甚至严重影响到正常的工作生活时，它就不再是一个简单的警告信号。

在缺乏有效镇痛药物与手段的时代，疼痛曾被视为一种精神试炼或是神的惩罚。但随着时间的推移，我们对它的理解也在不断深化。现代医学为我们提供了许多工具和方法来管理疼痛，但这并不意味着问题已经完全解决。许多现有的镇痛药物伴随着成瘾性等副作用，而且并不总是有效。这使得疼痛管理成为一个复杂而又迫切需要解决的问题。

2023年8月3日，发表在《新英格兰医学杂志》上的文章表明，Vertex药厂发明的VX-548——一种口服非成瘾性镇痛药——在多中心临床试验后对人的急性痛疼有显著抑制作用。在用于治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术后急性疼痛的临床前数据和II期临床试验方面，该研究显示出积极结果。与阿片类药物相比，该类药物在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。VX-548已获美国FDA（食品药品监督管理局）授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。对此，首都医科大学校长饶毅教授评价说：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”

针对这一医学突破，神经现实团队专访了湖南师范大学的容明强教授，从目前已有镇痛药的机制、发展和局限出发，一同探讨了包括VX-548在内的新型镇痛药的研发挑战和应用前景。对于那些受疼痛困扰的人们来说，未来，疼痛还会是一个无解的问题吗？

Q:人类研究镇痛药的历史很长，目前主要的镇痛手段有哪些？它们的机制有何不同？

容明强：目前常见镇痛药物有：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚、阿片类药物、神经性疼痛类药物、局部麻醉剂等。

非甾体类抗炎药，其镇痛机制主要是抑制炎症产生过程中环氧合酶（COX）的作用来抑制疼痛，因此，主要应用于炎症痛，如关节炎的治疗。

与之相似，对乙酰氨基酚，已知的作用机制也存在对环氧化酶（COX）的抑制作用，尤其是COX-2。但由于COX-2在周边组织中数量较少，且对乙酰氨基酚不存在抗炎效果，它真正的镇痛机制还不明确。

阿片类药物是中重度疼痛的主流缓解药物，通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知。

神经性疼痛药物的作用机制与抗癫痫或抗抑郁药物相似，通过阻断一种或多种这些神经递质的再摄取来抑制神经性疼痛（神经通过化学机制将信息发送到下一个相邻的神经。该信息是一种疼痛信号，大脑将其解释为“您感到疼痛”。通过在每次神经放电后减慢这些神经递质重新摄取回释放神经，可以减少疼痛信息从一个神经传递到另一个神经。这是一种可以抑制疼痛传递和感知的机制）。局部麻醉剂则主要靠局部抑制电压门控Na+通道，通过阻止神经冲动传导实现。

Q：目前已有镇痛药还存在哪些局限和问题？有哪些临床未满足的需求？

容明强：目前镇痛药面临的问题，一方面是副作用。例如，非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然是非处方药，但可能导致胃肠道刺激、出血、及肝肾损伤。长期使用还可能提高心脏疾病的风险，使得NSAIDs不适用于患有胃溃疡或某些心脏疾病的患者。而阿片类药物则可能导致便秘、呼吸抑制和成瘾，尤其是成瘾，使其作为管制药只能在医院使用，造成了临床需求上的很大空缺。对于很多神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，就算阿片类药物效果很好，但老百姓难以获得。

另外，耐受性也是一个挑战。长期使用某些镇痛药可能会降低其效果，导致需要增加剂量。

对应这些问题与挑战，临床上还存在的未满足需求可以概括为四个方面：

• 新型非成瘾性镇痛药；
• 针对特定类型疼痛的药物：例如神经性疼痛、癌症疼痛等；
• 长效持续型镇痛药：对于慢性疼痛患者，需要有更长时效的药物，以减少服药次数和提高生活质量。
• 更少副作用的药物：开发具有更低副作用风险的新药物始终是研发的目标。

Q：Vertex公司近期推出的新型镇痛药VX-548引起了广泛关注。这款药物是一种高选择性的NaV1.8抑制剂，这与传统镇痛药物的作用机制有怎样的不同？

容明强：要回答这个问题，我们可能需要花一点时间，聊聊疼痛的神经生物学机制。

在我们的日常生活中，疼痛是一种常见的感觉体验。例如，当皮肤被尖锐物体触碰时，我们会迅速感到疼痛，并做出反应，如迅速撤回手。这个过程包含了感受、传递、形成知觉，并做出行为反应这几个阶段。

更具体地说，当伤害性刺激发生时，皮肤上的感觉神经元会捕获这一信号，并通过神经系统传递到大脑，大脑识别后会形成疼痛知觉，并迅速做出反应。

捕获这些信号的神经元表面有许多特殊蛋白质——离子通道，如TRPA1、TRPM8主要用于感受温度刺激，ASIC、P2X用于感受化学刺激，PIEZO通道用于感受触觉等。这些离子通道的主要功能是帮助我们检测来自外界的各种感觉信号。当神经元接收到伤害性刺激时，相应的离子通道会打开，产生电信号，这是痛觉产生的基础。

从镇痛角度，目前这些负责检测感觉信号的TRPA1、TRPM8、TRPV1、ASIC、5-HT3、P2X、GPCR通道都是重要的镇痛药开发靶点，很多已经在科研层面获得了较好进展。基于这些通道开发的药物对于不同类型的疼痛有很强的特异性，被视为解决特定类型疼痛的重要途径。

当神经元产生的电信号强度达到一定阈值时，电压门控钠通道会打开，使得钠离子流入细胞，导致细胞膜迅速去极化，形成动作电位。动作电位是信号在神经元之间以及传输至中枢神经系统的基础。因此，钠通道在神经信号的传输中发挥着至关重要的作用。

经典的局部麻醉药，如卡马西平和苯妥英，就是非选择性的钠通道阻断剂。因为钠通道有多种亚型，不同亚型的分布与功能存在差异，非选择性的阻断所有钠通道，除了抑制了外周疼痛信号的传导，还会抑制心肌细胞和脑内神经元的活性，从而产生剂量限制性副作用，包括复视、共济失调和嗜睡等，一方面限制了其疗效，另一方面安全性问题限制了其在临床上的广泛应用。在这类药物中，目前应用最多的应该只是局部注射利多卡因等药物（非选择性阻断钠通道），有效消除牙科和皮肤科手术过程中的疼痛（尽管全身给药会产生不可接受的副作用）。

在动作电位在神经元间传递，传向中枢神经系统时，每个神经元之间还需要经过复杂的信号转导，需要经过电信号转为化学信号再转为电信号的过程，这个过程中又涉及了突触间神经递质的释放与调控。

阿片类镇痛药物正是作用于此。阿片类药物作用于阿片受体后，将引起膜电位超极化，使得神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。

再回到你的问题，VX-548这个药物，为什么选择钠通道阻断剂并强调高选择性？从神经生物学机制上来说，阻断钠通道实现镇痛是可行的，利多卡因等局部麻醉药在过去的成功应用也证实这是一种可行的镇痛路径，但同时，我们也看到，非选择性钠通道阻滞剂所带来的安全性的隐忧，不同钠通道亚型的分布与功能有所不同。因此，为了更精准地提高有效性降低副作用，高选择性是最理想的选择。只是实现高选择性不是一件容易的事情。

我们该怎么理解饶毅教授给出极高的评价——“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性”？

容明强：首先，目前最有效的镇痛药还是阿片类药物，因为它的成瘾性和临床使用上的管制限制，导致临床上存在明显的治疗需求缺口，如果VX-548能够填补这一空缺，这无疑是最大的突破。

其次，研发非阿片类的镇痛药是过往几十年，科学家们花了很多时间与精力致力于达成的，但始终难以突破。安全性是重要卡点，而安全性的核心又是选择性。很多镇痛药靶点，比如我们提到的痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道，它们都是看得到的镇痛药靶点，为何不能成药？关键问题在于，同一种离子通道存在多种亚型，不同亚型间分布功能各异，但结构相似度，即所谓同源性却很高，研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难又难。所以，VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，在安全性方面表现良好，这确实是一个令人兴奋的技术突破。要知道，我们日常研究中，能获得100倍的亚型选择性已经是很好了。

再者，经过数年研究，科学家们已经确认通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的，也深知Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却一直没有一款基于该机制研发出的药物。在这个层面上，饶教授给出VX-548——“显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果”——这样的评价是特别确切的。

最后，也如饶老师评价中的后半句——“如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”——VX-548展现出的30000倍选择性，为未来利用多种技术开发基于离子通道的高选择性镇痛药物奠定了坚实基础。

Q：在VX-548之外，近几年在新型镇痛药领域还有哪些进展？

容明强：非甾体类镇痛药和阿片类镇痛药还是比较主要的研发方向，其中关注阿片类的靶点相对更多，尤其是非成瘾性的阿片类药物的开发，比如以delta阿片受体为靶标的镇痛药物。

除此之外还有一些受体和酶，受体中包括离子通道。比如与VX-548同样作用于神经传导过程中，爱尔兰Elan公司研制了一种N-型钙通道阻滞剂——齐考诺肽（ziconotide）。该药物源自圆锥型蜗牛软体动物体内的芋螺毒素，能够通过与N-型钙离子通道结合，阻止兴奋性神经递质从初级传入神经末梢释放，从而发挥镇痛作用。齐考诺肽在治疗重度慢性疼痛方面表现出色，但由于需要通过鞘内给药，其临床应用存在一定局限性。这一点进一步凸显了VX-548所取得的进展，口服给药方式成为解决临床未满足需求的重要途径。

现在大家说的比较多的还有CGRP受体拮抗剂，9月22日，全球首创靶向CGRP受体单抗安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得国家药品监督管理局批准。

另外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂做得也比较多。

Q：总结而言，我们已经对疼痛的机制有了如此多的了解，为什么镇痛药开发还会这么难？

容明强：对于你这个问题本身，我可能有不同的观点，我并不认为我们对疼痛机制已经很了解，相反，我认为我们的研究还太少。目前，研究者在研究疼痛机制时，依旧更倾向于研究阿片类信号通路，为什么？这是因为所有的疼痛信号最终都会进入大脑。然而，这只是疼痛研究中的一小部分，对疼痛的分子机制的认识远远不够。如果我们对疼痛的分子机制了解得足够多，就会有更多不同的治疗方法出现，但目前主要还是集中在阿片类药物上，其他类型的药物还很少。

其次，与肿瘤研究相比，疼痛研究的靶点远远不够。肿瘤研究有数百个靶点，而疼痛研究可能只有十几个，这说明我们对疼痛的认识还有很大的不足。这种不足限制了药物开发的可能性。

最后，即便找到了某个靶点，例如某个通道，由于这些通道之间的相似性太高，开发出具有选择性的药物变得非常困难。这也是药物开发面临的另一个问题。

Q：您能分享一下您在疼痛机制研究领域的未来计划和期望吗？

容明强：我们课题组主要专注于开发具有高度选择性的镇痛药物，尤其是多肽类药物。虽然距离VX-548的30000倍亚型选择性还有一定距离，但我们会持续努力。

我在镇痛领域的期待是，能够像管理慢性病一样，对疼痛实现长效、安全的治疗，例如胰岛素对糖尿病的治疗。我希望有一种药物，无论是口服还是皮下注射，都能够长时间控制疼痛，且能保证长期用药安全，不会显著影响患者的健康与生活。这应该也是镇痛药物开发的一个重要方向，虽然完全消除疼痛不太可能，但我相信有效的管理是可以达成的。

Q：很好奇，您在选择药物类型时，为什么会更加偏向于关注多肽药物，而非小分子药物？

容明强：虽然小分子药物在口服给药方面表现出较大优势，但在面对慢性疾病的长期治疗时，我们必须将安全性作为重要的考虑因素。相较之下，多肽药物作为缓释制剂，通常展现出更优良的安全性和较低的副作用，所以我们会更倾向于选择多肽用于慢性痛的治疗。

采访：——

嘉宾：叶玉如 | 采访：Veronica & eggriel

翻译：老司橘 | 排版：光影 

]]> https://neu-reality.com/2023/07/interview-nacy-lp/feed/ 0 10004846 https://neu-reality.com/2022/12/%e4%b8%93%e8%ae%bf%e4%b8%ad%e7%a7%91%e9%99%a2%e8%a3%b4%e4%b8%ba%e5%8d%8e%ef%bc%9a%e6%9c%89%e5%88%9b%e4%b8%8e%e6%97%a0%e5%88%9b%e8%84%91%e6%9c%ba%e6%8e%a5%e5%8f%a3%ef%bc%8c%e8%b0%81%e5%b0%86%e5%85%88/ https://neu-reality.com/2022/12/%e4%b8%93%e8%ae%bf%e4%b8%ad%e7%a7%91%e9%99%a2%e8%a3%b4%e4%b8%ba%e5%8d%8e%ef%bc%9a%e6%9c%89%e5%88%9b%e4%b8%8e%e6%97%a0%e5%88%9b%e8%84%91%e6%9c%ba%e6%8e%a5%e5%8f%a3%ef%bc%8c%e8%b0%81%e5%b0%86%e5%85%88/#respond Wed, 14 Dec 2022 08:00:30 +0000 https://neu-reality.com/?p=10003903 裴为华

中国科学院半导体研究所研究员，中国科学院大学岗位教授，博士生导师。研究方向主要为神经接口和脑机交互，研究用于记录或干预神经活动的器件和相关技术。在此基础上，研制高通量、高性能的植入式神经微电极传感阵列器件；研究满足在体环境下使用的便捷式脑电传感材料、器件和对应的安放及信号读出系统。2005年毕业于中国科学院半导体研究所，获博士学位，同年进入中国科学院半导体所集成光电子学国家重点实验室工作。2006年在德国马普微结构物理研究所作为期半年的交流访问。主要从事的研究方向为便携式及植入式电生理传感器件，探索和开发新的神经信号感知和干预方法及相关技术，承担并圆满完成多项国家863、重点研发计划、国家自然科学基金重点及中国科学院先导项目，在国内率先研发出可实用的无创凝胶电极和植入式硅基多通道微电极，目前已在美、韩等多个国家的相关实验室应用。在国内外发表相关论文100余篇，授权相关发明专利15项。

请简单介绍一下您的研究方向和目前的科研情况。

裴为华：我们团队研究方向主要为神经接口和脑机交互，研究用于记录或干预神经活动的器件和相关技术。比如在无创脑机接口的应用中，我们会研制新型电极，然后研究新型电极的佩戴形式、佩戴时间，电极通道数以及信号质量对脑机接口的速度、正确率的影响等。

当前脑机接口蓬勃发展，其中脑电信号的采集被普遍认为是后续研究的基础，目前常用的信号采集方式有哪些？其中已经开始产业化的采集方式有哪些？您比较看好其中的哪些采集方式的应用前景？

裴为华：这个问题涉及脑机接口应用的核心问题，即无创和有创哪种技术最终会胜出。目前来看，还无法判断。尽管无创技术安全性比较好，被市场大众的接受程度比较高，但由于颅骨的阻隔，所以我们能够取到的信号量（不是信号质量）、信号带宽非常有限，不到100赫兹，而低频的信号很难提取出比较丰富的信息。

其次要考虑信噪比，只有电极和皮肤接触得很好时，才会有比较好的信噪比。无创技术采集信号时既有来自于运动的噪声，还有身体内在的噪声（除脑电信号外，还伴随着肌电和心电信号），尽管大部分情况下这些信号是可以去除的，但我们不排除在一些特殊的应用场景下，这些内源性信号会对脑电信号产生较大的干扰。

无创脑电在采集上的瓶颈是，如何让电极既可以轻松快捷地佩戴，又有很好的信号质量。除此之外，无创脑电的带宽是有限的，所以现在大部分的无创脑机接口不是直接解码信号，而且需要将信息赋予一定意义，才能做脑机接口。

至于有创的信号采集方式，从外到内可以分为几个层次。一种是动物身上经常使用的皮下EEG电极，信号质量相对稳定。再就是颅骨下ECoG电极，可以提取ECoG信号或场电位信号，由颅骨屏蔽掉大部分从皮层发出的高频信号，所以一旦能够进到颅骨以下，就能够提取出频率比较高的信号，颅骨以下信号的频率和空间分辨率都会有所改善。再往里是扎到皮层中、深入到核团里的记录电极，可以记录spike（锋）信号，提取到单个神经元的发放，比场电位信号的频率和空间分辨率又提高一个层次。

总结一下信号提取的方式，从头皮外的无创脑电，到头皮下的EEG，到颅骨下的场电位，再到皮层间的spike信号，信号的频率和空间分辨率在一层层提高。如果我们能够同时提取很多神经元的动作电位，就有可能反映出整个神经环路或是一个神经网络的精细活动。

植入式脑机接口，尤其是深入皮层内部的皮层间记录，它能记录单个神经元的发放，就可以利用皮层间的电极记录的多导信号，对胳膊、手指动作进行精细的解读，甚至解析三维运动。比起无创脑机接口，这种脑机接口能直接解码运动意图，再去控制手臂的运动。尽管有创脑电的频率高、空间分辨率高，还能直接解码运动意图，但需要开颅放入电极，所以存在一些风险。

记录电极能够记录单个神经元发放，但需要把电极放到神经元附近，而且电极的植入往往会引起大脑皮层或神经元附近的免疫反应。目前记录单个神经元发放的脑机接口只是科研上的一些尝试，其持久性还是科学研究的范畴。目前人体上获准应用的商品化记录电极只有一款，叫犹他电极阵列（Utah Array）。它是美国FDA认证的可以植入人体的唯一一款记录单个神经元发放的电极，这是半永久植入电极（可植入1~2年）的产业化情况。

目前产业化的急性电极倒有很多。比如做深部脑刺激（DBS）时用到的定位电极，它可以探测丘脑底核位置，但只是在手术定位期间用一次，然后就拿出来。比如在癫痫手术中用到的sEEG电极，它深入到大脑皮层，记录的是场电位信号不是spike信号，它也是急性电极，一般在手术定位期间使用，最多可植入两三星期然后取出。

刚刚提到的是植入式电极，至于非植入式电极的产业化，国内外有很多新兴的公司在做面向脑机接口应用的便捷式电极帽、干电极帽等等。

在上周的新脑论坛中，提到您领导的团队设计的预置凝胶半干电极已实现科研转化。可否介绍一下，这款电极的优势是什么？

裴为华：科研或者医院使用的金标准传统湿电极，戴上以后需要护士或者工作人员帮忙打导电膏。我们做半干凝胶电极的初衷就是设计一款可自己佩戴的电极。我们这款电极在使用上，首先佩戴方便，不需要他人（如护士）辅助；其次，凝胶替代了传统导电膏，使用完在头上无残留；在性能上，它介于湿电极和干电极之间，比干电极阻抗要好很多，尽管它提供的水分不如湿电极多，但性能几乎可以和湿电极相媲美。虽然与湿电极相比，后者电阻降低的速度更快，但凝胶电极完全能满足3~4个小时脑机接口的应用，足以用于日常生活、科普、学习或是做一些精神状态的分析。这是我们的优势。

可以用于哪些场景？目前有哪些应用局限亟待突破？

裴为华：可以做冥想、娱乐、学习状态的检测等等。至于应用局限，我们还在研发更方便佩戴和调节，有更多通道的凝胶电极产品。目前这款产品在短发上应用较好，对于长头发，还需要做进一步提升。目前我们提供的产品的通道数还不是特别多，我们将来还要增加通道数，做到高密度，来满足用户的需求。

在无创电极中，硬质电极和柔性电极，哪种更有商业化前景？

裴为华：肯定是柔性，但柔性电极还受限于材料，所以目前柔性产品还不多。对于非侵入来说，对柔性和硬质的定义是指真正和皮肤接触的部分，是硬的还是软的。包括我们做的凝胶电极，它真正起导电作用的也是硬质的，但是它和头皮接触的地方是软的。

非侵入式电极在佩戴上最主要的三个属性，一是电特性，二是美观，三是舒适性。其中更关键的是电特性和舒适性，因为电极必须和皮肤之间有很好的接触，接触就意味着会有外在的压力，所以电极的软硬直接决定了舒适度。软电极的柔性其实是有一个度的，跟植入电极有点像，植入电极理论上应该比皮层还软，或者相当；非侵入式电极理论上要比头皮软，这样跟头皮接触电极的形变量比皮肤大，舒适度会相对好。

刚刚提到的是无创电极，对于有创电极而言，考虑到生物相容性、分布方式，柔性电极可能是更好的选择。今年6月份，斯坦福大学鲍哲南教授、陈晓科教授团队合作发展了一种称作“NeuroString”的柔软且可拉伸的石墨烯生物传感神经电极，可无缝连接大脑和胃肠，并实时监测两者神经递质的动态变化。此类电极是否可以用于脑电信号的采集？在您看来，具有集成度高、舒适性好等特性的柔性电极的应用前景如何？

裴为华：关于侵入式电极，我认为目前硬质和柔性两种各有优势。

因为电极要植入人体，需要和皮层组织匹配。从长久来看，硬电极因为机械特性不匹配，会引起周围神经组织的免疫反应，导致周围的胶质细胞将其包裹起来，使得神经元远离了电极，这是一个致命问题。尽管柔性电极引起的免疫反应小，引起的疤痕组织少，引起的胶质细胞的聚集也比较稀疏。但在目前的技术状态下，鉴于柔性电极的材料、制备工艺等，也无法完全避免组织包裹问题。所以尽管柔性电极是未来的趋势和最终的产品形态，但目前它依然难以进行长期监测。

另一方面，柔性电极的材料不像硬质电极那么成熟，比如说硬电极和CMOS之间是单片集成，所以通道数可以做到非常高。尽管一些文章报道说，可以做基于柔性材料的有机材料电路，但是基于有机材料的电路和柔性电极一样，本身都不成熟。在目前的形态下，要做到高密度离不开硬质电极。并且，目前柔性电极本身无法直接植入，需要硬的辅助手段，而不管是什么样的辅助手段，都避免不了急性损伤。

至于鲍老师做的柔性可拉伸电极，首先电极本身有柔性的话，就可以用在像大脑皮层这种有形变但形变量不大的地方。电极有弹性的话，更可以用在像脑干这样的地方。因为头部运动的时候脑干会有大幅度的形变，所以如果有一个电极可以随着被检测对象的形变而形变，那肯定是好的，这样它就不会对脑组织或者被监测对象产生机械牵拉或者切割。

总而言之，柔性电极的前景非常好，但是目前从材料、制备工艺、集成方法上来看，必须要有重大的突破，才能够把柔性电极材料的可靠性、材料的耐久性做到和硬质电极一样。

目前有创的柔性电极，在材料方面存在的问题有哪些？

裴为华：柔性电极现在有两种材料被人看好，一种是聚对二甲苯，它经过了FDA认证，但是它的耐温性一直是个问题；另一种是聚酰亚胺，目前还没有经过FDA的认证，虽然它本身无毒性，稳定性也很好，但它的生物相容性比较差。当然，我相信随着研究人员的投入越来越多，材料问题肯定是可以解决的。

第二个问题是聚合物材料跟硬质材料相比，比如硬质电极用的绝缘材料是二氧化硅、氮化硅、玻璃等比较成熟的封装工艺，这些无机绝缘材料的防水性能等非常好。而柔性电极的衬底是软的，但它用的电极材料还是金铂等硬质材料，两个材料之间一直存在内应力，时间久了，内应力会导致电极失效。并且，有机材料分子之间的多孔效应会导致对水分子的渗透。有机材料的老化特性可能要比无机电极要快，还需要继续加强这方面的研究。

和有创电极相比，无创电极在商业转化上有什么优势呢？

裴为华：受众广。侵入电极门槛太高了，首先要去医院，要开颅，还要找个好医生才能放进去。而非侵入式电极的门槛非常低，不管是对科研感兴趣，或者对脑机接口技术感兴趣，甚至是想记录自己的有效睡眠时长等，都可以进行。

除了信号采集方向的研究，对脑电信号的分析与解码的研究也是脑机接口发展的关键，这些过程都离不开芯片的研发和应用。目前国内芯片能否支持脑机接口的相关研究？会出现“卡脖子”现象吗？

裴为华：集成电路芯片涉及的一个是工艺，一个是设计。平心而论，从制备工艺上，脑机接口的芯片不需要非常高精尖的工艺。从设计上来说，国外有两款代表性芯片，一款用于植入式信号（spike信号）的放大，一款用于非侵入式信号（脑电信号）的放大。国内目前还没有。我们虽然缺少对应的工艺人员，也缺乏设计这种电路的经验，但从技术上来讲不是很难。

最主要的问题是整个脑机接口的产业或者商业化。芯片主要支持的是量大面广的应用，美国做出的芯片全世界都在用，我们也在用。我觉得技术某些程度上受市场影响，国内之所以对这一技术的掌握不是特别好，就在于这种芯片的应用量还不是很大，所以在提出卡脖子问题之前，民间和科研上都没有下决心去做这个芯片。现在国内开始重视以后，我相信我们应该能做出来的。

对此您持积极的态度。

是的，因为大家分析后发现，资金、技术、制备工艺其实不是最大的问题。高校里做这方面的研究生前赴后继，但比起国内真正有工业设计能力的团队还是差一些。要想把那些团队拉进来，只靠国家经费的支持是不够的，他们更看重的是后期能不能量大面广地销售，因为设计时的成本投入确实比较大。但随着国内的呼声越来越多，大家对未来市场的看好，特别是最近大家对脑机接口比较看好，真正的专业团队进来以后，这两款芯片都能做起来。

目前普遍使用的电极多是基于MEMS和CMOS工艺的硅基多通道电极阵列，您是否觉得以石墨烯或碳纳米管为材料的碳基集成电路，有可能成为脑机接口新的研究和应用方向？

裴为华：我看目前还不会。石墨烯和碳纳米管被叫做下一代半导体，目前甚至做出了基于碳纳米管的集成电路，但我觉得脑机接口能把CMOS和MEMS技术用好就已经很不错了。下一代半导体更多的是从成本、开关电压或者性能上来做的。对于脑机接口，我觉得能把CMOS的技术很好地用起来，就能解决眼下的一些问题。

至于说它将来能不能用到脑机接口上，我们肯定要留一只眼睛来看着石墨烯和碳纳米管集成电路的发展，看它在某些方面的特性，比如生物相容性、敏感度，以及一些潜在特性，比如可以做成尺寸更小的电路，抑或它分散性更好，可以做成网状形态，不像硅集成电路那样一定是做成实实在在、不透水透气的片子，还看技术成熟度适不适合做神经信号的记录。一边发展一边看。

您觉得目前脑机接口技术推向产业化所普遍面临的问题有哪些？对于这些问题您持什么样的态度？

裴为华：产业化最大的问题是找不到相关应用产业在哪里。大概在10多年前，当我们开始做脑机接口相关技术的时候，我们也一直在探讨可以应用到哪些方面，我们有提及残疾人、瘫痪的病人、精神病人这些刚需人群，我们还探索是否可以帮助正常人学习、帮助运动员训练、军事上应用以及一些特殊场景下的应用，比如开车状态的检测、飞行员疲劳状态的检测等等。科研产品是大规模市场化产品化之前的技术转化，在多年的研究中，我们也做了一些在疲劳、抑郁病人治疗中的等应用尝试。但还没有取得突破性的进展。

脑机接口有创和无创各有优缺点。无创的受众比较多，可以做非刚需的病人，但效果不是特别好。要准确地检测脑电，首先要戴一个不太舒服的脑电帽，从健康人的需求看，我们的技术还没有发展到让人没有任何限制就能很好地提取并利用脑电信号；对于患者来说，比如残疾人，无创手段对他的帮助是非常有限的。

真正产业化面临的问题，首先是要把无创脑机接口产品做到轻量化和便捷化，把传感器、放大器、算法集成到一个非常小的产品里；另外让佩戴者能够轻松地佩戴和使用产品。这是产业化对技术方面提出的要求。

对于有创脑机接口，前景是非常大的，但不一定是光明的。它能够做的事情很多，包括闭环的脑力调控、心理疾病的治疗干预。但能否真的投入应用，还受技术发展的限制。像刚刚提到的，植入式提取spike信号的电极的生物相容性，柔性电极的长期稳定性，都还需要一段时间才有可能用在临床上，这是技术上需要继续发展的。更不要说还有伦理等问题。

无论做器件的、技术解码的，还是临床医生，还需要探究适合哪些疾病，技术也要进一步发展，才能够把它推向市场。

采访、校对：Gliese

中国科学院深圳先进技术研究院正高级工程师，博士生导师。主要研究动态脑神经信息高通量采集技术、神经环路解析和解码技术以及神经调控新技术。在国内率先贯通植入式脑机接口技术链，在国际上率先开发了基于光纳米技术的非遗传式神经调控方法。在精密机械工程、光学工程、电子工程和神经工程领域均具有扎实且全面的研发基础，多篇成果发表在多个学科的Nature子刊以及专业一流期刊中。

能先为我们简单介绍下，您和您的实验室现在主要在做哪些内容吗？

李骁健：我们实验室主要还是延续以前在美国做神经技术相关的工作，包括神经电子和神经光子学。神经电子这方面是因为我以前在美国主要是在神经生理学实验室工作，做仪器技术研发，属于方法学，例如高通量的神经信号采集和分析的装置，后期也有做神经刺激调控的工作。

我们前期的主要工作是做神经信号采集，我们首先就是要尽可能高质量采集神经信号，这也是几十年来主流的神经信息分析方式。被大众广泛认识的脑机接口，就包含电生理信号采集装置，它是目前主流的脑信息采集装置。另外还有神经光子学，比如说提高扫描分辨率的双光子显微镜，大家可能也比较熟悉，现在这几年用的比较多，我也做这一技术。但回国之后，这不是我主要的工作方向。至于为何双光子显微镜这块现在不是我们的研究重点，是因为神经电子技术涉及的技术链已经比较长了，不想把战线拉得过长。

现在主要聚焦在神经电子信号的采集和解析，就是大家普遍了解的植入式脑机接口技术。这些技术其实历史比较悠久，只是这些年主要得益于微电子技术及微纳加工技术的发展，现在的采集系统有芯片化的趋势，使整个系统微型化。我们也有和别的实验室合作研发新型神经传感器，柔性化更高的高密度高通道的神经电极阵列。

工作中也会涉及神经技术中的未来技术开拓，比如说我们9月初在Nature Biomedical Engineering上发的文章，我们采用可降解的材料制备植入器件，不需要引线，它是一种通过体外场能进行能量导入的无线神经调控技术。

论文题目：

Silicon Diode based Flexible and Bioresorbable Optoelectronic Interfaces for Selective Neural Excitation and Inhibition

DOI：

https://doi.org/10.1101/2022.06.10.495723

总体来说，我的实验室不光做神经信号采集，也做分析解码技术。后者主要在运动系统方面，围绕运动信息解码。这种针对医疗应用场景，对瘫痪病人脑部运动相关信息进行解码的，就是运动脑机接口。2003年在中科院生物物理所时，我作为研究生开始的研究领域叫系统神经科学，主要是分析大脑特定脑区里的脑信号的具体意义，做解码解读脑信息的工作。后来，我在美国也是做相关工作，特别是我回国之前在美国西北大学芬伯格医学院工作的时候。我们在生理学系主要研究的是运动脑神经环路的整个结构和功能。因为脑具有复杂的网络和环路结构，其中的信息不是随便流动的，是具有特定的结构、流向和时序关系的。

总之，通过解剖学结合植入式脑机接口技术，包括神经电子和神经光子整体的技术，探索脑神经信息在脑内实时的流动和转化过程，这就是我们在脑科学基础研究方面的主要内容。

那也就是说，从信号采集的传感器、芯片、信号解析与存储这些脑接口的全流程，您们都有在做。您在招生方面也是一样的，学计算机的，神经生物学的，电子工程的都包含在内。可能其他的一些实验室做的会相对比较单一一些，要么做信号采集的电极、要么做数据上的分析解码等。当时您在筹备实验室的时候是一个怎样的考量？这种全方位多学科合作的形式，是脑机接口相关实验室的特色吗？

李骁健：这主要还是得看脑机接口这个词如何去定义。一般，在美国，脑机接口主要讲的还是偏后端的研究，主要是脑控方面的工作，比如运动脑控。包括使用猴子作为动物模型的脑控研究，都属于脑机接口。

而它的前端技术，比如说做传感器，也就是神经电极，做信号采集的芯片，对应的领域，我们称为神经界面技术。这个领域的实验室更多的是做电极，它们一般在材料系或机械工程、电子工程系，涉及到微加工技术。也包括微电子实验室，设计专用的神经电生理芯片等。也有实验室做集成脑机接口系统的工作，与生理学系或神经生物学系合作，将这个系统应用于采集脑信息，并做实时解码的研究。所以说，它技术链很长。其实只有同时实现神经信号的采集、解码和脑控功能的系统才能被称为脑机接口。

在美国，脑机接口实验室主要在电子工程系，也有在神经生物学或生理学系双聘，形成跨系的研究团队。美国的脑机接口实验室，主要集中在系统及功能的实现上，比如说做运动脑控这方面的研究。

无论是做传感器，还有做专门的信号采集芯片，其实都属于神经界面技术（Neural Interface），不涉及脑信息的真正解析。而将采集的脑信号做解码，以及之后的脑控，是另一块内容。

前面说的这些神经电极传感器、采集芯片等，属于更前端和底层的硬件技术。例如做新式传感器的设计，很多在材料系；也有做机械工程方面的，就是用微纳加工工艺做各式各样的电极，这块更多的是做成型的器件。而做采集神经电信号的神经电生理芯片，一般在微电子系。设计带芯片的系统，在电子工程系。生物医学工程系的则和神经生物学或者是生理学系一起合作，集成可运行的脑机接口系统，用动物比如说猴子采脑信号，做解析，做脑控。所以，总体来看，脑机接口的技术链其实跨越好几个系。

回国之后我做的，包括我以前在美国实验室做的东西，其实不是特别底层，主要在系统的设计、集成和实现以及脑信息采集和数据解析等方面的工作。属于比较中后端的东西。我们这个实验室，有做电极和设计电路的学生。因为我们做整个采集系统并且对数据进行分析解码，所以我们也得做动物实验。

在美国时，因为有些实验室专门设计神经电子芯片和电极，并且商业化了。所以我们当时也使用了一段时间的商业化产品，特别是芯片。因为不同的实验室做的研究内容并不一致，对芯片的功能和性能是有自己的需求和理解的。我对芯片的设计也形成了自己的看法。回国之后我就和我们先进院数字所的同事合作交流，提出了我的设计想法。实际上，我并不擅长真正去专门设计芯片，我做不了太复杂的。我的学生主要也不是干这个，因为这需要很专业的投入。所以和同事们合作是必须的。芯片开发采用层层分包的运作模式，与软件类似。他们也会找更底层的技术人员合作，比如有人擅长模拟电路、有人擅长数字电路，有人擅长电源管理电路。大家逐渐由顶层到底层，分包设计，仿真成功后找专门的公司流片。

因为大脑结构功能复杂，所以对神经传感器的形貌性质有很多种需求和要求，比如对放置的脑区或者收集的信号的性质都有不同的要求。所以，需要设计各式各样的电极。我自己实验室的学生主要是用比较成熟的材料和工艺优化电极制备，主要做形状结构方面的设计，用于不同脑区的植入。在材料方面有很多跟我合作的伙伴实验室，比如我们去年发表在AFM上的文章，探索了用导电聚合物提升传感器的性能，并同时保证结构更稳固，使用寿命更长。这是更底层的传感技术的一些探索，和做芯片是一个道理，都是和合作伙伴一起推动脑机接口硬件底层技术方面的新研究。

论文题目：

Poly(5-nitroindole) Thin Film as Conductive and Adhesive Interfacial Layer for Robust Neural Interface

DOI：

https://doi.org/10.1002/adfm.202105857

我自己实验室主要是从器件开始研究，采用的是相对比较成熟的技术，做出来直接能用的器件级的东西，对材料方面这种更底层的技术，都是和我的合作实验室一起合作研发。所以整体来说，我们主要集中在系统的设计、集成与实现，以及脑信息的采集和解析，这些偏中后端的工作。同时我们与底层技术相关的实验室密切合作，形成合作创新群体。

脑机接口，它是一个很复杂的、长流程的工作，您自己也是统筹各个方面，进行不同层面的创新，推动工作的开展。这和您多学科学习的背景是不是也存在很大的关系，你之前也是在化工、生物物理、生理学、电子工程等多个学科中研究。你觉得这种背景对你、实验室，还有合作上产生了怎样的影响？

李骁健：我的研究经历对我的研究很关键。我曾经不停地更换专业和研究方向，所以在求学期间经常被老师批评，因为很多人认为应该做正统的研究。毕竟，学科交叉在前些年并不被人看好，人们觉得你是属于朝三暮四，你学了些，觉得好像有些东西不感兴趣，然后又去学别的东西了，但其实很多东西是有内在关联的。

当你在做植入式脑机接口时，你会发现这些东西其实都在一个技术链上，只是属于不同的层次而已。但当时大家一般都老老实实在做正统研究，在一个有历史的专业里深耕，还没有人在学科交叉的领域里深耕。

我的耕耘方向就显得与众不同。我先是学了一些东西，研究一些东西，发现在某些方面有欠缺。有些东西搞得不太清楚，就到相关的学科继续学习。所以整个脑机接口技术链我基本都能弄。我自己设计的电路可能不是很好，不是非常专业，但也属于准专业水平。在之前设计电路上我也做了很多，包括以前设计双光子显微镜的光电倍增管信号的高速放大电路，那个显微镜上的信号放大器是我自己设计的，当年自己做的也不错。

我的老朋友崔翯，他就说我，“虽然脑机接口技术链上这些技术环节，你没有一个做的是最好的，但是你是唯一全会做的。”

我觉得我的优势是能贯通整个技术链，了解全局，所以，也算是比较有能力和把握把整个技术方向往前推进。在这种创新团体里，哪些技术方面我认为有短板，就可以和相关领域的专家沟通。可能他并不了解脑机接口底层的技术，但我比较清楚哪些东西的提升，可以比较明显地使系统往高层次发展。而且对接下来的工作我也比较了解，因为我也了解底层技术。比方说面向应用端的发展，各环节要有多大的底层技术，去支撑脑机接口在未来发展的脚步和节奏，在这方面，我也是能形成一个比较明确的规划和预算的。

所以我现在的主要工作是在中间环节，在系统设计、系统集成与系统实现方面，把前后连贯在一起。

在新脑论坛及其之前的讲座中，您常将您的实验室与Neuralink对照，那目前来看，您们和他们存在哪些差距，又有哪些优势呢？

李骁健：因为马斯克主要是投资建立了公司，然后从相关领域聘请专家来开展研发。我们作为这个领域的工作者，对目前产品能做成什么样，大家其实是有共识的。

之前提到，美国的DARPA在这些年持续资助若干项目并促进它们的研究成果做产业转化。所以，马斯克只要把这些项目的人招揽过来就可以了，本质上，是通过花钱招人实现集成创新。相比起来，中国相对就差一些。主要因为没有这样的机构会在前期阶段投资研发。

Neuralink中研究背景相关的研究者一起合作推出了新系统。他们前面做出的一系列工作是很好的参考，我们这块研究也能做得基本差不多。好比当年中国搞原子弹，美国苏联都已经成功爆炸过，苏联也有相关模型提供，否则国内研究会更加艰难。Neuralink的研究团队先做相关研究，有了文章介绍，之后从事相关底层技术的人，就能以此学习借鉴。这些设计如果仿制一下，基本在国内都是能做的。

当然，如果从系统的角度来看这个事情，这里也涉及一些问题。当初最早加入Neuralink创始团队的研究人员，大家整体的评价是Neuralink要做前沿的、高性能的脑机接口科研工具，没有特别在意非要把这个东西用在人脑子里。而后来可能是马斯克比较着急，要把它往临床拓展，形成影响力。但在后续设计上，是比较脱离现有植入式医疗器械的方案的，和现有的神经植介入医疗器械的差别还是很大的。因为医疗器械有自己的评审规则，形状功能差别较大时，评审比较费劲。他最近又想参股Synchron，Synchron公司的Stentrode电极其实是比较简单的，参考了疏通血栓的血管支架。它的优点是全部根据现有的医疗器械进行改装，属于小的集成创新。在医疗器械审批角度上比较容易被接受。在审查方面，相关产品是有很多先例的，也是有使用的背景的，比较容易进行评估。

技术上，Neuralink的产品，基本是DARPA前面资助的项目带来的重要成果。这些相对完善的技术，其实相当容易集成在一起。他们整体技术方面过硬，只不过在最后形成的产品形态上，作为医疗器械审批是需要一段时间的。马斯克总说激进创新，但在医疗器械评审中麻烦相对大一些。并不是Synchron的技术比他的好，反而是差很多的，只不过目前Neuralink的产品过于创新会造成审批方面的麻烦。

回过头来，在技术上，我们国内整体系统技术上肯定是不如人家的，国内做这方面的都存在这种问题。因为在经验上是欠缺很多的。即使看着大概样子，照葫芦画瓢，但实际用起来就差别大了。系统所有部件的协同问题，还需要摸索，而这也是系统集成的主要问题。怎么样能够发挥出最佳性能，里面涉及很多深层次问题，高端系统集成其实还是挺难搞的。

部件与部件之间，并不是简单的“1+1=2”，在部件集成后会不可避免地出现个体性能的制约和功能性的限制。如何选择或牺牲一部分部件的性能，做到高性能的系统集成，是我们需要思考和解决的问题。这也是为何现在强调学科交叉、跨学科。因为目前在基础科学发展受限的情况下，需要在高端系统集成层面产生突破。例如，我之前做的多功能双光子显微镜，它属于光学工程，基本理论100年前就已经定下了。目前没有新理论出来，主要是在应用端创新。我们只是找到一个新的应用需求，然后做它的解决方案。但设计这个系统，实际上是采用了多个技术的结合，形成了高端的集成创新，包括成像的自适应技术等，利用这些技术形成一个有机组合体。

从技术角度讲，国内脑机接口方面的基础还是比较薄弱的，从美国回来了不少人，在这方面其实也是零零散散，并不是太成体系。美国这方面之前也没怎么培养中国人，因为项目本身有着军工背景限制。

我们的定位是想做转化，希望将它应用到临床。我们在设计方面很多东西就没有追求像马斯克那样的高标准。我们在很多方面要朝着医疗器械考虑。比如说传统的神经调控，比如DBS就几个通道，像Synchron其实也只有8-16个。传统的Blackrock也就100个左右的通道。给病人使用的很多东西早已经做出来了，像做语音重建，Edward Chang用的其实是比较传统的电极，是临床一直在用的东西，大夫也比较熟悉。所以很多时候还是需要强调应用场景，通过需求牵引能够比较快地通过医疗器械审批。因为三类器械的审批是有最少年限的，在这几年内能够稳妥的把这个系统传递到应用端，给病人用上，我们认为还是比较关键的。要做我们掂一下脚尖就能够到的东西，不要先在前面折腾很大劲儿，在临床上又很费劲，用户长时间也不能受益，我觉得这样并不好，会让需求方沮丧的。

所以，我们寻求一个能够比较快速落地的折中方案，能先用起来。让大家知道有什么新东西出现了，要让用户明白脑机接口目前确实可以使用了，不能让大家一直认为这是一个科幻故事。

在美国，前期有很多相关的研究资助，很多人是知道这个东西是能够使用的，但在中国前期没有太多这方面的知识普及。前年多位记者采访我是把脑机接口作为科幻故事来采访的。所以，首先我们要说这个东西在最近几年就可以给病人用上，先把应用端打开，让大家逐渐接受这个东西，然后再进一步提升它的性能，提高用户体验的满意度。

提到这个，我想起你之前在规划中认为在5年内我们能够实现对感觉运动神经损伤的替代，帮助相关的一些病人做功能重建。结合刚刚的话，我可以认为目前我们最重要的是先推动这些已有技术的应用，借此获得一些数据，再反馈到技术发展吗？之前自己还以为这5年可能更多的还是要侧重理论突破和技术的探索方面。

李骁健：因为脑机接口的复杂性主要受制于大脑的复杂性。现在美国也有几十例植入Blackrock的电极做运动脑控的案例，这主要取决于现在成熟的技术都是皮层信号脑机接口。无论是运动、语音重建或是视觉，其实采集的都是脑皮层的信号。

所以，如果要使用的话，现今的脑机接口就能用，尽管可能存在用户体验的问题。但意识上传和下载现在肯定是搞不定的。未来当真正传递脑子里的神经信息给机器人时，在一定程度上，它也会产生一些自主的智能。这会形成一个智能交融的状态。等到上传完然后再下载时，就会发现跟以前已经不一样了，这是必然的。但这可能比较遥远，最少也是30年之后的规划。我们也只是知道这个路径该怎么走。

目前来说，我们做到的还是一些简单的事情，比如说运动控制，像控制机械手，但要想灵巧到可以绣花，这肯定不太成。目前做的还是一些比较简单的事情，譬如拿个水杯、拿点吃的。

来自约翰斯·霍普金斯大学医学院（JHM）和该校应用物理实验室（APL）的研究人员，让四肢瘫痪的残疾人意念控制两支机械臂。

Johns Hopkins APL

另外，就是我们采集脑信息的量。目前因为各种传感器以及放置位置的限制，我们其实采不了太多的信息。就如我之前在讲座中所说，脑机转码两个基本原理——神经群体编码理论和神经的可塑性。群体编码的一个特点是单个神经元的信息是冗余的，每个神经元的信噪比不高。如果能从它们中抓出关键信息，那我们的脑控任务就可以得到很大提升。当然，这并不是说记录的神经元越多越好，从临床上来说，这并不需要。只要现在能实现相对较高的成功率，譬如90%的成功率，并且能够保证流畅度，就是在一定的时间内完成特定任务动作，就能够投入使用了。就像残疾人通过拄拐杖来走路，这就已经管用了，毕竟要让他跑起来是不太可能的。

所以说，现在有些东西是完全可以用起来的，它可以让残疾人在一定程度上生活自理，但现在不要指望他们能恢复到患病之前的状态。我们也可以通过脑机植入体积累更多的脑信息数据。因为我们目前所用的EEG的空间分辨率不行；fMRI拍摄的是整个脑，但它属于粗粒度离散动态信息，没有连续动态细节。传统技术都会导致大脑内的高时空精度信息基本没有采集到，精准信息不足，对各种脑疾病进行治疗就会很困难。显然光拿计算机不可能模拟出大脑的运行，我们需要真正从脑内拿精准数据。这样我们才能进一步提高相关疗法，也能推动用户体验的提升。

当数据足够，我们就可以发现规律，然后进一步提升脑控的性能。应用与理论其实是联动发展的，如果现在不开始做应用，我们拿不到直接来自应用场景的数据，也指导不了底层技术的优化和提升。举个例子，可能我们现在在传感器和电子芯片上所做的努力，几年之后可能没有多大的提升。因为没有采到足够多的脑数据，我们根本不知道哪些是最有效的信号。这很可能会导致传感器和芯片设计的方向走偏。

研发是一个闭环过程，先做一个东西出来，然后不断调试，保持走在正确的路上。

其实这也解决了一个问题，在实现了上千通量的脑接口系统之后，很多人提出要实现上万、上亿通量，但事实上我们还要先解决老师您说的数据问题，才能谈得上更高通量的发展。

李骁健：对，对于采集信息而言，目前要追求通量，高通道肯定是需要。但问题是研发上，我们不可能闷着头走路。要达到高通量，我们具体应该如何设计？内部的参数指标怎么定？我们采集到的数据，信息量到底有多少？我们要在哪些方面进行更细节的设计？大家可能只是喊个大口号，要上万通道，但真正要怎么做才能使信息最大化？我们都不清楚。

所以说，只有根据前面采的数据来做分析，才能确定后面具体的设计细节。脑机接口是滚动发展的，得一步步进行。

就像老师之前说的近些年脑机接口的快速发展，有赖于微电子工程技术的突破。那要想脑机接口有革新性的进展，那还需要怎样的技术涌现？

李骁健：确实，微电子和微纳加工是脑机接口的硬件支撑，但对产业上拉动最强的，其实还得是人工智能。因为这代表着信息处理能力的增强与算力的提升。但首先还是得先有大量的数据。另外就算是简单的生物智能模式，其实对人工智能的研究范式发展来说，也会有很大的推动作用。

当然这又涉及到你提到的脑机接口技术的应用端的问题。一个是通过脑机接口治疗脑疾病；另一个是通过脑机接口获得大量的脑信息。脑信息的分析，不光用在分析脑疾病，同时也是对生物智能运行过程的解读。从数据中可以总结出生物智能运行的原理，以此指导和支持未来人工智能设计。两个应用都涉及同一种问题，就是如何采集脑信号，如何进行脑机信息交互。信息交互的交互力度和颗粒度是怎样的，使用寿命又如何？这也是为何意识的上传和下载这样的想法还得过几十年。因为拿到精细的信息的话，就不可能有太大的覆盖面；而要是具备广度的话，就可能缺乏精细度。

此外就是人工做的这些传感器，跟天然的脑组织形貌材质上差别也比较大。这也是为什么我们在材料方面做导电聚合物。因为它和脑组织都属于有机物，相对匹配。甚至我们希望在之后的设计上不加金属，传感器全由导电聚合物形成。比如去年我们发表在《先进功能材料》（AFM）上的文章介绍了一种柔性神经传感器，信号走线还是金属，只是在触点上用的导电聚合物。而斯坦福大学鲍哲南实验室发表了一篇Science，连信号走线带触点整个一套都是导电聚合物。但这种也存在一些问题，做慢性植入还不行，只能急性使用。他们应该正在提升这个东西的性能。从未来发展来看，我们还很需要在材料上进行深度研发和挖掘。

此外，我们也布局研发了几个重要的神经界面未来技术，而且在一步一步地推进这些研究出成果。比如我们9月份发表在《自然-生物医学工程》上的纳米神经遥控的文章。

论文题目：

Bioresorbable thin-film silicon diodes for the optoelectronic excitation and inhibition of neural activities

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41551-022-00931-0

我们回到应用端，现在我们脑机接口更多的是用在一些肢体运动障碍的患者身上，那此外的认知障碍、精神疾病、神经发育障碍等疾病治疗上，你觉得目前发展的最快的是哪一块？相对来说落后的又是哪一块？为什么会出现这种情况呢？

李骁健：现在脑机接口真正能用的，都是使用皮层信号的脑机接口。对脑皮层来说，它研究的比较多，比较深入。要想知道哪块脑机接口的应用先发展，就得看神经生理学哪块的研究较充分。理论模型完善了，应用自然就跟上了。目前，视皮层和运动皮层是研究最多的，还有就是颞叶的语言区。虽然说语言很复杂，但它的神经信号还是在脑皮层上。也就是说只要是在脑皮层上做信号采集的，或者说我们能把信号导入的，都相对容易。

但对于精神类的问题就会更多。比如情绪，它演化比较早，相关核团在脑子里比较深，这就导致以前大家往那扎电极扎的少，采的信号也少，研究的不是特别清楚。

另外就看拿猴子做的研究是多是少也可以判断，如果对猴子来说，研究的比较多，后面把它用于临床疾病治疗上就比较容易。

所以说精神脑机接口是研究前沿。目前它的理论模型基本没建起来，电极只能猜着扎，那自然不可能普遍使用，更不能保证疗效。

而对于脑皮层主要具有的功能，譬如视觉，这些我们都相对清晰。我们把电极扎下去，至少有90%以上的把握说解码没问题。剩下10%，可能是因为手术操作不是很好，信号质量太差，无法解码，或者电极植入没弄好，几天后坏了。这些都属于外界因素，而不会因为脑区的解析没有研究清楚，采集了信号却解码不出来。毕竟皮层信号脑机接口已经搞了20多年。而涉及到深脑区的精神脑机接口，还得再探索些时日，这也是为何我们把它规划在了8年后。它的进展前提是我们的脑机接口装置已经在人脑内采了足够多的数据，我们能够大体分析出它的关键靶点。我们想要的就是牵一发而动全身，找到几个关键调控靶点，通过闭环神经调控达到治疗效果。

之前您说只有中国美国这种体量的国家才能真正把脑机接口做起来，为什么这么说？我们国家存在哪些优势？

李骁健：中国最大的优势就是临床资源。美国的优势在于它研究历史悠久，技术扎实。美国那边创新比较早，但真正做了人脑植入的脑机接口，也就几十例。最初大家也不放心，存在很多限制。但现在这个市场逐渐放开了，Blackrock、Neuralink、美国药监局的植入式脑机接口指南等的出现，就意味着这个领域是可以放开干的了。只要脑机接口公司按照医疗器械标准执行，病人也是表现出欢迎的态度，愿意尝试使用的病人群体数量就能大增。

如果中国这块也放开，那我们所拥有的临床资源是要多得多的，所采集到的脑数据肯定也比美国多得多。如果我们有足够的数据，无论是在发现脑疾病和治疗脑疾病上，我们都能够掌握比较靠谱的规律，然后确定出疗法。数据多了之后，无论是获取大脑高效的运行规律，还是治疗疾病、甚至推动未来人工智能的发展都会起到极大的促进作用。

如果我们的脑机接口产品能够在医疗端推广，让相关的残疾人能够尝试使用我们的技术，对他们的生活质量也能有较大的提升。毕竟相关疾病的患者自身承受着极大的痛苦，也拖累了整个家庭，社会负担是很大的。他们的绝对数量是巨大的。只有我们真正去到医院，真正去了解，才能看到他们的痛苦。

嘉宾：李骁健 | 采访：光影 | 校对：U87、光影

排版：光影 | 插画：Ines

别西：最近这5-10年的脑机接口，不管是在商业方面，还是在技术方面，都有了很大的进展。老师们认为脑机接口领域进展的驱动是什么？它是技术驱动，还是应用驱动？

李骁健：我认为应该是两方面同时存在。

如果从需求上来说，这是两者互相促进的效果。这就相当于拉车，有人在前面拉，有人在后面推，这是共同发力的结果。当然，从医疗器械等角度来看，如果没有强烈的市场需求在牵引，实际上也没有人想做脑机接口方面的投资。就好比我开始提到的DARPA的资助，这肯定不完全是为了追求科幻，满足技术方面的酷炫，它本身归属于美国国防部，是有明确需求的。

实际上，互联网技术早期，从上世纪40年代就开始有DARPA很多资助。后来技术逐渐成熟并且扩大化应用，才扩展到民用方面。这都是同一个逻辑。

其实对于脑机接口来说，也正是因为早期至少存在一些医疗需求，才能有现在的发展。最直接也最明显的，就是针对患有神经系统疾病的病人。除此之外，还包括老龄化社会中不断增长的瘫痪病人。整体来说，需求应该是第一位。

当然，这并不是说我们有这个需求，就立马有产品了。就像刚才我提到早期的Blackrock那种脑机接口装置，那是有线的很庞大的一套设备。因为它需要在头上引出线路，这虽然是可用的，但对于需要普遍使用的场景来说，太傻太笨重，还有感染风险。这种从头皮上钻出来的金属罩，就算是平日研究者来使用，也不好用，更别说普及了。所以说，我们需要把它微型化，甚至是无线化。

近些年，随着微电子技术的发展，我们已经可以做到微型化，甚至可以完全植入，再把头皮缝合，通过无线传输，这样就不会有明显的感染风险。

再比如刚才裴老师提到的各种植入电极，如果采的信号质量比较差，且不能长时间使用，也是比较大的麻烦。可能费了半天劲做植入手术，结果没用几天就废了，这肯定也不行。

最近，一方面是微纳加工技术及设备的发展，另一方面是材料方面的进步，已经可以做柔性的植入传感器，它能延长传感器的使用时间。也就是说，这些硬件技术，甚至包括人工智能的发展，算力的提升，都对脑信息的快速分析和解码有很大的推动。这都是由重要的技术支持而形成的解决方案。所以说，这些软硬件技术确实提供了推动力。

对脑机接口这辆车来说，需求有方向的牵引，而后的软硬件技术则产生了推动。牵引和推动共同促进脑机接口技术，向着实际的应用落地。这是我的想法。

别西：在讲座中李老师和裴老师都对侵入式的脑机接口做了比较多的分享，而吕老师更多关注的是非侵入式。在商业应用方面，非侵入式走得要更快一些。所以想请吕老师也谈一谈这个问题，我们这些年脑机接口的进展是由什么驱动的？技术驱动、应用驱动、还是两者都有，具体情况是怎样的？

吕宝粮：我认为刚才李老师说得很对，应用和技术两方面都有。

随着我们国家的老龄化，老年人的脑血管疾病、精神疾病等问题也变得严峻起来。而传统的技术却遇到了瓶颈。比如在脑深部电刺激（DBS）这一领域，我们国家做得非常好。譬如昨天我刚好在瑞金医院参加了一个小型的内部会议，在神经调控方面他们做得相当出色。不像二十几年前，核磁共振设备基本都是国外的。在DBS这方面，我们国家就有两家不错的公司——景昱和品驰。

只不过在美国，如果你得了帕金森病，医疗保险是可以覆盖做DBS的费用。但相对来说，我们国家帕金森病患者大概有几百万，数量也很多，可因为公费医疗没有完全涵盖DBS的费用，有的患者很可能负担不起，这些人就没办法享受到先进的治疗技术。所以我认为需求和技术是动态变化的。

还有一点，方向也非常重要。举电动车的例子，我们国家看的方向比较准，而有些国家可能就没有看准这个方向，因此错过了发展的最佳时机。可能你的技术已经达到了这个层面，但是否选择投入资源，在几年之内，就会形成比较大的差距。

我个人认为非侵入式脑机接口，它的器件和设备还是有点贵，用起来也存在信号质量不好等问题。但要是等到问题全部解决了再研究和开发，可能也不行。像现在这样几个渠道同时做，随着硬件、算法以及范式的改进，一些应用的落地可能会更快。

我不知道企业里是怎样的，但高校还是受一些政策的影响比较大。相当多的人是在做一些容易发文章的东西，也不太讲求效益，创新性可能也不是特别高。

总结一句话就是：硬件、软件、算法和范式相关的创新，都已经进入了一个可以做应用的阶段。我20年前从日本到交大的时候，当时要买64导Neuroscan设备需要120多万，是非常大的一笔开支。但现在，我们国内高校要想买这样的设备已经变得相对比较容易了，已经到了一个大家都可以参与的阶段了。

SR1101可充电植入式脑深部电刺激套件

景昱医疗

别西：谢谢吕老师的分享。我们作为投资公司，可能更关注商业化落地的方向和应用，并且我自己是神经生物学背景，所以跟国内做这块的公司和老师多多少少都有一些接触，也有同感。可能大家以发文章为主要驱动，就会忽视许多真正重要的问题。不知道是导向的问题，还是说大家的兴趣偏好，甚至可能是能力问题，导致有很多低水平的重复，这么说有点太严重，但确实有很多真正重要且难度更大的问题，还没有被解决。

沿着刚才吕老师提到的国内外的比较，这个问题我想提给裴老师，因为刚才您的工作也比较了很多国内外的公司以及高校正在做的一些工作，您觉得我们现在脑机接口这一领域，从底层技术来看，跟国外有哪些差距？同时我们有没有一些差异化的优势？

裴为华：我报告里提到的电极有无创和有创两块，整体上来说咱们两块跟国外，尤其是跟美国比，可能都有一些差距。无创这方面，尽管国内也有无创采集放大器做得非常好的，但无创采集的硬件涉及多个关键配件，例如脑电帽。但你别看它只是个纺织产品，但在应用中，它其实需要很多技术的积累，比如说一个帽子戴上去以后，怎么样才能让每个电极都很好地跟头皮接触，这就需要多年的积累才能做好。所以在无创这方面，我认为我们的电极，放大器甚至有些帽子目前都做得很好，但整合成面向实际脑机接口应用的产品还需要积淀，再有就是放大器的核心芯片，还是国外提供的，这是硬件本身的底层技术。

所以，在硬件上，国内跟国外相比有一些差距，但更主要的差距是在应用方面，差距还要稍微更大一点。

再一个是基于无创脑电的算法或解码方法方面，我觉得以吕老师、清华大学为代表的做无创脑机接口的团队，我们的有些技术还是走得挺靠前的。

而有创方面，我们本身起步比较晚，所以在植入电极这块，确实弱于以美国为代表的一些国家，他们的种类更丰富，器件的技术也更先进，其相关技术不止我报道里提到硅基的、PI基的等有限的几种，其探索的范围更广更深。虽然很多工作都是华人在那边去做的，但是美国的积累确实比较长，植入式电极，尤其是在用于人的方面，美国的发展确实要好一点。

有创电极的放大设备，特别是其核心放大芯片，它的近况可能比无创电极还要再滞后一点。因为它不像无创那样有很大的需求，所以国内的一些公司很早就开始开发无创电极接口的放大电路，但是有创这一块大部分时间还是用在实验室里。直到十几年前，才有一些国内的机构以国外的一款芯片为核心，搭建我们国内的有创采集系统和设备。

经过十来年的发展，目前国内的这些脑电采集设备也做得很不错了，但在面向用户的软件应用方面仍然较弱。比如说信号采集过来以后怎么怎么进行信号的分类以及信号处理，以满足采集人员分析信号的需求。这方面我们经验还是不足，和用户互动的时间也比较少。所以有创跟无创比起来发展得又慢又晚。而有创能够做的事情又更多，我们滞后的更多一点。比如说，美国已经做了几十例的病人了，具体的数据可能李老师更清楚，但是国内可能只有个位数。这是我大概的一个看法。

别西：因为脑机是一个特别复合的工程，有软件有硬件，还涉及到神经生物学，以及芯片电极算法，您觉得这些方面中，我们最有可能在哪方面产生突破？

裴为华：就像您说的，我也觉得脑机接口每一方面的进步，都离不开其他几个方面的支撑，它是一个交叉学科。就我自己来说，我最大的感受是，这是一个系统工程，每一个方面的进步都会受到其他方面的制约。包括您刚才提到的电极、芯片、算法、系统、做动物实验的人才、以及使用平台和方式等等。

像是研究神经生理的人会给我们提一些需求，需要记录5个通道的信号，我们拿只有1个通道电极分别放5个地方，以前是可以接受的。但是现在国外出了Neuropixels，一下就能同时记录几百个通道。分别记录的效果且不说，通道数少的效率相比人家低了若干倍。再者信号记到以后，你还需要有能力来传输和处理。这又涉及到通讯速率、带宽、无线传输等技术，所以这里面涉及到许多技术，相互之间会有许多制约和限制，都需要一一去解决。

如果要说我们在什么地方能够有突破，我真看不出来。原先我们是想就买国外的设备，我们好好做后头的应用。但是国外把你前头一卡，你后头那些就是镜中月水，无源之水。没有了前头的这些采集，你后头信号处理得再好，又有什么用呢？

所以说在某一方面的强可能不是真正的强，而且也强不起来。如果没有国外的设备芯片或者是其他团队的支撑，许多事情没法做起来。

我们现在就面临着这样的问题，没有芯片，做多通道的时候只好靠在工艺上去把线条做得更细，增加密度；或者通过堆叠增加数量，做出来的器件很大。但这不是根本的解决办法，所以仍然需要各个不同专业的团队来配合，才能把整个技术链条做大做强。

别西：我们自己在观察医工结合领域的时候，感觉中国存在一些优势。可能时间积累的关系，在底层技术上有点落后；但在临床资源这一块，其实我们是有优势的。对于这方面，吕老师跟瑞金医院展开过很多合作，可能有更深层次的体会，您能展开我们有可能利用临床资源的哪些方面，比如抑郁症，能有一些弯道超车或者是做出突破性进展的机会吗？

吕宝粮：举个例子，瑞金医院功能神经外科用DBS做难治性抑郁症，应该是走在世界的前列。最近，美国UCSF的Edward Chang团队在Nature Medicine等期刊上发表了多篇侵入式脑机接口的文章。实际上可以说，现在可以用侵入式脑机接口来做难治性抑郁症的治疗了。

我认为至少在情感障碍疾病这方面的脑机接口应用，我们必须自己做。比如说现在的DSM-5量表（精神障碍诊断与统计手册第5版）都是美国人弄的，但是里面的问卷内容可能就不太适合我们中国人，所以必须中国人自己做。

第二，我认为，我们外科医生的手术水平肯定是很厉害的，一天的手术量要比国外多很多，但是我们的瓶颈就是欠缺一点底层的东西，假以时日是可以追赶上的。同样是电动车的例子，你原来不会做电池，你搞几年，等出现那种有想法的人和公司，比如说宁德时代。当你把电池做好了，其他的那些控制算法就可以比较快地实现。所以还是要瞄准一个应用把它做实了，而不只是发些文章。这个领域是特别交叉的，但现在我们的学生的认知可能有些片面。有的同学觉得做脑机接口研究，可能会影响找工作。我觉得我们大学老师也有责任，因为你没有教育和引导好，学生就很难看准方向。所以说教育也非常重要。

确实像刚才裴老师所说，这是一个系统工程。不是说觉得很有希望我们才去做，而是现在这个形势已经逼着你无路可选了，只有华山一条路可走。所以，你必须做。不管是芯片也好，其他的也好，你都必须做。而且我觉得这是经过努力我们应该可以做好的领域。

李骁健：刚才吕老师说的很关键的一点是，其实无论是穿戴式或者植入式的脑机接口，国内这些年的学科建设是比较滞后的。包括裴老师前面提过，因为这是个学科大交叉，可以看到我们几个人都是做这个领域的，隶属于不同的单位，甚至在不同的院系里。这其实跟美国差的比较远，这样的话会存在比较大的问题。

从个人来说，我们的实验室对于自己所在的单位，甚至院系、院所都属于小众领域。包括吕老师讲了招生问题，因为我们跟别人做得不大一样，培养的学生会被认为不合群。刚才别总开始也提到，国内发展脑机接口最为关键的问题是能力问题，一方面大家比较分散，没有形成重要的合力，另一方面人才培养也比较不足。当然国内也有自己的一些优势，比如说在临床资源上。

在美国前面20来年，一共做了大概有30来例植入式的，就只有这么几个积极临床志愿者。我开始介绍时，也提到通用解码器，它需要有足够的数据库。就需要有足够的临床数据，才能建立一个比较通用的数据库。

前面我也提到去年美国FDA出了植入式脑机接口的IDE指南，这样的话大家就可以在有规范监管的情况下，去做这些东西。在临床上，美国目前是处于一种比较开放的态度的。而中国在这方面能够跟上的话，实际上能获取的临床资源会更丰富，起码在获得数据方面肯定是要比美国强得多。

话说回来，真正能将脑机接口做起来的，应该也只有美国和中国这样的具有科技体量的国家。特别植入式脑机接口，其实欧洲根本就不怎么做，甚至连猴子的脑机接口，欧洲也是严格限制的。因此，欧洲其实已经被排除在竞争的队伍之外了。只有美国跟中国有体量、资源和认知能力去做这个事情。但是对于美国来说，它的优势就是持续的资助，它的积淀是非常深的。中国这方面在技术上虽然起步晚，但也有不少的团队在做，包括这些年有挺多的海归回来。所以也是能够把技术培养起来，只要多投入还是有机会的。

当然从整体上来说，客观上的社会资源还是主要集中在临床上，这方面中国确实在世界上遥遥领先。换句话说，我们能够通过数据的优势，更快地提升脑机接口技术的性能，以及在社会面，至少在医疗方面，将脑机接口的临床应用普及，这还是有比较大的优势的。

FDA植入式脑机接口的IDE指南

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/implanted-brain-computer-interface-bci-devices-patients-paralysis-or-amputation-non-clinical-testing

别西：刚才我们可能更多的是从底层技术的中外进展做一个比较，包括现状和未来发展。接下来回归主题，聚焦于商业化应用。我们都对吕老师跟米哈游的合作很感兴趣，譬如对脑机接口在游戏方面的应用前景。吕老师能展开给大家介绍一下您们和米哈游的合作情况吗，在未来有可能到达一个什么样的场景？

吕宝粮：我简单地给大家分享一下。米哈游最近几年发展的很快，特别是原神出来以后，大家都很喜欢这款游戏，这也促使他们的队伍在迅速扩大。

我刚才在讲座里说过，零唯一思是去年12月和米哈游联合成立的，脑机接口这一块也是他们整个战略布局的一部分。今年我参与了尧德中老师任首席科学家的无创脑机接口国家脑计划项目，我所在的课题是由上海精神卫生中心的易正辉主任担任课题负责人，研究主题是面向抑郁人群的无创脑机接口应用及验证，米哈游也参与了这个课题。未来把情感脑机接口与游戏结合起来，肯定很有意思。比如说开发头戴式设备，哪怕我们获取的脑电信号只能识别出这个人打游戏是不是很开心，就可以在上面做很多有趣的事情。另一方面，我们也可以评估打游戏是否会上瘾，如果有可能上瘾的话，我们可以考虑游戏交互的策略。整体来说是把用户的情绪状态和游戏本身实时地联系起来，而不是现在这种人和游戏分离的交互方式。

大家可能比较关心元宇宙等热门话题，情感脑机接口技术肯定是可以用上的。比如说未来具有6G的设备，使用那么大的宽带，肯定不只是为了传声音，它可以实现更加细腻的真人表情。现在我们就很幸福，微信电话就可以直接视频了，可能再过多少年，我们开会，裴老师、李老师和别总就像真实地面对面一样。这里边的情感智能非常重要，所以这些未来的底层技术都是要放在一起探讨的。目前我们的侧重点只是在抑郁症的客观评估与数字疗法方面。

别西：评估数字疗法，大家可能关心如何去做标志物，而我其实好奇如果说要去替代量表，或者说对量表所采集的信息作为补充，那在临床设计上，我们是需要跟量表做对比，还是说它只是辅助型的疗法，只需要做单独的临床就可以了。

吕宝粮：我可能刚才没介绍清楚。首先肯定是一步一步来的，现在医生的诊断是金标准。我们构建这个系统先是作为医生的辅助工具，但评估系统背后的很多算法是具有学习功能，因此评估系统的性能可以不断提高。当然，如果能发现生物标记物，这肯定不得了。但生物标记物可能不是那么简单，而是一个多模态的，也可能是一个和人相关的随时间变化的指标，因为你的大脑就是这样表现出来的。现在我们为什么不知道？只是因为过去这些信息我们获取不到，也没法获得重要的特征。

这不是一件简单的事情，但我觉得应该是要朝这个方向去努力。需要多少年我不知道，但我确信一定会找到一个金标准，将来不需要依靠医生的经验和量表来判断。寻找生物标记物也将是一步一步发展的，无论怎样，至少它是可以逐步来实现的。所以可能一开始是辅助，但未来一定会形成一个诊断的金标准。

别西：我自己是觉得可能是要结合生物标记物，如果在临床上能找到一些数字标记物，那也是划时代的发现。

吕宝粮：因为神经科学和认知科学也在不断发展，这肯定是一个趋势，而不是说一下子就能找到。

别西：脑机接口作为交叉领域，老师们会希望具有哪些背景的人才或学生加入呢？比如老师们是希望找一个学BME（生物医学工程）的，还是EE（电子工程）的，还是学神经的，或者说学CS（计算机）的，老师们觉得哪块缺，如果给大家做建议的话，可以选哪些？

裴为华：我们这边是需要EE和生物医学工程，甚至我觉得做材料和化学，特别是电化学的都可以。尤其是对神经工程和传感技术比较感兴趣的都欢迎。因为身体里电极的反应，说实话是一个电化学的过程。

吕宝粮：这个问题还是受到了学科的限制。因为现在人工智能太火了，所以要进交大计算机系读硕士或博士，学生的排名要非常靠前。结果是我们这边进来的全是计算机专业的，我倒是希望有生物医学工程、自动控制、心理学和神经科学等不同专业的学生进实验室，但是我招不进来。

所以，这也是国内和美国的差距，我们给学生不必要的框框太多了，实际上根本不需要。

李骁健：前面两位老师说得都很好，因为学科大交叉，所以也应该尽早地进行学科交叉融合培养，这很关键。

从我的角度，尤其我做的虽然是植入，但是我是做全栈技术研发的。所以说刚才别总提的这几个专业我们都很需要，都很欢迎，甚至机械自动化这块也是非常需要，因为涉及到执行器部分，最后都在应用端，所以需要这些东西。

别西：我给大家一点不成熟的小建议，还是选自己最喜欢的，因为你喜欢你才能做得好。最后一个问题，如果对于脑机接口，我们做一个近5年的预期，老师们觉得脑机接口会如何发展？

李骁健：因为我在做植入式脑机接口的全栈技术和应用研发，这里面我们提到了应用场景三步走，主要根据技术成熟度来开展。因为毕竟它是医疗器械，要进入临床审批有一定难度，所以我前面也提到三年方案，主要是为了更多地获取脑信号数据，对现有的医疗脑信号监测设备进行升级。另外便是把更多的数据用于通用解码器的建立。诊断方面可以用传统的电极，包括新研发的高通量的各种硬质的和柔性的电极都是可以的。

实际上5年的目标是变革性的，主要是做功能替代体。针对瘫痪的、失语的或失明患者，希望能够通过这种全植入脑机接口帮助他们进行功能重建。因为这一阶段主要是依据神经科学研究基础来说的，感觉运动的脑功能图谱这块的理论建设是比较完善的。所以我们有充分的理论依据，在疗法上，我们是比较明确地知道要如何进行，只要有足够的数据把解码器效果提升，就可以普遍地使用了。

我们在做植入式脑机接口技术的临床化，最先落地的场景就是在这些瘫痪、失语、失明患者，还有行动不便的病人上，给他提供功能替代或是功能康复的服务。这是我认为在后面5年能够完成的一个目标。再往后将针对比较严重的精神疾病进行治疗，但因为这方面神经科学研究的基础还不是特别完善。所以，5年，还是做刚才我提到的感觉运动相关的功能替代和康复这方面的医疗服务。

吕宝粮：我们零唯一思，在5年内要完成情绪“X”光机的开发并获得三类医疗器械许可证。在这个系统研究的基础上，将会开发面向一般人群的抑郁症筛查系统。比如说9月份入学了，高中和大学都需要快速的抑郁症筛查和预警。还有家庭情绪指示器，类似家里的血压计一样，用于抑郁症患者服药效果的评估。目前没有客观的评估方法和工具可以使用，基本是看完病之后，过两个月才能约上医生，才能得到相应的评判。所以希望能早日把家庭情绪指示器推向市场。

另外，今年启动的国家脑计划的研究期间也刚好是5年时间，我们承担的研究任务是情感交互的抑郁干预BCI系统及应用验证。正像前面介绍的那样，在完成医院级和家庭级的抑郁症客观评估系统的基础上，我们将会开发相应的数字疗法。这个数字疗法不仅仅是游戏，游戏只是其中的一部分，还有其它的一些情感脑机交互技术。我相信这些技术将会对情感障碍疾病的诊疗发挥重要的作用。

裴为华：我还是从有创和无创两个角度来说。我们这里谈的更多的是双向的，其实现在单向的挺多的，比如说经颅磁刺激、经颅电刺激。现在在美国已经有一些临床上的试用了，国内其实也有好多单位在跟踪这一块。所以我们的第一个目标就是在民用方面。在消费类市场里可能有一些保健类的产品。目前有很多已经在淘宝上出现了，但它的效果怎么样？不能肯定。比较严谨的一点，就是经颅磁刺激、经颅电刺激，特别是聚焦在经颅电刺激这些产品。据我所知，目前有一些公司是在做的，我相信5年左右可能会像吕老师那样，他们会申请进入临床或者是临床前期的研究，这是无创的。

有创的可能是针对一些需求更明确的疾病，像给予深脑部位或脊柱的这种刺激，针对残疾人或者针对疼痛等专用的疾病，因为这已经有成功的案例，例如DBS。所以在未来5年里可能在植入式刺激方面会有更多的公司加入，来应对更多的疾病的干预。

具体存在什么病是最适合脑机接口的，现在还不太明确，尤其是在干预这一块，比起记录型脑机接口来说，它的需求更明确。在5年里，这些公司以及市场应用会得到长足的发展。

别西：希望三位老师的预测都能成真。总体来说咱们还是比较乐观，听上去可以做的事还是挺多的，在神经生物学整个领域临床未解决的需求，也是非常巨大的，这是所有从事者的一个共识。

主持人 ：别西 | 嘉宾：李骁健、吕宝粮、裴为华

整理：海星、光影 | 校对：光影

麻省理工学院(MIT) Y. Eva Tan神经技术教授

1979年出生于美国得克萨斯州的普莱诺，14岁进入得克萨斯数学与科学院少年班，19岁获麻省理工学院物理学学士学位、电气工程和计算机科学学士和硕士学位，而后进入斯坦福大学，师从钱永佑（Richard Tsien）、詹妮弗·雷蒙德（Jennifer Raymond），学习脑科学与神经生物学，2006年加入麻省理工学院，并组建了自己的独立实验室。

博伊登致力使用多种方法（包括合成生物学、纳米技术、化学、电机工程学和光学等）开发能够揭示脑活动基础机制的新工具，曾获得生命科学突破奖、卡内基心智与脑科学奖等众多国际奖项。目前，博伊登还是MIT麦戈文脑科学研究所研究员、霍华德·休斯医学研究所研究员、脑与认知科学教授、媒体艺术与科学以及生物工程学教授、MIT神经生物学工程中心联合主任、MIT合成神经生物学项目组负责人。

博伊登和合作者卡尔·戴瑟洛斯（Karl Deisseroth）开发的光遗传学技术被认为是最有潜力获得诺贝尔奖的新技术之一，目前已被广泛应用于神经科学研究中。光遗传学是一种利用光操纵神经细胞活动的方法，通过基因操作将光感基因转入到特定类型的细胞中进行表达。在不同波长的光刺激下，研究者可以在精确的时间内激活或抑制神经元，分离出单个神经元功能。在光遗传技术之后，博伊登及其团队又开发了一种将脑组织扩大的技术，即扩展显微镜技术：将组织样本嵌入吸水膨胀的聚合物中，通过各向同性的化学膨胀过程，使得组织样本物理性地变大但保留纳米级细节，从而实现精细成像。这促使我们可以在传统的光学显微镜实现纳米级的分辨率成像，并能够将生物大分子相互分离，以便进行更好的化学分析。

基于这些突破性和革命性的神经科学技术，《信睿周报》特邀“神经现实”团队对博伊登教授进行了专访，与他一同探讨了新技术如何帮助我们更好地理解大脑、当下大脑研究的困境、跨学科对于神经科学的重要性，以及关于大脑最迷人的话题——我们的思维究竟源自何处。

能向读者简单介绍一下您的研究领域吗？

爱德华·博伊登：我带领MIT的团队研究理解和修复大脑的技术，致力于开发绘制大脑图谱、控制大脑、观察大脑和行为的工具。我们还通过这些工具研究脑部疾病，并试图理解大脑如何计算诸如决策、情绪及其他有趣的行为。

很多人知道您在神经科学领域的两项主要贡献：光遗传学技术和扩展显微镜技术。您是如何想到用光来控制神经元的？

爱德华·博伊登：我在斯坦福大学读书时结识了卡尔·戴瑟洛斯，当时他已经从医学院毕业，而我正在攻读博士学位。我俩那时就在思考如何控制大脑活动，并且开始研究所有物理定律，例如磁场、机械力和光，计算这些不同种类的能量如何进入大脑并改变大脑活动。但我们还需要一个“转换器”，把能量转换为神经活动。我阅读了很多文献，偶然发现了一篇关于微生物视蛋白（微生物用来以化学能形式捕获光的膜蛋白）的有趣文章，其中表明这些分子在大脑环境下也能工作。于是，我开始通过邮件联系其他学者，并收集微生物视蛋白分子。我们最早收集到的分子之一最终成为第一个光遗传神经沉默剂，另一个分子则是最早的遗传神经激活剂。这其中有很多机缘巧合，但是自然界已经演化出这些能在神经元中起作用的分子了。

光遗传学已成为神经科学史上最强大的工具之一，您能解释一下它为何如此重要和有用吗？

爱德华·博伊登：如果你可以激活或关闭神经活动，就可以搞清楚神经元是如何导致行为和疾病的，但你还需要很好用的工具，绿色荧光蛋白就是我们能够看到的一个很好的例子：只需要一个基因，无须添加任何化学物质。微生物视蛋白也是如此。有趣的是，视蛋白也是能够激发绿色荧光蛋白发光的物质。这就是为什么光遗传学能够成功，它功能强大又易于使用——我认为对于工具而言，易用性非常重要。

在您看来，光遗传学有哪些意料之外的应用？

爱德华·博伊登：我的合作者蔡立慧（Li-Huei Tsai）取得了一项非常重要的发现：如果在阿尔茨海默病小鼠模型中以特定的频率（伽马振荡大约为40赫兹）来驱动神经活动，小鼠的症状会减轻。这一发现最初是通过光遗传学来进行的，现在她的团队正在研究通过视觉和听觉刺激引发这些振荡的方法（我们的团队也为之提供了很多帮助），他们目前正在对阿尔茨海默病患者进行临床试验，试图提供帮助：患者会看到闪烁的灯光或者听到咔嚓声吗？这些方式会改善患者的大脑状况吗？目前可能没有任何可以阻止或延缓阿尔兹海默病的治疗方法。如果你在15年前告诉我，也许可以通过看电影来治疗脑部绝症，这听起来无异于科幻小说。但这种疗法未来或许会奏效，让我们拭目以待。

是的，我们对此感到非常兴奋。不过，光遗传学更像是侵入性工具，它可以用于治疗中枢神经疾病吗？

爱德华·博伊登：我认为借助光遗传学这一科学工具，可以探索细胞及其活动模式，并使我们的大脑更健康。但当需要开发一种疗法时，非侵入性、便宜、易用性将是理想的选择。需要花费一百万美元，或者只有少数人才能使用的疗法，不会像便宜的、每个人都可以使用的疗法那样有影响力。在我前面举的例子中，蔡立慧最初的发现是通过光遗传学进行的，但随后他们尝试通过有效的电影来产生40赫兹的振荡。有什么会比看电影更便宜呢？我认为这种方式对于思考问题来说很有启发。

这个问题有点疯狂，但非常有趣：是否可以用时空信息标记所有神经元，然后在时间和空间上以高度受控的方式依次激活或抑制神经元，以便我们可以回放大脑的活动，例如一次思考或一场梦？

爱德华·博伊登：我们正在为此而努力。我们的合作伙伴瓦伦蒂娜·埃米利亚尼（Valentina Emiliani）在为大脑制造全息投影仪，如果将全息图投射到大脑中并提供三维光束，就可以控制光以3D模式照射所有细胞。我们与她联合发表了一篇论文，将我们设计的分子和她组建的显微镜结合，就能以很高的时空精度激活单个细胞。我认为，随着这一技术的发展，随着光学和分子技术变得更好，回放整个大脑——最初是小型生物的，但随着时间推移，在大型生物脑中或许也能实现——的活动也将成为可能。

接下来的问题有关扩展显微镜技术。当我们第一次看到它时，真的为它的优雅和精致所着迷，是什么启发您发明了这样的新工具？

爱德华·博伊登：我最初是在2006年、2007年左右开始组建我的团队的。我一直沉迷于如何将分子彼此分离以进行标记的问题。例如，突触中的所有蛋白质都挤在一起，如果我们将这些蛋白分开，就可以留出空间标记它们。我们团队的成员集思广益，提出了一种将分子拉开的想法。这个时候恰逢超分辨率显微镜问世，我们认为已经有很多人在做纳米成像了。5年后，随着两名研究生陈飞（音译）和保罗·蒂尔贝里（Paul Tillberg）的加入，我们开始尝试做超分辨率显微镜，但这既困难又缓慢。于是我们开始思考：也许应该扩展一个新的系统，让人们可以在常规显微镜上做纳米成像。在检索文献后，我们发现了一些可以扩展的化学物质，在2007年读到的方法可以使物体扩大两倍，而在2012年读到的化学方法则可能使其扩大五倍，这是一个非常大的进步。大约半年后，我们证明了基本构想是可行的，并在2015年发表了初步的研究结果。

这一路走来，你们面对的最大挑战是什么？

爱德华·博伊登：回想一下，为什么我们在2007年时没有做这项工作？我认为挑战在于智识。你可以有一个好想法，但是可能不知道这是否就是个好想法，光遗传学技术就是如此。我和卡尔从2000年起收集视蛋白，直到2004年才开始实验。同样，我和团队在2007年提出了扩展的想法，直到2012年才真正开始第一个实验。我认为，有时候获得有关一个想法的知识很容易，但重要的是智识以及如何付诸实践的细节，它们也是很困难的部分。这样的现象在生活中也随处可见。比如，如今你能见到的大型搜索引擎，并非世界上首个搜索引擎。有很多旧的搜索引擎被遗忘了，但是新的汲取了旧的智慧，并且做得更好。很多事情也是如此，几乎所有事物都不是一开始就有影响力的。

您认为有哪些部分是扩展显微镜需要重点改进的？

爱德华·博伊登：我想让扩展显微镜达到单个分子的分辨率，从而看到细胞或大脑中的每个分子。我们还没有达到这一步，但我认为我们能看到前进的道路。

您的意思是，看到像蛋白质一样的分子，或者其他任何东西？

爱德华·博伊登：从蛋白质开始，但是我们还有很多其他事情可以做。我们刚刚在《科学》（Science）杂志上发表了两篇论文，一篇是关于在扩张的大脑内部对RNA进行测序，另一篇是关于对尚未在大脑中实现，或尚未在扩张的大脑中实现的原位DNA测序。我们正在尝试整合不同的技术来观察整个细胞或整个大脑中的所有DNA、RNA和蛋白质等。这样，也许我们就可以在计算机中模拟生物了。我希望自己最终能成为计算生物学家，真正了解大脑是如何产生诸如思想和感觉之类的东西。

可以想象，这样的实验每天都会产生大量数据。您打算如何充分利用这些数据？是否想要用这些数据回答特定的问题，或者建立数据库？

爱德华·博伊登：我想了解思想和感觉，我们正在尝试使用这些工具来研究线虫和鱼类等小型生物的大脑。我也很愿意帮助人们治愈所有的脑部疾病，为此我们免费提供所有工具。现在有成千上万的研究团队在做扩展显微镜和光遗传学研究。我们同样乐于合作，我们帮助蔡立慧的团队完成了阿尔茨海默病治疗的最初发现，现在正在与她联合开发相关的治疗工具。

您如何设想扩展显微镜的最终版本？

爱德华·博伊登：如果我们能够均匀地扩展组织以达到单分子分辨率，那就太好了。这件事的阻力之一是找到合适的化学反应。可能所有方面都需要改进吧——更好的膨胀聚合物、更好的酶，等等。好在我们有一支非常出色的科学家团队。

您有什么短期（比如在接下来5年）以及长期（比如在未来几十年）研究目标？

爱德华·博伊登：在接下来的几年里，我想要使扩展技术走向成熟，也想开发一些工具，实现大脑的实时成像。我们的研究团队在几个月前刚刚发表了一篇论文。团队成员香农·约翰逊（Shannon Johnson）和令狐昌洋（Changyang Linghu）研究的是在活细胞内同时成像多个信号的方法。目前，他们通常会尝试用不同的颜色来标识不同的信号。但问题是，这样你只能看到两种或三种颜色（一般的显微镜无法区分多种荧光颜色），甚至可能找不到某种颜色的指示剂。

我们的想法是，如果能从一个细胞的不同位置成像不同的信号，结果会怎样？理论上，你将得到来自这个细胞内数百个点的几百种信号。所以我现在的想法是，看看是否真的能够革新大脑的实时成像技术。另外，我还想把这些工具整合起来去研究小型生物，比如斑马鱼幼体、线虫或秀丽隐杆线虫的大脑。它们的大脑极小，但如果我们能够分析整个大脑，就能知晓全脑如何协同工作并产生计算和行为的规则。

长期而言，我希望能理解主观体验和意识。目前这些还不属于实验科学的范畴，没有人能直接测量意识——你或许都不知道我此时此刻是否有意识，说不定我只是个制作精良的机器人，而真正的我正在海滩上的某处呢。不过，我觉得这是在未来几十年非常值得去实现的。理解主观体验与意识也对治愈多种脑部疾病大有裨益。与蔡立慧在阿尔茨海默病相关研究上的合作，让我对各类精神和神经疾病有了许多思考。我们无法完全治愈任何一种脑部疾病，但采用我们的技术去研究脑部疾病，或许能系统地探索大脑、绘制大脑图谱，甚至控制大脑。展现脑部疾病的状态能够十分有力地揭示帮助人们的新方法。

我们都知道，许多重要的神经科学发现都是在乌贼和秀丽隐杆线虫等生物身上取得的。而如今，越来越多的研究集中在老鼠和非人类的灵长类等高等动物身上。您认为我们还能从低等生物身上了解什么基础问题？

爱德华·博伊登：我不确定是否应该称它们为“低等”生物，这些生命体非常复杂，它们会学习，会决定是否做某件事或者改变某件事。如果你回顾生物学的历史，就会发现重大成就往往来自对最简单事物的研究：第一个被测序的基因组并不是人类基因组，而是一个小小的病毒的基因组；许多重大的研究成果，比如细胞之间如何连接，都是在线虫身上发现的；稳态可塑性（homeostatic plasticity），是吉娜·G.特雷吉亚诺（Gina G. Turrigiano）和伊芙·马德（Eve Marder）等人通过研究螃蟹的口颌神经节（也就是胃部神经元）进而发现的。我不确定是否应该管老鼠、灵长类和人类叫高等动物。如果你回看科学史，就会发现取得进步的方法之一便是研究非常小的事物，而且人们也在不断学习新的事物。

MIT的神经科学家迈克尔·哈拉萨（Michael Halassa）训练小鼠做基于非常复杂的规则的分类任务，包括我自己在内的大多数人都觉得那是只有灵长类和人类才能做到的事，但他是用小鼠做的。我们逐渐意识到大脑是非常强大的，我们或许不应该低估它，即使是小型动物的大脑。

我赞同您的观点，我们不应简单粗暴地区分“低等”和“高等”动物。

爱德华·博伊登：是的，甚至在神经科学领域也是如此。伊芙·马德通过研究螃蟹揭示了所有关于神经回路的规则。埃里克·坎德尔（Eric Kandel）因为发现神经调质和可塑性这一巨大成果而获得了诺贝尔奖，但他是在海兔身上发现的。所以还是那句话，如果你回顾生物学的历史，许多重大的见解都始于最简单、最微小的系统。

我们何时能够在细胞分辨率的层面，以非侵入性的方式记录，甚至操纵灵长类动物乃至人类的高级认知行为？这有哪些挑战？

爱德华·博伊登：我认为对人类来说，我们需要非常仔细地斟酌技术问题，那些非常复杂的技术将难以施用——可能出于安全顾虑，也可能出于实际考虑。我多次考虑过如何制定非侵入性策略，以实现与人类大脑的连接。这件事很有挑战性，目前还没人能解决这个问题。我们刺激大脑和记录大脑活动的方式非常粗暴。但我希望借助从基本原则出发的思考发明出全新的工具。

这跟技术的进步有很大关系。您如何看待科技发展与神经科学研究之间的关系？看起来，神经科学依然在期待一些辉煌的突破。您认为这在多大程度上是由于技术的限制？

爱德华·博伊登：我的想法非常实际。如果我们能用旧工具来回答问题，那就动手吧。但要是我们回答不了这个问题，就应该问问为什么，我们还缺少什么？如果我们知道自己缺少了什么，就可以通过制造新的工具来解决这个问题。这也是光遗传学和扩展显微镜如此受欢迎的原因——这些工具被制造出来，就是因为我们考虑过人们需要解决什么问题，于是才有了解决这些问题的工具。还有些工具是解决不了问题的，因此人们便不使用它们。但我总是说，要从问题本身入手。

您对我们将要解决的神经科学问题有什么看法？下一个关键问题会是什么？

爱德华·博伊登：我真的很想知道，大脑是如何产生情绪和做出决策的。但也还有其他许多问题：大脑是如何存储记忆的？大脑内部的连接看起来是什么样的？它的动力学特征是如何产生的？是什么导致了脑部疾病？以阿尔茨海默病为例，近来许多临床试验都失败了。很多人试图对付淀粉样蛋白，然而这些试验无一成功。所以我认为，我们意识到了我们甚至还不了解脑部疾病。我们不知道是哪里出了问题，或许我们现在看到的并不是病因所在，它们也许只是疾病的副产品。这是个大问题。是什么导致了脑部疾病？这是个棘手的问题。

您如何看待当下脑科学的研究方法？

爱德华·博伊登：还是那句话，我想我们还是从问题开始吧。我们试图解决的问题是什么？如果这个问题需要新的方法，我们就应该尝试思考如何去做到。我们试图创造极为强大且易于使用的方法，二者需要兼备，否则就不便于推广开来。如果你看看绿色荧光蛋白、CRISPR基因编辑和其他工具，就会发现它们使用起来都很方便。我认为，易用性是技术进步的一大关键驱动力。

您认为脑科学领域流行的哪种隐喻是不恰当并且误导人的？

爱德华·博伊登：我所接受的是物理学的训练，所以我通常尽量避免使用隐喻。我想知道大脑的基本组成部分，以及它们是如何互相作用的。如果你回顾科学史，就会发现很多巨大的飞跃。比如在化学领域，在元素周期表和量子力学出现之前，人们很难随心所欲地开展化学研究，但如今你能制造出硅微芯片、激光材料和各种有趣的高分子聚合物。物理学也经历过相似的变革。在电磁理论和量子理论问世前，很难做出任何东西，而现在我们有了手机、卫星，还有其他各种各样的东西。我试着像物理学家一样去思考：我们能借助各个组成部分来了解大脑吗？各个部分是如何协同工作的？

让我们聊点私人问题。您接受过化学、物理学和工程学的训练，现在又是一位神经科学家，可以看出您的研究涉及大量的跨学科工作。您的教育背景在哪些方面塑造了您，让您在解决神经科学问题时能以不同的方式思考？

爱德华·博伊登：我受过很多基础领域的训练，比如化学、计算机科学、物理学，还有电气工程。将这些方法引入脑科学极富成效，它有助于我们创造工具，而这些工具能在系统层面上处理分子信息。但重要的是，我完整地接受了神经科学博士阶段的训练，这非常重要，因为在此过程中我需要学会如何提出问题。我在斯坦福大学的两位导师，詹妮弗·雷蒙德和钱永佑，对于教会我如何思考生物学问题提供了极大的帮助。我认为你应该从思考问题入手，顺着问题往回思考，直到触及基础科学的范畴，比如化学或者物理学。这一过程将有助于你创造工具、方法或实验。

我还注意到，您的实验室非常多样化，很多成员并没有神经科学背景，您如何管理实验室，如何与团队成员就脑科学问题进行交流呢？

爱德华·博伊登：我们无法解释决策或情绪如何发生，无法完全治愈任何脑部疾病，这些问题显而易见并且一直在盯着我们看。我认为诀窍是找出这些问题：它们看起来太大了，如何分解它们？工程学通常的研究是将一个大问题分解为几个部分。其中一部分可能是构建工具，一部分可能是研究线虫或鱼之类的小型系统，另一部分可能是尝试思考将其变成人类可用的非侵入性手段。我认为很多问题都非常明显，但有时问题太大了而似乎无法解决，诀窍是将它们分解成多个我们可以解决的部分。

对于想进入这个领域的年轻人，您有什么建议吗（或者，您希望自己当年能得到什么建议）？

爱德华·博伊登：我试着从每个人身上学习，给出建议可能会存在并不适用的问题。我很幸运，能够组建一个将许多工程学科与脑科学结合起来的团队，但我进入神经科学领域已经是22年前的事情了。如今二十多年过去了，可能我给出一些别的建议会更好，已经有许多人在研究神经工程了，但还有很多事情我们尚未解决，或许你们不会像我一样绕那么多弯路，会前行得更快。

我想，我能给出的主要建议是：无论什么时候，你听到别人的建议，都要认真想想它对你来说意味着什么。当你听到一项建议时，不妨考虑一下反其道而行之。好建议的反面，可能是个更好的建议。我也把这运用到我自己的思考之中。人们有时会说“我要是有这种技术就好了”，而我就会想，如果我们反过来会怎么样。这样的态度对扩展显微镜的研制大有帮助。300年来，人们一直在用透镜把细胞的图像放大，而我们想的是，如果反其道而行之——干脆让被观察的物体膨胀——会怎么样。结果证明，这是非常新颖、有用的做法。

我们刚刚讨论过，不要太迷恋隐喻。同理，建议也有赖于提出建议的情境，很难给出适于所有人的建议。有些人就一个问题研究了40年，最后成功解决了它，并且彻底改变了生物学。但也有一些问题，就算花费了40年也毫无进展，你还会因此被落在其他人后面，而不得不做些其他无关的工作。这非常依赖于外部情境。

您最喜欢的科学家是谁，以及为什么？

爱德华·博伊登：我的许多榜样是进入生物学领域的物理学家。他们中的许多人在量子力学时代长大，然后转向生物学。浮现在我脑海中的有西摩·本泽（Seymour Benzer），他接受过物理学的训练，然后进入定量生物学，并最早发现了一些调控昼夜节律和记忆的基因。这非常有帮助，麦克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）也是从物理学转向分子生物学的。

思考该如何借鉴物理学的思维方式，而不是假设物理学的结果，对我非常有帮助。这也是一个关键的见解。例如，仅仅因为物理学很简单，并不意味着大脑会变得简单。有时我担心，在物理学和大脑之间尝试进行类比似乎很容易，但是假设问题很简单，并不能真的使问题变得简单。如果你使用物理学的方法，我会说这就是本泽尔和德尔布吕克在进入生物学领域时所做的，你也可以做出巨大转变。

您有什么推荐的书吗？小说或非小说都可以。

爱德华·博伊登：我想推荐两本传记。一本叫作《时间，爱，记忆》（Time, Love, Memory），它是关于西摩·本泽的，这本书是在我刚刚转向神经科学时读到的。另一本是《思考科学》（Thinking About Science），讲的是麦克斯·德尔布吕克。这两本书对我都很有帮助，启发了我思考如何做一个从事神经科学研究的物理学家。至于小说，我最近没太多时间读。最近一次读的是《三体》（Three-Body Problem）系列的科幻小说。

《三体》在中国非常受欢迎。

爱德华·博伊登：没错。我刚刚读到第三册，这套书非常发人深省。让我看看书架上还有些什么书。很多都是有关哲学或者科学的小说。我一直很喜欢《安德的游戏》（Ender’s Game）这本书，它是我在刚上大学的时候读到的。我也喜欢作为哲学家的阿尔贝·加缪（Albert Camus）的书。

您打算将来写一本自己的书吗？

爱德华·博伊登：我想啊，能写一本关于大脑技术的书真是太好了，我已经和一位同事一起计划了一些，甚至已经草拟了一些章节，但是写一本书要花费很多时间。

当您的书出版时请告诉我们！另一个问题是，您在职业生涯中做过的最疯狂的事情是什么？

爱德华·博伊登：也许是在考虑我们如何设计一种方法来产生创新吧。这就是为什么我们要从问题中进行反省，以服务于不同学科。就像我早些时候提到的关于获得智识的想法一样，我们在某个时间点有了一个想法，后来获得了智慧，才知道它很重要。在生物学中，你会看到很多可以很好地完成一件事的研究团队，我一直想看看我们是否能够保持创新，以便不断推进大脑的研究。现在，我们有了光遗传学，有了扩展显微镜，我们还在进行我认为在实时成像领域中非常有价值的研究。是的，也许最疯狂的事情就是在可以解决大问题的环境中，一个接一个地提出解决问题的方法。

实际上我有一些学生正在尝试是否可以将我们的思维方式应用于其他问题，其中一位研究生正在撰写关于气候变化的论文，另有一位学生正在完成博士学位并从事3D纳米技术的研究。两者都与大脑无关，但可能都是革命性的。因此，如果我们最终创造出了一种新的科学方法，也许会非常有趣。如果我们可以证明它能够在多个领域发挥作用，那将是一个非常酷的结果。

看来您的实验室成员的工作课题互不相同，您管理实验室的哲学理念是什么？

爱德华·博伊登：他们是非常个人化的，就像我之前对建议和隐喻的评论一样，很难概括成通用的答案。一个人可能想独自工作，一个人可能想合作，一个人可能需要阅读更多内容，而另一个人可能需要动手进行更多工作。我没有设定一般规则，我只会尽力帮助每个人发挥最大的积极影响。但是，如果你看看这些模式，则会发现很多人都在协作团队中工作，我们几乎所有的论文都有共同第一作者，比如刚刚在《科学》上发表的有关扩展大脑原位测序的论文就有五位第一作者。从经验上看，我的团队成员似乎喜欢一起工作，它有助于降低风险并解决重大问题。

您招募实验室成员的标准是什么？也是个人化的吗？

爱德华·博伊登：是的，不同的人有不同的道路，但可能存在一些一般特征。我认为，如果你想做真正前沿的科学，就需要保持灵活性，需要让科学引领着你去一个可以学习新事物的地方。合作也很重要，很难想象任何生物学发明或发现都是由一个人独自工作而完成的。另外，你还需要能接受“模棱两可”，在这个领域，没有一本有关神经工程的教科书，你必须愿意走出去，自己去探索，因为没有规则告诉你每天在实验室中具体要做什么。

您更喜欢哪种身份：科学家、创新者、管理者，还是教育家？

爱德华·博伊登：我觉得是科学家和创新者吧。不过，成为这两者在一定程度上也意味着做一个教育家，一个管理者。对我而言，我内心深处是一个哲学家，我想知道大脑如何产生思想，生命的意义是什么，成为人类又意味着什么。

您如何看待人工智能在理解大脑中的作用？

爱德华·博伊登：它对于从数据中发掘模式非常有用，我们正在使用机器学习来查看各种模式和数据。机器学习自己也在自我迭代进化，甚至每周都有变化。我们总是想利用我们掌握的所有工具，因为大脑是如此复杂。

是的。但我也感到困惑，即使拥有一个可以像大脑一样正常工作的人造大脑，但它真的可以解释大脑的工作原理吗？我总是在思考这个问题，因为这二者之间存在着一段鸿沟。

爱德华·博伊登：是的，这就是为什么我总是保持哲学性思考，我真的很想了解人工智能发展如何。

采访+撰稿 ：岳川，苏怡汀 | 翻译：苏怡汀，于荔

采访于2021年2月，刊载于《信睿周报》第57期，原题为“大脑如何产生思想？——专访麻省理工学院爱德华·博伊登教授”：

https://mp.weixin.qq.com/s/ZDbVTEkmW5eOER-_lSnR-w

过去几十年，神经科学在生理、认知和疾病研究领域取得了很多激动人心的进展，但其在理论、技术和方法论方面也一直面临着巨大挑战。本期我们专访了7位来自不同领域的神经科学家，从神经退行性疾病、语言、注意、大脑网络、睡眠和成像技术等话题出发，探讨他们对神经科学的担忧，以及为什么我们应该始终对神经科学的前景保持乐观和期待。

李沉简
—
北京大学生命科学学院教授

请介绍一下您的研究方向。

李沉简：我们实验室主要运用分子生物学、遗传学和行为科学的方法，通过建立转基因小鼠和大鼠模型，研究神经系统退行性疾病（如帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病等）的机理。并在此基础上，研究治疗方法和药物。

把动物模型应用到人身上是否有效呢？

李沉简：用动物模型研究疾病肯定是必须的，但是也有很多不足。医学界有个笑话：我们在小鼠身上已经把肿瘤治愈1000遍了。判断一个动物模型是否有效，我会有几条标准：在DNA、激素、蛋白、细胞/亚细胞、环路、行为学和病理等水平上，是否都能够复制人的病症和病理；同时，动物模型不应该有错误的或者和疾病不相干的形状表型。如果能做到这些，动物模型就比较有参考意义，研究它的病理过程也就比较贴近现实。可惜的是，很多疾病模型只是在一个或数个水平上复制了一点性状，达不到我前面提到的高标准。我们做的动物模型中相当一部分很不错，所以被世界上很多实验室和制药公司接受了。

深度脑刺激（DBS）已经被用来治疗帕金森症和癫痫等，它是否可以用在更多脑疾病上？

李沉简：深度脑刺激的原理是，把一个电极埋到大脑某一区域，用电的方式去刺激。它最初被应用于帕金森症的治疗，现在很多医生和科学家都在研究用其治疗心理疾病。深度脑刺激能比较快地应用于病灶相对比较集中的疾病，比如帕金森症。但如果病灶很离散，就麻烦了—电极要埋多少呢？

我们需要哪些技术突破，才能战胜神经退行性疾病？

李沉简：我们能够治愈的疾病非常少，现在还没有可以根除神经退行性疾病的治疗方法。要实现这一点，我觉得有两条是必须的：第一，对基础科学的理解，即对神经生物学的理解；第二，造成疾病的因素纷繁复杂，而对于遗传性疾病，CRISPR-Cas9这类基因编辑技术很重要，这一技术获得了2020年诺贝尔化学奖。我的实验室是中国最先采用CRISPR-Cas9方法的实验室之一，我们目前研究根治亨廷顿舞蹈症用的就是基因编辑。我们现在能做到一次注射把90%的坏基因敲掉，并在小鼠实验中取得了不错的效果，但是要应用到人，还有很长的路要走。

当下，我国面临着非常严峻的老龄化趋势，阿尔茨海默病和帕金森症的患者人数也在增长。您认为政府和社会应采取哪些措施去应对这些疾病呢？

李沉简：第一，各国都在鼓励科学家进行基础科学研究和医学研究，我认为中国也要持续地予以支持，不能急功近利—美国各大药厂已经花费2000亿美元，美国国立卫生研究院（简称NIH）花费了几百亿美元用以研发治疗阿尔茨海默病的药物，但尚未成功一例。原创的东西的确是非常难的，但是它值得我们花力气“死磕”。第二，在研究治疗方法的同时，还要做社会经济医疗。比如，现在还有很多大楼没有残疾人缓坡，对于一个帕金森症病人来说，残疾人缓坡是能救命的设施。这是由社会的良知决定的，而不是科研和经济。另外，在照顾患者方面，我认为社会也可以做很多事，比如近年来老年公寓、疗养院等就发展得相当不错。从医疗的角度来说，即使治不好病，也可以减缓症状，施加关怀。医学界有一句话：偶尔治愈，常常帮助，总是安慰（Cure sometimes, relief often, comfort always）。我觉得面对老龄化趋势，一个正常社会中，除了政府，其实有些事是单位甚至个人就可以做起来的。我们应该担负起各自的责任。

大卫•波佩尔
David Poeppel
—
纽约大学心理学和神经科学教授
马克斯•普朗克经验美学研究所神经科学部主任

请介绍一下您的研究方向。

波佩尔：我对认知的不同方面都感兴趣，主要研究语言和言语、音乐和听觉。我们实验室的工作重点是心理、行为或心理物理学实验，会用到各种工具，但更多采用电生理方法，如脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）。

您认为自己过去解决的最重要的问题是什么？

波佩尔：不可否认，我们的很多想法、理论和模型几乎都是错的，大脑远比我们的粗略估计复杂。认为自己是对的，是一种很天真的想法。我们最多只能希望，我们的模型和想法错得很有意思，这个想法是值得思考的。我多年来一直在研究语言和言语处理过程，以及大脑是如何组构的。20年前，我和同事格雷戈里·希科克（Gregory Hickok）开始认真研究语言功能方面的概念。我们发表了一系列有关“言语处理双流模型”（the dual stream model of speech processing）的论文，获得了很多关注，教科书上基本都会提到它。

可以解释一下双流模型吗？

波佩尔：“双流”的概念借鉴自视觉研究。简单来说，当大脑识别言语时需要两条通路—首先是“腹流”：这条通路从上颞叶出发，延伸到颞叶的其他区域，它负责将声音信号处理为词语的基本表征，并建构言语的含义。然后是“背流”，它一直延伸到顶叶和额叶的位置，负责处理言语的发音。“背流”还包含部分运动系统，以便你能将话说出口。

您认为自己的工作会如何应用到社会和产业界？

波佩尔：首先要强调的是，不需要将应用强加于研究之上。研究最好的一点在于，它本身就是好的，是由好奇心驱动的。我不会为了应用而做研究，我更关心研究的结果。我的工作是由我对生理方面的兴趣推动的，例如我们的模型是否能帮助诊断言语障碍、发育障碍？能否应用于AI和工程系统？其次，我工作的一个重要助益在于训练年轻科学家，让那些更聪明的年轻人贡献出不同想法—对基本问题、工程问题和临床问题的深刻思考。

您对年轻的神经科学家有什么建议吗？

波佩尔：如今你需要拥抱技术并努力积累技术技能，但我的建议是仔细阅读旧文献，阅读这个领域内的奠基性文献。例如，我要求实验室的每个人都要读大卫·马尔（David Marr）的《视觉计算理论》（Vision）的第一部分。再就是阅读哲学文本，比如杰瑞·福多（Jerry Fodor）的The Modularity of Mind（《心灵模块性》）。此外，还需要尝试阅读20世纪50年代的行为学研究—不是行为主义，而是动物行为学的研究，例如诺贝尔生理学奖获得者廷伯根和劳伦兹（Tinbergen & Lorenz）对本能的研究。为什么要读这些？这不仅因为他们对鸭子的分析很酷，更是因为他们思考和尝试建构问题的方式，就像在做原型工程。

马苏德·侯赛因
Masud Husain
—
牛津大学神经病学和认知神经科学教授
牛津生物医学研究中心神经系统疾病负责人
《Brain》期刊主编

请介绍一下您的研究方向。

侯赛因：我在健康的人们身上研究神经科学，尝试了解大脑如何把注意力聚焦在信息上并记住它们，人们怎样被激励，做事的动力又源自何处。我也想知道注意力、记忆和动机过程在神经疾病患者身上发生的变化。我很幸运既可以做基本的神经科学研究，又可以让这些成果有临床应用。

我们该如何理解注意力，以及只能短暂存储信息的工作记忆？

侯赛因：我们或许觉得自己很聪明，可以吸收所有知识，但大脑的空间是有限的。感官系统获取的信息，无论是视觉、听觉还是触觉，都在不停地输入大脑，而我们对其中大多数信息都不感兴趣，因为它们和生活没有太大关系。所以，从很多信息里选择重要的信息很重要，但我们也需要储存信息，并决定储存哪些信息以及是否要长期储存它们。例如做算数，我无须一直记住每个步骤，只要把结果放到长期记忆里就好了。简而言之，注意力和工作记忆是大脑信息的把关者，是它们在控制有多少信息被选择，有多少信息需要被长期地记住。

注意力缺陷是特异性疾病，还是在很多疾病中共有的现象？

侯赛因：我认为这里确实涉及一个重要问题，即研究人员观察大脑的方式有时非常狭隘。研究病理的分子生物学家会说有很多种大脑疾病，而临床医生会说在多种疾病中都发现了注意力缺陷的问题。因此，我们有两种关于大脑的思考方式：一种是基于还原论思想的机制研究，另一种是基于病人的临床表型研究。我们需要在这两个层次的解释之间架起一座桥梁，去了解在注意力缺陷患者的大脑中是否有异常的连接通路和病理特征。如果初步猜想这些连接通路和病理特征会影响注意力缺陷，我们就应该接着去观察多动症、阿尔茨海默病和帕金森症是否也会影响这些连接通路，是否也会有这些病理特征。许多不同的疾病都可能导致相同的表型，一种疾病也可以导致许多不同的表型，这取决于哪个脑系统、哪个连接通路受到这些病理的影响。

漠然是怎么产生的？它否与注意力缺陷有关？

侯赛因：当我们提及漠然时，是在谈论那些无法通过问题、注意力或记忆力以及所有其他原因来解释其动力丧失的患者—那些在家里什么也不做的人。我们必须思考能激发正常行为的机制。我们此前怀疑，有些人的漠然是否源于无法产生行为选项，他们甚至想不到该怎么办。结果表明，至少在我们研究的患者中，这不是问题。然后我们开始思考，即使人们能够生成行为选项，也必须能够在这些选项之间选择。在面临不同选择时，一定存在权衡某种行为的潜在回报与行为成本的机制。每个人都愿意为获得高回报而努力，但是我们发现很多患者不愿为低报酬工作，多巴胺调节了低报酬的工作意愿。如果我们给其更多的多巴胺类药物，他们会发现奖励的动机更多，也更愿意为此付出努力。这是一个非常有趣的机制性问题，即是否可以通过对大脑神经化学和动机回路的了解，更改人们的动机。

您认为神经科学界面临的最大问题和挑战是什么？

侯赛因：我认为最紧迫的挑战可能是缺乏好的理论框架来理解认知功能。我们在生成大量实验数据方面没有问题，但缺乏好的理论，这些理论对这个领域的进展可能是很重要的。

兰迪·麦金托什
Randy McIntosh
—
多伦多大学心理学教授
贝克雷斯特中心罗特曼研究所所长

请介绍一下您的研究方向。

麦金托什：我们利用实验数据（成像数据、生理数据）建立了一个计算机模拟平台。这些数据被用来建立基于连接组的模型，可以帮我们理解正常工作的大脑，也可以用来检视患者群体大脑的动态变化。了解如何调整模型中的参数来改善动态，或许能启发一些治疗干预的手段。

将大脑模拟为神经网络为什么重要？

麦金托什：这是由几件不同的事推动的。首先是脑成像研究的激增，其中最重要的技术突破之一就是我们如今能观察到大脑的连接。大体上，我觉得人们渐渐意识到为了理解大脑的功能，就应该理解这些网络以及它们是如何支持神经功能的。而问题在于，当我们开始研究大脑网络时，并没有已有的语言可以用来表达这种结构。因此我们引入了网络科学的概念，其能将网络描述得更直观，让我们能够用一种全新的语言描述大脑。

您认为网络神经科学中有哪些亟待解决的难题和挑战？

麦金托什：最难的部分是将网络的特性与认知或心理功能联系起来。我之所以这么说，是因为隐含在大脑的神经网络特征中的另一属性，即所谓的复杂系统或复杂适应性系统，并没有得到广泛讨论。它们有十分特别的性质：第一，它们是动态的，随时间变化而改变；第二，它们发生在不同尺度上，这意味着不同尺度的动态行为的整合才是系统正常运行的关键。因而，并没有一个所谓的测量大脑活动的最佳尺度，当我们拘泥于一个单一的尺度时，往往错失了很多其他东西。

您认为虚拟脑项目和网络神经科学，会对我们理解神经退行性疾病有什么帮助？

麦金托什：我们一直认为，可以通过研究疾病分子层面的原因来克服阿尔茨海默病，但现在我们知道，导致该病的原因不是单一的。即使有非常类似的临床表现，导致临床表现的原因也可能会千差万别。所以，在痴呆症尤其是阿尔茨海默病的应用前景上，虚拟脑项目提供了一种衡量手段，以期能跨越不同尺度的研究，以及在疾病的临床表现和对退化的反应等方面多融入一些个体差异。因为所谓的临床表现，很大一部分是退化本身和个体应对这种变化的适应的结合，而这种适应能力可能与疾病的起源同样重要。

您认为脑科学会如何帮助人类社会发展，换句话说，我们为什么需要脑科学？

麦金托什：最早强调这些的是以色列前总理西蒙·佩雷斯（Shimon Peres）。他在生命的最后阶段奋力宣传脑科学的重要性。脑科学是理解我们都一样的一种方式，如果你理解了这一点，种族或社会经济团体间的紧张对立会随之消失。因为你会意识到这个人与我相同，不平等会是对自我的一种侮辱；你会意识到何以为人的东西就装在我们的脑子里，于我于你都是一样的。

徐敏
—
中国科学院神经科学研究所研究员
神经环路与行为调控研究组组长

请介绍一下您的研究方向。

徐敏：用一句话概括我目前的研究内容，那就是：我们为什么需要睡眠？我们需要弄清楚两个最基本的科学问题：睡眠行为的主要功能是什么？睡眠-觉醒周期是如何被调控的？我们希望通过回答这两个问题能够更深入地理解睡眠，最终为临床上大量的睡眠相关疾病的诊疗，提供一些理论基础和治疗思路。

关于睡眠的生物学基础，到目前为止都有哪些发现？

徐敏：虽然我们对上一问中的基本问题还没有明确答案，但对睡眠行为的很多方面都已经有了比较深入的理解。比如，睡眠-觉醒周期调控的最基本特征是睡眠稳态和生物节律调控。睡眠稳态是睡眠觉醒周期最重要的特征，它描述了睡眠-觉醒之间的动态平衡，通俗地讲，就是随着觉醒时间的延长，睡眠压力或者想睡觉的冲动会越来越高，而睡眠的过程也就是睡眠压力释放的过程。其间，一些代谢分子和细胞内的生化过程介导了觉醒期间睡眠压力的升高。另外，大脑内特定脑区的活动参与了睡眠-觉醒周期的调控—有些脑区对于维持觉醒至关重要，还有些脑区对于睡眠的起始和维持很重要。而在睡眠过程中，大脑还非常活跃地在处理其他事情，比如细胞修复、记忆巩固等。

这些发现能否帮助我们更深入地了解睡眠障碍？

徐敏：失眠等睡眠障碍在现代社会非常普遍。失眠人群中有很大一部分是因为缺乏科学睡眠的基本知识，这也是为什么我作为一名科研工作者，在研究睡眠问题的同时，也会利用各种机会参与睡眠科普活动。我希望通过我们在睡眠基础研究方面的工作，加上睡眠科普方面的努力，能使更多人拥有更加高效、健康的睡眠。

您认为有哪些与大脑相关的比喻是不恰当或让人误解的？

徐敏：一个常见的不当比喻是“睡觉时大脑就关机了”。事实上，在睡眠过程中，大脑更像是“切换了工作模式”：在分子层面，许多与细胞修复相关的基因转录和蛋白合成在睡眠中都相对活跃，很可能是在修复一些觉醒期间积累的损伤；在细胞层面，睡眠中突触结构被重塑，部分突触连接被弱化从而删除无用信息，保证次日的学习能力；在环路层面，睡眠中仍有许多脑区处于兴奋状态，甚至睡眠本身的维持也有赖于相关环路的正常工作。此外，大脑的“夜班工作内容”还包括：脑脊液流动以清除大脑代谢废物，脑垂体前叶分泌生长激素，海马神经元再现觉醒期海马活动以巩固记忆等。

您认为脑科学有哪些亟待解决的难题和挑战？

徐敏：脑科学目前还处于起步阶段，包括在神经系统的发育、各种行为的神经基础、神经系统的疾病等问题上都没有一个明确的答案。其中最根本的原因还是大脑太复杂了，而我们目前的研究手段还相对不足。因此，亟待解决的难题之一就是研究工具的创新。比如，如何在高时空分辨率上大规模记录行为中的神经活动。

您如何看待如今研究中的方法论，尤其是您的研究领域？

徐敏：迄今为止，绝大多数睡眠或其他行为的神经基础研究都基于这样的思路：假定存在某个脑区或某些神经环路对于一个特定的行为是必须的。换句话说，我们似乎总是在下意识地寻找控制特定行为的中心。以睡眠为例，一方面我们发现很多脑区对睡眠都有调控作用，但还未发现抑制哪个脑区后睡眠行为就消失了；另一方面，我们借助大规模神经记录技术发现，即使是很简单的行为也会引起全脑尺度上神经活动的改变。这些都表明，寻找负责特定行为的中心脑区的思路可能存在局限性。同时，单一行为可以引起大范围脑活动改变的现象，也为我们理解神经系统带来了新的挑战：这些神经活动意味着什么？大脑如何对这些行为编码？我觉得这些都值得我们好好思考。

李楠
—
麻省理工学院亚萨诺夫实验室（Jasanoff Lab）助理研究员
得克萨斯大学西南医学中心助理教授

请介绍一下您的研究方向。

李楠：我主要做功能磁共振成像中的分子功能成像，专注检测神经递质以及细胞和分子层面的全脑动态信号，来了解大脑的功能机理。我在约翰斯·霍普金斯大学攻读博士期间，跟临床医生研究人员合作很多，比如做中风病人的康复，用小动物实验模型研究神经可塑性等。在麻省理工学院麦戈文脑科学研究所，我们团队将最新的成像方法应用到认知方面的疾病研究中。在神经科学领域，我的背景比较特别—不是神经科学专业科班出身，我的生物医学工程教育背景给了我多学科交叉的思维角度，以及工程类思维方式。

您最希望解决的一个神经科学问题是什么？

李楠：我比较感兴趣的是多巴胺相关的奖赏激励系统，比如其在习惯性学习行为、成瘾、帕金森症中的作用。多巴胺神经元很有趣，单个多巴胺神经元在下游脑区，比如网纹体里，有上千个神经突触，这种信息的传递是广播式的，但下游信号的局部释放却不尽相同，而且有不同的时间和空间的动态。我希望能从神经递质和神经环路的层面，更多地了解基于全脑的激励系统如何运作。此外，多巴胺不仅影响人此刻的行为，也会影响之后的习惯。我对其在药理层面的相关应用也很感兴趣，即在分子层面上如何干预上瘾。

您对未来30年神经科学发展的期待或担心是什么？

李楠：我们很幸运，神经科学在新技术的推动下有了很多革命性的新发现。在这个领域做得久了，就会变成一个杂家，需要知道的东西非常多，也需要对新技术非常敏感，然后才能促进自己的实验设计。我希望有更多年轻人加入对分子层面的功能磁共振成像技术研究中来，希望到二三十年后，它能够成为大家认可的成熟的技术，而不是停留在目前小众前沿的位置。

我担心的是大家对技术的盲从，以及对自己真正要做的科学问题的茫然。我最近在看The Brain from Inside Out（《大脑由内向外》），这本书的作者尤里·布扎基（György Buzsáki）也谈到，现在的计算能力和数据采集能力都有突破，但我们缺少对核心脑科学问题的思考以及成熟的实验假设和方案设计。做实验不能只为了收集数据，用时髦的记录方法或成像方法并不能保证有重大发现。这种“大数据，小见解”之于整个领域都是比较大的挑战。

您认为神经科学在社会中扮演的角色是什么？

李楠：作为一位普通科研工作者和大脑爱好者，我希望自己的工作能够给同行以帮助和启发。希望我们的研究能够对神经性和精神性疾病的诊断和治疗有所贡献，也能让大众更客观地了解大脑功能及相关疾病，减少对精神类疾病患者的误解和歧视。我个人比较不认同将大脑奖赏激励机制的研究应用到商业运作中去。

您会给准备进入神经科学领域的年轻人怎样的建议？

李楠：首先，在本科阶段学好数理化，基础要扎实。其次，在研究兴趣上应尽可能多涉足交叉学科。因为大脑并不只是一堆细胞，它的连接非常复杂，脑的不同层面是有关联影响的，而且大脑和整个身体也并非彼此孤立。如果真的希望进入这个领域，应该去了解神经科学的发展史，或者读一读诺贝尔奖获得者的经历。最后，推荐一本入门书The Idea of the Brain （《大脑的构思》），以及一档播客Brain Science with Ginger Campbell, MD（《脑科学》）。

井淼
—
北京脑科学与类脑研究中心青年学者

请介绍一下您的研究方向。

井淼：攻读博士期间，我主要在开发一种新的分子荧光探针，可以实时检测大脑神经递质变化（由于大脑本身的复杂性，不同细胞之间需要进行精细的信息交流以实现特定功能，而这种交流在大多数情况下依赖于神经递质的释放和接收）。这个探针是通过对神经递质的受体进行改造，将其和一种特殊的荧光蛋白进行分子融合而实现的。当特定神经递质浓度改变时，就可以激活神经递质受体，从而牵扯荧光蛋白产生亮度变化，以便我们通过成像方法来进行实时的观测。目前我们课题组还希望进一步应用这些探针解析生理或病理情况下神经递质的功能，比如，在神经系统和免疫系统相互作用时，有哪些分子发挥了功能。

荧光探针能给脑科学研究带来什么突破？

井淼：探针可以在十分精细的尺度上记录神经递质的变化，在观测到其特定变化后，就能进一步解析其功能和机理。脑科学的魅力就在于，有太多的重要问题还没有得到解析。以神经递质为例，它释放以后能够扩散多远？某个神经递质是否在不同脑区受到特异性的局部调控？在一个神经元中的不同神经递质能否同时释放，是否具有不同的调控？特定脑区或细胞的神经递质释放异常是否会导致疾病的某些症状？我们期待应用探针可以为回答部分问题提供线索。

从您的研究经历出发，您认为脑科学研究中最困难的是什么？

井淼：这是一个高度交叉的学科，可能需要新的仪器和技术，精巧的实验设计和动手能力，强大的数据分析和提取能力，以及从根本上理解大脑运作背后机制的模型和理论，以上只是一部分。最有趣也是最困难的，也许是需要涉猎广泛的理论知识，与时俱进。大脑中有几百亿个神经元，形成万亿级别的突触连接，且每个突触都能在毫秒量级接收和处理信号；单单涉及突触小泡与细胞膜的融合释放这一步，就需要超过50个蛋白形成的复合物通过巧妙的分步反应实现。这种可以同时在宏观和微观进行研究的感觉是奇妙的。

从短期和长期来看，您最希望解决的脑科学问题是什么？

井淼：我们目前在研究大脑损伤后如何通过不同细胞间的信息交流，来实现有效的损伤修复。在短期之内，我希望能够解析大脑如何感受损伤以及起始修复，尝试找到重要的分子靶点，为开发新的治疗方法提供信息。从长期来讲，我希望能够找到一种方法可以定量化记录神经元在特定时刻接收的所有信号输入。大脑本身就像一个未解方程，如果我们能穷举不同输入，观测它的输出，就有可能逆推出大脑的一些编码机理。

您认为大众对脑科学存在哪些误解或者需要了解的地方？

井淼：我觉得和大众最相关的就是疾病和药物。由于很多神经疾病的机理尚不清晰，大众有可能会被一些非科学的声音误导。这是需要科学家和大众共同努力的方面。此外，人们对一些精神疾病的观点也需要改变。目前许多人都有压力、焦虑甚至抑郁等精神问题。传统观点可能认为这些都是矫情，但是在脑科学研究中，这些问题都是有对应的细胞和分子机理的，是客观存在的变化。如果人们能正确认识精神疾病，并且用积极的态度进行干预，就能够极大程度地避免其进一步恶化。

采访：叶剑锋，渔猫，李逸云，李枝蔚，子铭，陈随，杞人，苏怡汀，卓涵 ，小节，曾童心，岳川
编辑：岳川