看见：基于观察的神经生物学技术

最早的神经技术源于英国医生威利斯（Thomas Willis），他通过解剖大脑和相应的循环系统，于1664年详细绘制了人类历史上第一幅大脑解剖图。这象征着神经生物学的开端，Neurology一词也由此产生。

近200年后，1857年，拉蒙—卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）用高尔基染色法绘制出精细的神经细胞和大脑结构。在他的画中，大脑好比灌木丛生的森林，但其中的缠绕蜿蜒并没有让他迷失。他从中总结出了一套“神经元学说”，认为我们的大脑并不是一团无序的网络，而是由相互分开的独特的处理单元—神经元组成的。1906年，发明高尔基染色的科学家高尔基（Camillo Golgi）与卡哈尔共同获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们对揭示神经系统结构的贡献受到了瞩目，卡哈尔也被后世称为“神经生物学之父”。

值得注意的是，那时卡哈尔笔下的神经元是通过简易的显微镜看见的。今天，这一技术已经发展成为多项神经生物学不可或缺的技术：最基本的光学显微镜能把物体放大1000倍，让我们看到细胞内部的结构；荧光显微镜能聚焦到特定的亚细胞结构中；电子显微镜理论上能把物体放大100万倍，甚至能看到神经元内部单个蛋白质。不过，显微镜的发展并没有理论上说得那么容易。光学显微镜面临的一大难关是1873年阿贝（Ernst Abbe）提出的理论限制—在光学显微镜中，我们无法观察到光波长1/2（约0.2微米）的物体。但获得2014年诺贝尔化学奖的三位物理学家巧妙地绕开了这一理论限制，另辟蹊径地提出了受激发射损耗技术（STED）。2006年前后，超分辨荧光显微镜技术终于成熟并开始广泛应用。此后，“显微镜”变成了“纳米镜”，1纳米的小分子都能被这种高分辨显微镜捕捉到。超分辨率显微镜面临的另一个难关是如何与电子显微镜技术相关联。电子显微镜的问题在于，电镜的电子束能量很高，需将样品真空脱水，但对生物分子来说，这无疑是毁灭性的。杜博歇（Jacques Dubochet）、弗兰克（Joachim Frank）和亨德森（Richard Henderson）利用冷冻电镜技术成功解决了这一难题，并因此于2017年获得诺贝尔化学奖，这离1968年三维电镜重构技术诞生已经过去将近50年。

听见：基于记录的神经生物学技术

除了看见神经细胞，听到它们的活动更重要。1991年，诺贝尔奖生理学或医学奖被授予德国科学家尼赫（Erwin Neher）和萨克曼（Bert Sakmann），以表彰他们发明了革命性的膜片钳（Patch Clamp）技术让人类第一次“窃听”到了细胞表面离子通道里各个离子进出的电信号。这项技术的想法很简单：将一个极细的玻璃小管的一端紧紧连在细胞表面，如果幸运的话，玻璃小管正好包裹一个离子通道，细胞内外的离子就可流进小管，被另一端的电极检测到。有了膜片钳技术，我们就能了解不同的离子通道如何像门一样，通过开关来调控神经细胞之间的信息传递，并进一步了解离子通道在受精、心脏跳动、胰岛素分泌、肌肉收缩等过程中是如何运作的。

膜片钳技术记录的是体外的细胞，要想记录活动状态下大脑内部的细胞，就得依靠单通道、多通道体内记录。体内的记录原理同样简单——将一个金属电极放在神经细胞旁边，神经细胞的放电活动就能被检测到。胡贝尔（David Hubel）和威塞尔（Torsten Wiesel）便是通过体内细胞记录技术，共同攻克了世界上最难解的大脑谜题之一：神经元如何编码大脑从眼睛获得的信息。他们也因此获得了1981年的诺贝尔生理学或医学奖。

体内和体外的细胞记录获得的是单个或少量细胞的信息，如果想听到大脑细胞群体协奏的“交响乐”，就需要更宏观的技术—脑电图（EEG）。最早的EEG要追溯到德国精神科医生伯杰（Hans Berger），他发明了将电极连接到头皮的装置，并于1924年在一个17岁男孩的神经手术中记录到了大脑信号。[1]如今，EEG技术已广泛应用于对癫痫、脑损伤、脑瘤、睡眠障碍的检测以及确认脑死亡等。与EEG类似的还有脑皮层电图（ECoG）技术，不同的是，ECoG的电极直接放在皮层外，信噪比更高，信息更丰富；而EEG的电极直接放在头皮上，优点是不会对大脑造成伤害。

除了基于电信号记录的神经生物学技术，另一类基于光学的记录技术——钙信号成像技术（Calcium imaging）发展迅猛。由于神经细胞内的钙信号与神经元放电直接相关，如果将钙成像和显微镜技术结合起来，科学家就可以同时看到成百上千个神经元的放电活动。自1980年钱永健（Roger Tisen）发表钙指示剂的论文后，[2]钙信号成像技术快速迭代，从基于化学原理的钙指示剂到基于基因编辑的钙指示剂，后者已广泛应用于各神经研究领域。[3]

最后，正电子发射断层成像（PET）和功能性磁共振成像（fMRI）在神经生物学记录技术领域独树一帜，也不得不提。PET和fMRI通过检测大脑的血流、耗氧量和血糖代谢动力学，可以准确地反映大脑的活动。1928年，富尔顿（John Fulton）报道了一个名叫沃尔特 · K（Walter K.）的病例。沃尔特的视皮层有血管畸形，他告诉医生，当他用眼睛看物体时，大脑背部感觉到的一个噪声就会增强。富尔顿发现这种增强只发生在大脑的视皮层，这是第一个证明视觉皮层的血流会对刺激产生增强反应的例子。直到第二次世界大战结束后，科学家凯蒂（Seymour S. Kety）和他的同事才第一次开发出定量研究人类大脑血流代谢的方法，这也是PET和fMRI

技术的早期基础。[4]

1991年，麻省总医院的罗森（B. R. Rosen）团队利用fMRI技术在不同视觉刺激下检测到7名被试大脑的血氧动态，标志着世界上首次通过fMRI观察到大脑活跃地图。如果将fMRI的大脑活跃地图和与MRI（磁共振成像）的大脑结构地图结合起来，科学家就能无创地精准定位人类某一脑区在进行认知任务时的活动情况。[5]从此，fMRI自成一派。科学家也因此发现了很多有特别功能的脑区，比如坎维舍（Nancy Kanwisher）发现了对人脸有反应的面孔识别区（Face Patch），她的得意门生萨克斯（Rebecca Saxe）发现了与理解他人心理状态相关的右侧颞顶联合区（rTPJ）等。现在，MRI和PET技术也被广泛应用于临床检查身体器官、骨骼以及肿瘤等。

遇见：基于调控的神经生物学技术

除了看见和听见，精确、定时定点地调控大脑的功能是神经科学家们多年以来的梦想，为此他们不惜采用电、化学物质或其他任何方法。早期的神经生物学研究由于缺少调控技术，很多重要的发现都是通过某一脑区损伤的病例得到的。最有名的例子是铁路领班工人盖奇（Phineas P. Gage），在一次工作事故中，一根长1.1米、直径6.6毫米的夯铁棍从他的左脸颊插入，从颅顶出来。神奇的是他并没有当场死亡，但当伤口愈合后，医生和熟悉他的人都发现他的性格完全变了。他没有失忆，但智商有所下降，变得像小孩一样任性无常，对他人的意见不耐烦，并且满嘴脏话。当时盖奇的案例没有引起大家的重视，直到10年后科学家费里尔（David Ferrier）对猴子进行的实验重现了盖奇的症状，学界才肯定了前额叶脑区对于注意力、性格和智力的重要作用。除了盖奇，还有癫痫患者H.M.为治疗癫痫被切掉双侧海马区，从而失去短期记忆的例子。这些病例为我们理解大脑的功能提供了重要的参考，但脑损伤的病例很难重复，而且损伤的脑区一般不局限于一处，因此对于我们进一步了解大脑的功能仍有限制。

18世纪末，意大利科学家伽伐尼（Luigi Galvani）发现，如果用铜线和铁质解剖刀同时接触离体的青蛙腿，腿上的肌肉就会抽搐。这或许是最早用电调控神经的故事，伽伐尼之后，通过电刺激来调控神经反应成为主要的神经调控方法之一。1874年，美国医生巴索洛（Robert Bartholow）在病人拉弗蒂（Mary Rafffferty）脑中植入了一个刺激电极，并通过电刺激大脑直接引发她的肢体和身体活动。该研究第一次证明了大脑的躯体运动兴奋性。[6]100多年过去了，电刺激技术的安全性如今已有了极大提升，广泛应用于研究和临床领域。比如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的脑深部刺激（DBS）被用于治疗帕金森病，其原理也是将电极植入大脑的某一区域中，通过产生一定频率的电流来调节大脑的异常活动。DBS最理想的状况是通过建立脑机接口来控制身体活动。理论上来说，如果我们能解码来自大脑的编码信号，就能预测大脑在想什么，从而调控瘫痪病人的肢体活动，或者帮助失语患者表达他们的所思所想。比如美国凯斯西储大学的科学家在瘫痪病人科切瓦（William Kochevar）的大脑运动皮层和手臂上分别植入电极，通过读取大脑信号给手臂、手掌下达指令。现在科切瓦已经能通过意念控制自行吃饭、挠头。这是人类第一例通过大脑控制完成手部动作的壮举。近来马斯克（Elon Mask）成立的Neurolink公司给猴子植入脑机接口，让它们通过意念打乒乓球（Mindpong）游戏采用的也是类似的原理。当然，目前脑机接口技术还在实验研究阶段，希望不久的将来能够真正应用于临床治疗。

由于伦理和安全问题，目前在人体内完成的神经调控技术仍然屈指可数。但很多无法在人身上完成的技术，在动物身上却已轻松实现。科学家借此能够精准地控制大脑某一个位置的某一类细胞，从而产生特定的行为。这些技术包括基因克隆技术、光遗传学技术、化学调控等。

基因克隆技术并不起源于神经生物学。当1953年沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）在《自然》杂志发表跨时代论文，提出DNA双螺旋结构以后，分子生物学的时代就开启了。随着分子克隆技术不断进步，科学家终于能在动物大脑内改变某个基因的功能，筛选出会产生异常行为的基因并进行研究。比如本泽（Seymour Benzer）和科诺普卡（Ronald Konopka）通过基因突变的方法在果蝇中筛选出了与生物节律相关的基因，与该基因相关的研究也获得了2017年的诺贝尔生理学或医学奖。年来，科学家又发明了被称为“分子剪刀”的CRISPR/Cas基因编辑技术。杜德纳（Jennifer Doudna）和卡彭特（Emmanuelle Charpentier）也因在基因编辑技术上的突出贡献，获得2020年的诺贝尔化学奖。有了这些基因操作工具，我们不仅能够通过突变基因来了解特定基因对大脑的作用，还可以通过基因编辑技术修复遗传疾病（如孤独症、早发性老年痴呆症、精神分裂症等）中突变的基因。

如果说分子生物学技术并非脱胎于神经生物学，那光遗传学技术则是一项神经生物学沃土上“土生土长”的革命性技术。人类的眼睛是一个光信号—生物信号的光电转换系统，但人眼系统很复杂，需要十几个蛋白共同协作，而光遗传学只需要一个光敏蛋白ChR2—ChR2吸收光子以后发生构象变化，打开细胞表面的离子通道，从而让细胞兴奋。除了ChR2，类似的还有让细胞抑制的光敏蛋白嗜盐菌紫质（NpHR），结合定点定位的基因克隆技术，就可以做到定时定点调控神经活性。2002年，米森伯克（Gero Miesenbock）把其中一种光敏感蛋白表达在果蝇的肌肉细胞上，再把果蝇的头砍去，当光打在果蝇身体上时，无头果蝇竟拍起了翅膀！三年后，斯坦福大学博士刚毕业的博伊登（Ed Boyden）与戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）实验室的张锋等人合作，首次发表了将光敏感蛋白表达于哺乳动物细胞的论文，揭示了光遗传时代的来临。[7]光遗传技术有准确的时效性，并且可操作性强，如果与显微镜成像系统结合，就能为了解神经系统的活动机制提供非常有力的武器。当然，光遗传作为侵入性的技术在人体上的实验，目前仅限于局部脑区相关疾病的治疗，比如2015年美国FDA批准了光遗传治疗失明的临床试验。

化学调控也是调控神经元的主要方式之一。早期科学家在自然界的动植物中找到了很多天然的神经毒素，比如河豚毒素可用于抑制神经放电等。此外，结合基因克隆技术的化学遗传学技术DREADDs，可通过药物达到类似光遗传技术的抑制或兴奋神经元的目的。由于不需要植入光纤，DREADDs技术在基因治疗方向有着巨大的潜力。

可以说，神经技术的发展史就是一部诺贝尔化学奖、生理学或医学奖的颁奖史。它推动着我们对大脑的理解深入，也使得我们离最终目的——治疗疾病，造福人类，并且了解我们何以为人这一终极问题——不再遥远。技术爆炸的当下已然是神经生物学最好的时代，它的前方会是什么，让我们一起见证。

参考文献

[1] INCE R, ADANIR S S, SEVMEZ F. The Inventor of Electroencephalography(EEG) : Hans Berger (1873—1941) [J]. Child’s Nervous System, 2021, 37(9) :2723-2724.

[2] TSIEN R Y. New Calcium Indicators and Buffers with High Selectivity Against Magnesium and Protons: Design, Synthesis, and Properties of Prototype Structures[J]. Biochemistry, 1980, 19(11) : 2396-2404.

[3] ZHOU X, BELAVEK K J, MILLER E W. Origins of Ca2+ Imaging with Fluorescent Indicators[J]. Biochemistry, 2021, 60(46) : 3547-3554.

[4] RAICHLE M E. A Brief History of Human Brain Mapping[J]. Trends in Neurosciences, 2009, 32(2) : 118-126.

[5] BELLIVEAU J W, KENNEDY D N, MCKINSTRY R C, et al. Functional Mapping of the Human Visual Cortex by Magnetic Resonance Imaging[J]. Science, 1991, 254(5032) : 716-719.

[6] HARRIS L J, ALMERIGI J B. Probing the Human Brain with Stimulating Electrodes: the Story of Roberts Bartholow’s (1874) Experiment on Mary Rafferty[J]. Brain and Cognition, 2009, 70(1) : 92-115.

[7] BOYDEN E S, ZHANG F, BAMBERG E. NAGEL G, DEISSEROTH K. Millisecond-timescale, Genetically Targeted Optical Control of Neural Activity[J]. Nature Neurosci, 2005, 10: 1263-1268.

从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。

从“一整个无语住了属于是，又一整个爱上了就是说”到“拿来吧你”，这些奇怪句式充斥网络，初看着实别扭。这种别扭的感受，不知是否让你重新回想起初学英语的时刻？其实它们本质上都是一种倒装，是语句成分移动的结果。那这些语句成分的移动究竟带来了什么？我们或许能从更具代表性的中英文对比中发现端倪，这其中又以将特殊疑问词（如what/who/when/where/how等）放在特殊疑问句开头最具代表。

明明汉语中特殊疑问句的语序应该是：

（1）a. 蒙德里安画了一幅画。

b. 蒙德里安画了什么？

到英语里却变成了：

（2）a. Mondrian drew a picture.

b. What did Mondrian draw?

在汉语当中，我们对“画的什么”进行提问，（1b）里的特殊疑问词“什么”占据的位置与（1a）里的“一幅画”相同。在语义相同的英语中，（2a）与汉语（1a）别无二致，而到了特殊疑问句（2b）当中，what（什么）的位置一下子从句子的最末（底）端移动到了最前（顶）端。^[1]（1）和（2）的差异，便是我们学英语时“别扭感”的来源。即使有幸逃过了“学习英语特殊疑问词”这一茬，相信不少人也没能在往后的岁月里躲过与汉语倒装句的“不期而遇”。因为某些地方的人说话习惯的感染力实在太强，不知不觉中大家竟都说起了“倒装话”。例如：（3）

（3）a. 蒙德里安昨天就画完了这一幅画。

b. 这画蒙德里安昨个就画完了。

（3）里面的两个句子都符合中文语法，但一经比较就不难发现：在正常的陈述句语序（3a）下，“这一幅画”依然跟在动词“画”的后面，但是（3b）为了强调“这一幅画”的话题信息，将其位置从句子的最末端移到了最前端，这和（2）的处理方式相同。以倒装形式席卷网络的流行语也都有着类似的特点。

这样看来，即使不同的语言之间存在着许多差异，但它们仍然具有一部分共同特点：构成语句的要素可以从语句中的某一位置移动到另一处。理论语言学将这种现象称为“句法移位”（syntactic movement），并将这些发生移位的要素定义为“句法成分”（syntactic constituent）。关于移位现象，大量研究都集中于语句当中的成分可以移位到哪里，并且在移位的过程中存在哪些限制。与“到哪儿去”同样值得思考的是它们“从哪儿来”：发生移位之后，句法成分在移位前的位置上留下了什么？

句法移位在大脑中的痕迹

首先需要确认的是：句法移位现象是观察语言所得出的理论猜想，这种猜想是否属于“空中楼阁”？我们能否从实证的角度确认句法移位的真实存在？为了验证这一猜想，实验语言学尝试从神经科学和心理学的角度寻找句法移位在大脑认知中的痕迹。

雷切尔·萨斯曼（Rachel S. Sussman）和朱莉·塞迪维（Julie C. Sedivy）共同设计的实验，便是希望通过研究实时的眼球运动，为人脑处理句法移位所产生的句法依存（syntactic dependency，即发生移位的句法成分和它移位前的位置之间的关系）提供实证材料。^[2]

该实验在布朗大学（Brown University）开展，总共招募了26名非双语的英语母语者作为被试。在实验过程中，被试需要佩戴眼动记录仪，用于记录眼球的运动变化。一开始被试会听到一个很短的故事，随后会被问到一个与之相关的问题。故事的内容大致可以翻译为：

一天早晨，乔迪（Jody）正在吃早餐，看到一只毛茸茸的大蜘蛛（spider）正穿过餐桌爬向她。乔迪患有蜘蛛恐惧症，多年前她便为此寻求治疗。此刻，她使用了医师教的放松技巧和焦虑管理办法。相比大声尖叫抑或情绪崩溃，她非常平静地脱下了鞋子（shoe），一把拍死（squash）了蜘蛛。最后，她安安心心地吃完了剩下的早餐麦片。

紧接着故事的问题分为两类：一类是用“是/否”回答的封闭式问题（4a），另一类则是以WH-疑问词开头的开放式问题（4b）。两类问题中都包含了及物动词，例如squash（压扁，粉碎）。

（4）a. 是/否疑问句: Did Jody squash the spider with her shoe?

b. WH-疑问句: What did Jody squash the spider with?

在听故事和问题时，被试会一直盯着眼前的一块显示器，上面的图片包含了故事中提到的角色和物品，如乔迪（Jody）、蜘蛛（spider）、鞋子（shoe）。这些图片会平均分布在显示器的四个角上。在实验中，被试只被要求将目光锁定在电脑屏幕上，并没有被告知需要看向什么。被试在听到不同类型的问题时，其眼球在四张图片上停留的时长不同。由此，实验结果反映出眼球在两种条件下差异化的运动规律。

在是/否疑问句的条件下，被试的眼球锁定物品图片的时长通常与这些物品在句子中被提及的时间点有关。比如，在主语名词（如Jody）被听到后大约400毫秒处，对应的锁定时间便显现了波峰；对于直接宾语（如spider），相同的波峰也在及物动词（如squash）被提及后200毫秒处显现；对于介词宾语（如shoe），波峰则出现在介词（如with）被听到后的250毫秒处。

而在WH-疑问句的条件下，被试的眼球运动显示出了明显的变化，这意味着人的大脑正在处理移位成分，即在句子开头听到特殊疑问词what时，我们就一直在积极地搜寻与之相关联的要素。具体比较来看，在刚开始听到WH-疑问句时，被试的眼球锁定在主语对应图片上的时间与在是/否疑问句条件下的情况接近。但当助动词（如did）出现后，关注主语图片的眼球锁定便开始转移（可能因为接收到的有限的语法信息已经足够帮助大脑排除主语图片和what之间的关联）。紧接着，在听到及物动词后大约50毫秒处，被试的眼球开始锁定在直接宾语对应的图片上，并在动词结束后的150毫秒处达到波峰，明显高于其在是/否疑问句条件下的对应情况。

直到被试听到疑问句进入名词短语（noun phrase）阶段，即当大脑意识到直接宾语同样无法关联到what后，眼球对直接宾语的锁定开始下滑，与之相伴的是对介词宾语的关注直线上升。同样地，与其在是/否疑问句条件下的对应情况相比，该波峰出现得更早且峰值更高，反映出大脑对于what和介词宾语之间存在句法关联的肯定。

由眼球运动在两种疑问句条件下的变化可以发现，人脑在处理一般的语句时，负责语言的相关机制会随语句内容的变化进行相应的处理。但在处理含有移位成分的语句时，相关的认知机制会主动寻找与之有关的句法依存，也即前文所说的“发生移位的句法成分和它移位前的位置之间的关系”。这种句法依存的出现证明了句法移位确实存在，并且只要句法成分发生移位，便会在大脑中留下痕迹。

从语迹到拷贝

实证研究虽然为句法的客观存在提供了依据，但无法很好地回答本文一开始提出的问题：发生移位的句法成分在原来的位置上究竟留下了什么？对此，我们还是需要回到理论语言学中寻找答案。

在20世纪80年代，乔姆斯基领衔的生成语法学派（Generative Grammar）认为，句法成分移位后会在原来的位置上留下一处“语迹”（trace），一般用“t”来表示，并会标记上同标（co-indexation）以表明发生移位的句法成分和语迹t之间存在相关的语义诠释（semantic interpretation）关系，进而构成所谓的“语链”（chain）。^[3]以英语为例，前文（2b）的结构可以表示成：

经过移位之后的特殊疑问词what与原位置留下的语迹t都标有相同的指标i，由此形成了一条语链，标记为<what, t>。

等到90年代开始的最简方案时期（The Minimalist Program），原本的语链概念因太过冗余而被剔除，语迹概念则进一步被“移位拷贝理论”（Copy Theory of Movement）取代。^[4-6] 根据拷贝理论，所谓语迹实际上是句法成分在经过移位之后留下来的“拷贝”。拷贝具有两方面特点：其一，拷贝与移位的句法成分具有相同的语义；其二，在实际说话时，拷贝并不会被读出声音，只有移位的成分才会。据此，（2b）的结构可拆解为另一种截然不同的形式：

（6）[What] did Mondrian draw [what]? 

与（5）相比，不难发现（6）的结构确实“简化”了不少：语链、语迹等概念统统被舍弃，原本的语迹t被替换成与移位成分what语义相同，但不需要读出声（以删除线表示）的拷贝what。这种概念的更迭自然有理论层面的考量（如符合包容性条件 [Inclusiveness Condition]，感兴趣的读者可自行查阅[Chomsky, 1995]），但也更好地在事实层面为一系列语言现象提供了解释。举个比较直观的例子：英语会使用含有-self的词来表示“自己”的含义，比方说：

（7）Mondrian_i drew [a picture of himself]_i.蒙德里安画了一幅他自己的画（=自画像）。

这里的himself（他自己）指代的就是Mondrian（蒙德里安），以右下角的指标i表示指代对象为同一个人。self类词语在语法上的一大特点是：只能用在指代对象出现之后。以句子从左往后的线性结构来看，self类词语只能出现在指代对象的右边。据此定义，下面的两个句子可以分别得到解释：

（8）a. He_i drew [a picture of himself]_i.

他画了一幅他自己的画（=自画像）。

b. *Himself_i drew [a picture of he]_i.

他画了一幅他自己的画（=自画像）。

在（8a）中，虽然不知道he（他）具体指代谁，但himself依然可以和指代对象he一起用来指称同一个人；在线性结构上，himself也确实出现在he的右边，符合self类词语的特点。但是（8b）并不符合英文语法（以最左边的星号表示）：与（8a）相比，（8b）的错误是himself和he的错位；从线性结构上进行解释，himself不应该出现在he的左边，这违反了前面对于self类词语的定义。然而，在一些特定的语句里，（8b）当中self类词语与指代对象的相对线性位置却又符合英语的语法规则，例如：

（9）[Which picture of himself]_i did Mondrian_i draw?

蒙德里安画了哪一幅他自己的画（=自画像）？

在这里，which picture of himself（哪一幅他自己的画）整体作为一个词组，包含了特殊疑问词which和self类词语himself；在线性顺序上，（9）和（8b）一样，self类词语先于指代对象Mondrian 出现。但不同的是，（9）并不会被认为不符合英语表达习惯。这不禁使人好奇：在指代对象相同的情况下，为什么self类词语和指代对象采用相同的线性顺序可以使一个句子不合语法，而使另一个句子符合语法？如果说self类词语和指代对象正确的线性顺序是 “先/左指代对象，后/右self类词语”的话，为什么（9）又是符合语法的呢？

拷贝理论可对上述问题做出合理的解释：由于（9）中的which picture of himself经历了句法移位，因此在原先的位置上留下了一个相同的拷贝。换言之，（9）的实际结构应为：

（10）[Which picture of himself]_i did Mondrian_i draw [which picture of himself]_i?

通过拷贝理论可以解释的语言现象还有很多，上面的例子不过是为拷贝的相关概念提供了最基础的说明。这样看来，拷贝已经对句法成分“从哪儿来”的问题给出了让人满意的回答。可是我们必须要清楚，我们所能接触到的支持拷贝理论的大量事实依据都只源于英语这一门语言。如果像乔姆斯基认为的那般，语言是人类作为生物的一种特性，并且在所有人的大脑中都存在结构相同的“普遍语法”（Universal Grammar）的话，那就意味着拷贝理论在不同语言的句法移位现象中应该具有相同的解释力。^[7]以最开始的“这一幅画蒙德里安昨天就画完了”为例，汉语中的移位现象可以通过拷贝理论获得与英语例子中相同的句子结构：

（11）[这一幅画]蒙德里安昨天就画完了[这一幅画]。

但是，汉语中还有大量看似存在句法移位的结构无法通过拷贝得到有效的解释，例如中文母语者既可以说“我写字很快”，也可以说“我写字写得很快”。从句法移位的视角出发，后一句可被看作前一句经过句法成分“写字”移位后得出的结构。如果进一步用拷贝理论进行解释，“写得”就会被看作“写字”经过移位后在原位置上留下的拷贝。但显然这里的拷贝并不如我们在前文中看到的那么 “整齐划一”，不仅拷贝的语义发生了变化，更大的区别在于，拷贝的发音得到了保留，也就是在说这个句子时，需要将移位的成分和保留下的拷贝同时读出声来。这是否意味着拷贝理论是错误的？又或者只能用于解释非常有限的语言及其中的句法现象？

答案“是”也“不是”：说“是”是因为，拷贝只不过是当下接受度最高的理论概念，随着理论语言学研究的不断深入，很有可能会在不久的将来被更具有解释力的新理论所取代；说“不是”则是因为，拷贝理论本身依然在发展，出现诸如上述难以解释的中文（以及其他许多语言的）现象其实反倒是在推动理论研究进一步实现“自我完善”。这不仅仅是针对单个理论概念，对于我们如何看待“语言之于人类究竟意味着什么”这一命题同样如此。

注释

[1] 从直观的线性结构观察，what的位置是从句子的后端移动到了前端，但实际上，句子的底层结构是从下往上的树状结构，因此what的位置其实是从句子的底端移动到了顶端。本文中所有对句子结构的描述和讨论都只围绕表层的线性结构，需要注意的是，线性结构无法与底层结构直接画等号。

[2] SUSSMAN R S, SEDIVY J. The Time-Course of Processing Syntactic Dependencies: Evidence from Eye Movements[J]. Language and Cognitive Processes, 2003, 18(2): 143-163.

[3] CHOMSKY N. Lectures on Government and Binding[M]. Dordrecht: Foris, 1981.

[4] CHOMSKY N. The Minimalist Program[M]. Cambridge, MA: The MIT Press, 1995.

[5] CORVER N, NUNES J. From Trace Theory to Copy Theory[M]// The Copy Theory of Movement. Amsterdam, Philadelphia: John Benjamins Publishing Company, 2007: 1-9.

[6] NUNES J. The Copy Theory[M]//The Oxford Handbook of Linguistic Minimalism. Oxford: Oxford University Press, 2011: 143-172.

[7] HAUSER M D, CHOMSKY N, FITCH W T. The Faculty of Language: What Is It, Who Has It, and How Did It Evolve?[J]. Science, 2002, 298: 1569-1579.

作者：Qiumsky | 封面：阿澈 | 排版：光影

原载于《信睿周报》第80期：https://mp.weixin.qq.com/s/cG37k6DFet25QrlCPElciQ

从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。

如果你觉得，心理学是研究心智规律的科学，我们可以从中导出确定的教学项目、计划和方法，并立即运用于课堂，那么我要说，你错了，大错特错。心理学是科学，教学是艺术，科学本身永远无法直接产生艺术，这中间必须有一个创造性的心智才能实现。^[1,2]

——威廉·詹姆斯（William James），2001

乘“大脑计划”的东风，诸多神经科学词汇潜入课堂——聆听古典音乐有利神经代谢，找到“学习风格”事半功倍，错过学习“关键期”错过一切，激活“左右脑”潜能大开发。在“最强大脑”的舞动下，市场也驱使着家长们参与新一轮起跑线的竞争——“脑波反馈训练”宛如昨日，松果体神话推陈出新。纵然广为传播的近乎是充满漏洞的神经迷思（neuromyths，指对神经科学知识的误解），但“基于脑的学习”或已深入人心。人们会潜移默化地认为那些带有大脑图像或者附有神经科学研究的言论更为科学，^[3]他们无不期许神经科学能为学习与教育提供科学且易操作的实践方案，但这份期待或许很快便会落空。

神经科学与教育学的交叉，被称作教育神经科学。就如人们预想的那样，这门学科主要服务于教育，但与人们的期待不相符的是，这种服务并不是对教育的精细指导，而是希望将生物学与认知科学、发展心理学与教育学结合起来，使教育能够更牢固地立足于对学习和教学的研究中。^[4]纵览相关文献，教育神经科学不仅远离教育研究的突出问题，亦未将精力集中于神经科学在教育中的应用，而是更多关注对教育神经科学自身前景与误区的反思。^[5]这并不是说教育神经科学不关注教学应用，而是该学科从诞生之初便饱受争议，其立足根基摇摇欲坠，被批评得体无完肤。

首先，研究者认为能够指导教育的大部分研究，更多依仗于行为实验，而非神经科学。它们要么如“早期二语学习不影响母语学习”那样，行为数据先行，抛开功能性磁共振成像等神经科学的测量依然成立；要么如“测试效应有利于学习”那样，属于纯行为实验，只是被归结于教育神经科学之下。^[6]也就是说，神经科学并没有回应人们对教育神经科学的期许，它总是作为研究证据的补充，被行为数据驱动，而非直接指导教育教学实践。

其次，批评者指出教育神经科学的研究更多的是实验室研究——用孤立的系统检测某一要素对教学的影响。且不论大脑自身便是多系统共同协作，更何况教育所面对的并非简化、可控的温室，而是从个人、教室、学校、国家到文化多因素交织的丛林。诚然，就微观层面而言，基于教育神经科学的分析足以头头是道，但一旦涉及个体层面，这样的分析就将四处碰壁。譬如，“机械重复固然能提高记忆”，但学生的学习动机足以左右学习效果。来自实验室的孤立研究并不总是可靠。

最后，就如霍华德·琼斯（Howard Jones）所说，不可能存在任何已为课堂预备好的神经科学知识。^[7]毕竟，神经科学是一门自然科学，其目标是描述神经结构及其功能，而教育是一种实践手段，注重教学设计、教学方法及其评估。这就导致教育神经科学热情洋溢地输出理论知识，但这些知识并不被教师理解和接受。毕竟，即便教师知晓顶内沟在数值处理中的重要作用，也无法将学生的数学成绩提升半分。况且，教育的诸多问题也没法通过神经科学研究直接回答。所以，教师更多地将之视作陈列书架中的杂志，仅供查询参考，然后再凭借自身的理解与经验融入课堂。但不准确的理解及教师对实践的执拗，势必导致神经迷思的诞生，甚至加剧神经迷思的传播。而若涉及大范围的教学设计及其方法的改良，仅凭教师自身的力量更是心有余而力不足。如此这般，将学习的神经机制转化为教育实践又何从谈起？

面对这些重磅轰炸，或许有人会发问，教育神经科学真就如此不堪吗？我们究竟是在见证一门新学科的诞生，还是在观看一件“皇帝的新装”？事实上，是审查的视角让我们误解了教育神经科学的作用，也低估了其对教育的影响。如果我们放弃那些不切实际的期待，将教师所用的教育神经科学类比于建筑师所依赖的物理学或者医疗工作者所用的生物学，那我们便会发现教育神经科学的研究对特定问题的解决是大有裨益的，同时，它也为教育政策与实践提供了独特且严谨的证据。^[8]

首先，神经科学在教育中的作用主要体现在预测中。相比传统的行为测量，通过神经影像技术，可以更灵敏地预测与教育相关的神经变化，反映未来的学习结果。^[9]

在对发展性阅读障碍的研究中，富美子·霍弗特（Fumiko Hoeft）等人先对25名具有阅读障碍的儿童和20名无阅读障碍儿童进行阅读和语言的行为测试，以及功能磁共振成像。在两年半之后，他们再次对这些儿童进行行为测量和神经测量，并考察采取哪些大脑指标或行为变量可以预测儿童的阅读技能的变化。结果表明，行为测量和神经测量确实都能反映具有阅读障碍的儿童阅读能力的变化，但行为变量无法从统计学上预测儿童阅读能力的进步，神经测量则凭借语音处理期间全脑激活模式的多体素模式分析脱颖而出，也揭示出右侧前额叶在改善阅读障碍中的重要作用。^[10]

对数学问题的解决而言，神经测量同样大展身手。一项纵向研究对在执行视觉空间工作记忆任务的6至16岁儿童分别做了行为测试（工作记忆、推理和算术能力）和功能磁共振成像，研究者希望借此探讨顶叶沟（与视觉空间工作记忆和数字表征相关）的活动是否可以比单独的行为测试带来更多信息，并以此预测这些儿童两年后的算术表现。结果表明，与仅使用行为测量的模型相比，结合了神经影像学和行为数据的模型预测未来数学能力的准确性提高了一倍以上。^[11]除此之外，结合行为测量和神经测量，可以很好地解释儿童工作记忆能力的差异，而借由对基底神经节、丘脑结构和活动的测量，还可以推断他们工作记忆能力的发展。^[12]

随着机器学习的引入，神经测量也变得愈发精确，展现出远超行为测量的优势。如通过构建机器学习模型，对听力受损儿童植入人工耳蜗后的言语发展做出预测，发现在不受听觉剥夺影响的大脑区域，产生了最精确的预测结果，其特异性高达82%。^[13]所以，神经测量以其特有的精准性，为临床工具的开发奠定了基础，也为医疗康复提供了依据。而借助这种术前的神经测量及术后的结果预测，也极大地丰富教育神经科学在教育干预中的可操作空间。

其次，虽然来自实验室的教育神经科学不能直接应用于教育教学实践，但它所提供的依据却指导着教育干预和教育实践的开发和改进。

继续以阅读能力为例，丹尼斯·莫尔费斯（Dennis Molfese）等人通过对比新生儿和婴儿的事件相关电位（ERP）波形特征，证明了新生儿可以区分不同的语音变化。^[14]其中，新生儿ERP的波形差异能预测他们之后的阅读能力发展情况，并足以揭示未来他们在言语和阅读障碍上所面临的风险。^[15]此外，有研究检测了ERP波形发展的变化，为这种差异建立了系统关系。^[16]这些研究为早期阅读能力的诊断提供了依据，也督促着教育工作者关注并改善早期儿童阅读能力。

另有研究发现，与正常儿童相比，患有阅读障碍的儿童在处理语音任务时，左背外侧前额叶皮层未被激活。^[17]而背外侧前额叶皮层在执行功能上发挥着重要作用。这就表明，针对执行功能和语音识别的干预措施，可能比仅针对语音识别的干预措施能更有效地改善具有阅读障碍的儿童的阅读成绩。随后，借由对阅读过程中神经信号的探究，研究者还发现，服用治疗注意力障碍的药物可以提高具有阅读障碍的学生的阅读能力。^[18]这些研究都为儿童阅读能力的干预提供了理论支持，为进一步的教育干预指明了方向。

诚然，上述研究主要针对认知障碍群体，而教育神经科学的主要目标还是普通人，但在脑科学市场的扩张下，教育神经科学对教育的指导，人们早已耳熟能详。譬如人脑可塑性的研究为学生的可教育性提供基础，大脑基本结构形成过程中的“敏感期”研究为儿童特定能力与行为的发展提供指导，默认网络的研究为学生日常反思提供建议，早期训练促进注意力和执行功能的发展，^[19]抑制性控制训练为儿童数学和科学的学习提供帮助^[20]……

最后，借由神经科学与教育学“目标”不同、实验室证据难以转化成课堂实践展开的批判，确实直击教育神经科学的要害，但通过神经科学家和教育工作者的沟通，以及教师的亲身研究与实践，这种沟壑并非不可逾越，尽管它需要经历漫长的人才培养过程。

要想让专业知识与技能在神经科学与教育学之间进行迁移，需要神经科学家和教育工作者默契沟通与合作。^[21]只有将研究成果转化成非专业人员也能听懂的语言，这种沟通才能有效。但正因为双方缺乏沟通，甚至处于自说自话的状态，最终导致了神经迷思及所谓“基于脑”的教育产品洪水泛滥。同样，只有将研究成果应用于教育实践或政策改良，这种合作才能形成闭环，但无论是高昂的试错成本，还是教育政策的限制，都让这种教育实践的尝试举步维艰。

就神经迷思而言，尽管已有研究表明，拥有大脑知识量的多少与识别神经迷思的能力成正相关，^[22]现实情况却是，那些具有一部分神经科学知识（参加过认知神经科学入门课程）的人，确实能在知识层面得到较高的分数，但他们同样会像外行一样被神经科学的解释所愚弄，甚至热衷于将错误的神经科学发现应用于教学之中。而只有神经科学专家（攻读或拥有认知神经科学或相关领域学位的人）才能正确识别待检验的或是被误解的神经科学发现。^[23]为破解神经迷思，这对教师的“神经科学素养”提出了更高的要求。

庆幸的是，来自医学界的丰富经验或许能为教育神经科学的转化带来生机。教育与医学遵循着同样的随机对照试验的研究方法，但问题在于，每一所医学院都有其附属医院，其中的医学研究者和临床实践者共同开展研究与合作，产出了诸多有用的知识和实践方法，并培养出新一代研究者和实践者。然而，虽然部分师范学院也存在附属学校，但向附属学校输送的仍然是教学工作者，而非研究者。况且，大部分教育附属学校并不会给量化的实验方法提供太多空间。毕竟，这些花里胡哨的实验在短期内并不能给学习成绩及其学生行为带来收益，反而会直接阻碍现有的教育进度。故而，与医学和医疗保健领域的医生经常发表关于临床实践的研究相比，在教育领域，很少有从业者的研究发表在期刊上或得到传播。^[24]因此，培养教育神经科学的技术人员，创建研究型学校，让教师具备“神经科学素养”，让神经科学家具备“教育素养”，于神经迷思的破解和教育神经科学的转化具有诸多意义。^[25]

对教师进行的系列培训实验也证实了该举措的合理性。研究表明，当教师接受过个人、群体和系统层面的心理测量培训后，他们能够很好地转化神经科学的发现，并衡量教学变革的可能。^[26]理查德·丘奇斯（Richard Churches）等人最近的研究也证明，教师可以以神经科学为基础假设设立随机对照试验和重复实验，在学校环境中展开研究，这足以为其实践提供强有力的证据。^[27]所以，当教育工作者与科研工作者相辅相成，甚至合二为一，实验室证据在课堂实践的转化便有了扎实的保障。

综上，教育神经科学在成立初期确实存在诸多漏洞，但随着该学科日益成熟，对它的诸多批判在很大程度上也将化解。当教育工作者开始审慎接受神经科学发现，并与神经科学家积极展开合作，教育神经科学人才如雨后春笋般涌现，我们有理由相信，基于教育神经科学的教育也能像医学实践般山花烂漫。  

注释

[1]   JAMES W. Talks to teachers on psychology and to students on some of life’s ideals[M]. Mineola, NY, US: Dover Publications, 2001: 146.

[2]   周加仙. 教育神经科学的是与非/教育神经科学与国民素质提升系列丛书[M]. 北京: 教育科学出版社, 2020.

[3]   MCCABE D P, CASTEL A D. Seeing is believing: The effect of brain images on judgments of scientific reasoning[J/OL]. Cognition, 2008, 107(1): 343-352. https://doi.org/10.1016/j.cognition.2007.07.017.

[4]   FISCHER K W, GOSWAMI U, GEAKE J, et al.. The Future of Educational Neuroscience[J/OL]. Mind, Brain, and Education, 2010, 4(2): 68-80. https://doi.org/10.1111/j.1751-228X.2010.01086.x.

[5]   BRUER J T. Where Is Educational Neuroscience?[J/OL]. Educational Neuroscience, 2016, 1: 2377616115618036. https://doi.org/10.1177/2377616115618036.

[6]   BOWERS J S. The practical and principled problems with educational neuroscience[J/OL]. Psychological Review, 2016, 123(5): 600-612. https://doi.org/10.1037/rev0000025.

[7]   JONES P H. Introducing Neuroeducational Research: Neuroscience, Education and the Brain from Contexts to Practice[M/OL]. London: Routledge, 2009. https://doi.org/10.4324/9780203867303.

[8]   周加仙. 教育神经科学的使命与未来/教育神经科学与国民素质提升系列丛书[M]. 北京: 教育科学出版社, 2016.

[9]   GABRIELI J D E, GHOSH S S, WHITFIELD-GABRIELI S. Prediction as a humanitarian and pragmatic contribution from human cognitive neuroscience[J/OL]. Neuron, 2015, 85(1): 11-26. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.10.047.

[10] HOEFT F, MCCANDLISS B D, BLACK J M, et al.. Neural systems predicting long-term outcome in dyslexia[J/OL]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(1): 361-366. https://doi.org/10.1073/pnas.1008950108.

[11] DUMONTHEIL I, KLINGBERG T. Brain activity during a visuospatial working memory task predicts arithmetical performance 2 years later[J/OL]. Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991), 2012, 22(5): 1078-1085. https://doi.org/10.1093/cercor/bhr175.

[12] ULLMAN H, ALMEIDA R, KLINGBERG T. Structural Maturation and Brain Activity Predict Future Working Memory Capacity during Childhood Development[J/OL]. Journal of Neuroscience, 2014, 34(5): 1592-1598. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0842-13.2014.

[13] Feng Gangyi., Erin M., HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-5498-2543，TINA, et al.. Neural preservation underlies speech improvement from auditory deprivation in young cochlear implant recipients[J/OL]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(5): E1022-E1031. https://doi.org/10.1073/pnas.1717603115.

[14] MOLFESE D, MOLFESE V. Electrophysiological indices of auditory discrimination in newborn infants: The bases for predicting later language development?*[J/OL]. 1985. https://doi.org/10.1016/S0163-6383(85)80006-0.

[15] MOLFESE D L. Predicting Dyslexia at 8 Years of Age Using Neonatal Brain Responses[J/OL]. Brain and Language, 2000, 72(3): 238-245. https://doi.org/10.1006/brln.2000.2287.

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[17] KOVELMAN I, NORTON E S, CHRISTODOULOU J A, et al.. Brain basis of phonological awareness for spoken language in children and its disruption in dyslexia[J/OL]. Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991), 2012, 22(4): 754-764. https://doi.org/10.1093/cercor/bhr094.

[18] SHAYWITZ S E, SHAYWITZ B A. Paying attention to reading: The neurobiology of reading and dyslexia[J/OL]. Development and Psychopathology, 2008, 20(4): 1329-1349. https://doi.org/10.1017/S0954579408000631.

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[20] MARESCHAL D. The neuroscience of conceptual learning in science and mathematics[J/OL]. Current Opinion in Behavioral Sciences, 2016, 10: 114-118. https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2016.06.001.

[21] PICKERING S J, HOWARD-JONES P. Educators’ Views on the Role of Neuroscience in Education: Findings From a Study of UK and International Perspectives[J/OL]. Mind, Brain, and Education, 2007, 1(3): 109-113. https://doi.org/10.1111/j.1751-228X.2007.00011.x.

[22] HOWARD-JONES P A, FRANEY L, MASHMOUSHI R, et al.. The neuroscience literacy of trainee teachers[C]//British Educational Research Association Annual Conference. University of Manchester Manchester, 2009: 1-39.

[23] DEKKER S, LEE N, HOWARD-JONES P, et al.. Neuromyths in Education: Prevalence and Predictors of Misconceptions among Teachers[J/OL]. Frontiers in Psychology, 2012, 3[2022-02-12]. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fpsyg.2012.00429.

[24] CHURCHES R, DOMMETT E J, DEVONSHIRE I M, et al.. Translating Laboratory Evidence into Classroom Practice with Teacher-Led Randomized Controlled Trials—A Perspective and Meta-Analysis[J/OL]. Mind, Brain, and Education, 2020, 14(3): 292-302. https://doi.org/10.1111/mbe.12243.

[25] ANSARI D, COCH D, DE SMEDT B. Connecting Education and Cognitive Neuroscience: Where will the journey take us?[J/OL]. Educational Philosophy and Theory, 2011, 43(1): 37-42. https://doi.org/10.1111/j.1469-5812.2010.00705.x.

[26] WILCOX G, MORETT L M, HAWES Z, et al.. Why Educational Neuroscience Needs Educational and School Psychology to Effectively Translate Neuroscience to Educational Practice[J/OL]. Frontiers in Psychology, 2021, 11[2022-04-20]. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fpsyg.2020.618449.

[27] CHURCHES R, DOMMETT E J, DEVONSHIRE I M, et al.. Translating Laboratory Evidence into Classroom Practice with Teacher-Led Randomized Controlled Trials—A Perspective and Meta-Analysis[J/OL]. Mind, Brain, and Education, 2020, 14(3): 292-302. https://doi.org/10.1111/mbe.12243.

作者：光影 | 封面：kiki | 排版：光影

本文原载于《信睿周报》第73期：https://mp.weixin.qq.com/s/bgAEtk5YKAlQRL43vsJSkg

从神学到科学，从假想到实验，沉舟侧畔千帆已过，人们追逐心智圣杯的旅程未有停歇。随着神经科学的不断发展，寻踪者或已洞察到一个简约的回答——还原论。但将心智活动与人类行为还原成神经活动，能否为数千年的探寻划上句点？为此，在这个“神经漫谈”的专栏，我们想邀你一起见证神经科学带来的心智奇迹，去寻觅那探索之途的每一步重大突破。我们希望在千万联结的星辰中，你能瞥见那些意料之外的东西，或许那便是答案。

“认识你自己。”希腊先哲振聋发聩的这一教诲不仅指引着哲学数千年的进步，更是神经科学近百年来不懈求索的终极目标。然而，神经科学的前途并非一马平川，始于科学，基于技术，归于应用，每个环节都面临着无数的挑战与机遇。21世纪的前20年，神经科学的面貌相较过去发生了巨大变化，笔者将从上述三个环节出发，分别探讨神经科学的未来，总结其现有成果，展望其前进方向。

神经科学：作为科学的未来

国际顶尖神经科学期刊Nature Reviews Neuroscience在创刊20周年之际，曾邀请18位作者畅谈20年来神经科学多个研究领域的重大发展^[1,2]：科学家们在神经突触结构与可塑性、神经细胞类型与功能、胶质细胞与神经免疫、复杂神经网络、感觉信息（如视觉、听觉、体感等）处理机制、记忆与决策、神经编码与计算、精神疾病的神经机制等诸多方面实现了重要突破。这些突破背后是技术的进步与理论的迭代——大规模单细胞实时记录技术的成熟（如多通道电极、双光子钙流成像）、神经操纵技术的发展（如光遗传技术）、计算理论模型的更新等。

得益于这些技术与理论的快速发展，神经科学目前也进入了快速发展的时期。尤为重要的是，在大规模神经记录技术的加持下，神经科学家终于可以深入探访更为复杂的神经功能，人们看待神经系统的眼光也逐渐从“单细胞编码”层面拓展至“群体编码”层面。

所谓“群体编码”，是指神经元集群共同完成对特定信息的编码工作，并作为一个整体实现特定的功能。例如，编码我们整个视野内的视觉画面，需要视觉皮层数以百万计的神经元在不同的信息特征通道上（例如空间位置、朝向、对比度、空间频率、时间频率、深度、颜色等），通过群体的分工合作来实现。又比如，要记住女朋友的手机号码，需要记忆相关脑区中不计其数的神经元相互连接，并在未来需要时再次被共同激活。类似的案例数不胜数，而大脑的复杂高级功能基本上都离不开群体细胞的分工协作与共同编码。因此，想要解析像大脑这样复杂的计算系统，最终还是需要科学家们对“群体编码”进行透彻的研究。

倘若大胆展望神经科学在未来需要重点攻克的领域，笔者认为至少可从三个方面切入：

首先是人脑高级功能的神经机制。如果将感觉系统的功能概括为受到外界环境驱动的“信号检测/编码/解码”，那么高级脑功能更接近于内在驱动的、整合多脑区多功能的复杂计算过程。目前，神经科学家对基本的神经系统结构与功能（尤其是感觉系统）已经比较了解，但对高级功能的探索还处于初级阶段，尤其欠缺针对高级脑功能的、公认的底层理论框架。

目前理论神经科学家已经提出了一些富有价值的假说，例如将“自由能原理”（任何自组织系统在达到稳态时，其总体自由能总是处于最小值）作为大脑功能组织的底层原则；^[3]在此基础上，高级皮层的局部网络往往作为“小世界网络”的核心节点，同时与多个脑区产生双向连接，从而整合信息、涌现出更高阶（也更抽象）的复杂功能；对于特定高级功能（以意识为例），则有一些从不同角度切入的观点，比如基于注意力的注意图式理论（Attention Schema Theory）等。^[4]如果有朝一日，大规模群体神经元记录技术更加成熟，那么我们足以期待理论神经生物学家在大脑底层计算理论领域贡献新的智慧与成果。

其次是精神疾病的病理机制与干预手段。要论当前困扰全人类的高龄绝症，阿尔茨海默病定有一席之地。长达数十年的病程发展，特效疗法的缺失，每个人都有潜在的患病可能——它就像一把达摩克利斯之剑，悬挂在所有人的头顶。而其他精神类或神经退行性疾病（例如注意缺陷与多动障碍、孤独症谱系障碍、帕金森病等）也大抵存在类似的情况：发病机制模糊、无靶向治疗方法、终身患病概率高。因此，从切实造福人类的角度来看，“精神疾病的病理机制和干预手段”必然是脑科学未来的重点攻关方向。

第三是超大规模神经计算理论与类脑算法。“智能”是人类从地球众多生物中脱颖而出的关键，但一直以来，人类并不满足于自身的生物智能，而常常寄希望于将“智能”与人造物结合，借助计算机的力量，部分摆脱生物体的桎梏，进入更快速、更高阶段的智能进化轨道。为了实现这一宏愿，人们最容易想到的途径就是“造一个大脑”出来，即通过计算手段，使用模仿大脑的超大规模分布式神经元网络，实现比肩人类（甚至超越人类）的智慧功能。

近年来，分布式高速计算技术的爆发式发展令上述构想成为可能。在此类尝试中，目前主要的思路大致可分为两类：第一类希望实现特定大脑功能的高水平模拟（例如视觉特征检测、自然语言处理、运动规划与编程等）；第二类则希望直接一步到位，实现大脑整体的复杂连接网络，并期待从中涌现高阶功能。前者在目前的实际应用中发挥了更为直接的作用，后者则主要局限于理论研究层面，在当前的条件下还有些心有余而力不足。

神经科学未来的前进方向已经逐渐明朗，但技术的成熟与推广需要时间，当今的科研工作者仍需脚踏实地努力。在这里，笔者想起一段曾令自己心有戚戚而感慨不已的文字——在著名的《神经生物学：从神经元到脑》（From Neuron to Brain）一书的序言中，作者约翰·G. 尼克尔斯（John G. Nicholls）等人解释了这本书着重介绍神经元工作机制的原因，并告诉我们：虽然他们花费半生时间钻研孤立的神经细胞或简单细胞系统的工作，但他们对神经科学最初的兴趣，却正如绝大多数他们遇到的大学生一样，是想了解知觉、意识、行为或大脑其他高级功能背后的奥秘。而令这些大学生惊奇的是，这本书的作者们在数十年如一日地专注于孤立神经细胞研究之后，仍像少年时那般保持着对大脑高级功能的痴迷。他们相信，自己（以及前辈们）在单个神经细胞层面的奠基性工作，正是探索大脑高级功能的复杂奥秘的必经之路。

读完这段序言，笔者不禁感慨：每一代神经科学家都需要面对各自的时代背景与局限，不同的时代有不同的条件与任务，但我们的初心与终极目标始终相同。将神经科学研究作为终身事业的前辈学者们，虽然局限于时代，但内心始终清楚地知晓神经科学未来的前进方向，那就是透彻解答人类的终极命题——“认识你自己”。令人动容的正是这份薪火相传的坚定信念，以及先辈们对后继者殷切的希望与嘱托。在“认识你自己”的终极问题指引之下，正是一代代神经科学家孜孜不倦的奋斗，终于让我们在今天看到了一丝曙光。

神经科学：作为技术的未来

假如《神经生物学：从神经元到脑》的作者看到当今神经科学研究的进展，他们或许会感叹技术发展之迅速、多学科交融之深入。特别是看到如今的神经科学家终于具备了研究人脑高级功能的条件时，我猜他们会回想起最初的科学梦想，并向我们这一代“幸运儿”投来一丝羡慕的目光。

经过数代学者的不懈努力与探索，目前人类已经可以通过直接干涉大脑活动，为实验动物植入虚假的感官体验、情感乃至记忆。虽然相关的研究还处于较为早期的阶段，但总体的发展方向已经基本确定，目前主要的瓶颈集中于技术层面，大致可概括为三个方面：

第一，神经操纵技术的精度和可靠性还有待提升。目前能够实现精确操纵单个神经元的主流技术是光遗传学，而其他神经操纵技术都免不了大水漫灌的局限性——不论是叠加电或磁场、直流电，还是热效应，其影响范围均难以控制在单细胞尺寸（几十微米以内），因此谈不上足够精确。而且，大水漫灌式的神经激活手段不可避免地面临另一个重要局限——难以实现神经操纵的“种类特异性”。

我们已经知道，复杂神经功能的实现往往需要神经网络的参与，而成熟的神经网络一定存在着“兴奋”和“抑制”两种力量的拮抗与平衡。甚至在某些情况下，还要考虑低调的神经胶质细胞（它们不产生动作电位）对局部神经网络功能的调节。那么如何在茫茫神经元海洋中，“精准打击”特定种类的神经元个体？目前成熟的手段是将光遗传学与细胞膜表面抗原标记结合，另外还有可能将磁颗粒与细胞标记技术结合，从而利用电磁场实现选择性的神经元激活。但这些技术存在着“侵入式”和“需要转基因”的先天局限，有待进一步的技术优化。而已有的非侵入式神经操纵技术（经颅电刺激或磁刺激、近红外光激活、叠加交流电场等）往往具有空间分辨率较低、空间定位存在偏差、神经激活可靠性和稳定性不佳、不具备细胞类型特异性等局限性。

第二，目前尚未发展出可靠的多脑区实时协同操纵技术。想要多脑区协同，首先需要实现多脑区同步成像。目前能够实现大范围（厘米量级）脑区成像的成熟技术（例如fMRI、内源性光学成像，以及特殊改造后的双光子显微镜）的有效时间精度往往以秒计，而想要有效操纵大脑的精细活动，需要毫秒级别的时间分辨率。局限性可以通过发展新型高灵敏度的电压敏感性荧光染料来解决。

第三，尚未研发出满足上述要求的非侵入式神经操纵技术。任何生物学技术想要走出实验室并应用到人类身上，都必须通过安全性和伦理学的严格审查。在人类大脑中植入电极抑或注射用于转基因的病毒，都难以被伦理道德所接受。因此，“非侵入”和“低损伤”是神经操纵技术走出实验室之前要迈过的一大门槛。

如今，神经科学正处于明显受到技术创新驱动的阶段，由上一期技术红利（如光遗传学、双光子钙流成像等）推动的成果爆发已接近平稳期，而新的技术红利也曙光初现。近期典型的案例大体可概括为高通量柔性电/化学传感器、新型非侵入脑功能成像技术（基于电磁、超声、光学等方法）、大范围实时脑成像与光遗传联用平台等。

上述技术希望解决的关键问题，用一句话表述便是：在对大脑损伤尽可能小的前提下，长期而稳定地记录大范围、单细胞层面的脑功能实时电学或化学递质活动，并且兼容成熟的神经操纵手段。虽然目前的前沿技术往往只能实现这句话的1/4至1/3，但笔者相信，这句话大体指出了神经科学技术的长远努力方向。

神经科学：作为应用的未来

近年来，实用型脑机接口设备的发展，让人们忍不住畅想科幻小说曾描述的场景：使用思想和意念直接操纵外部设备、与他人沟通，甚至读取他人的思想。虽然从目前非侵入式脑机接口的研究进展来看，上述场景对于普通消费者而言还难以实现，但基于神经科学理论与技术、已经开始应用并有望在近年内产生较大社会影响、为普通消费者带来福祉的应用愈发丰富。其中，基于脑科学或心理学研究成果的精神类疾病的数字疗法是目前较有前景的前沿领域。

所谓数字疗法，是一种近年来逐渐发展成熟的基于数字化应用手段的疾病预防、干预、管理方案。在精神类疾病领域，由于病灶往往不甚清晰（或涉及多个脑区，较为复杂，例如多动症、抑郁症、孤独症谱系障碍、精神分裂症、双相情感障碍等），难以直接通过外科手段进行治疗，而传统的、基于神经兴奋/抑制剂（或神经递质前体）的药物疗法又往往存在副作用较多、作用靶点不清晰、依赖性强等问题。因此，目前有不少高校、企业和医院合作，试图将传统的精神疾病诊断及其治疗方法与数字化技术结合，并结合脑功能检测与实时反馈功能，进一步提升诊断与治疗的效果。

研究者借助fMRI和机器学习理解人们在“走神”时的脑部活动，并借此更好了解包括ADHD在内的各类精神疾病。

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Kucyi, A., Esterman, M., Capella, J. et al. Prediction of stimulus-independent and task-unrelated thought from functional brain networks. Nat Commun 12, 1793 (2021). 

图源：McGovern Institute for Brain Research at MIT

例如，采用脑电、眼动、行为测试的综合特征指标，结合电子化量表结果，可以显著提升精神疾病诊断的准确率和效率。由于采用了大数据分析与人工智能算法技术，诊断的准确率还会随数据库的增大而进一步提升。在治疗方面，目前已有一些被证实有效的精神类训练范式被编写为可在手机、平板电脑等便携式设备上运行的软件，为相关患者随时随地进行治疗训练提供了极大的便利。基于训练表现数据，相关软件还能对患者的病情进行实时监测。因此，在精神疾病领域，基于神经科学和心理学理论的数字疗法是当前“脑科学改变生活”的一个极佳案例。

除了数字疗法，未来的神经科学应用还可以考虑很多方面，比如将脑机接口与“元宇宙”应用相结合，应用感觉植入技术实现对失明、失聪、肢体残障病人的治疗，基于神经可塑性理论实现学习能力的增强，等等。或许，神经科学的未来边界就取决于人类想象力的边界。

“后之视今，亦犹今之视昔。”在本文的最后，笔者希望引用“神经现实”的官方介绍来表达对“未来的神经科学”的期待：

“神经现实”这一名称拥有两层含义：我们的现实是由神经所表征的，而神经科学和神经技术将使我们在未来走向“新的现实”。我们相信，大脑是人类知识的最后一片疆域，而神经现实正在见证探索之途上的每一步重大突破。

参考文献

[1] BASSETT D S, CULLEN K E, EICKHOFF S B, et al. Reflections on thePast Two Decades of Neuroscience[J/OL]. Nature Reviews Neuroscience,2020, 21(10): 524-534. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0363-6.

[2] NR. 20年来, 神经科学有何进展?[Z/OL]. “神经现实” 微信公众号, 2020-12-25. https://mp.weixin.qq.com/s/JULFkpCBKcpt1LI3nTcqBA.

[3] FRISTON K. The Free-Energy Principle: a Unified Brain Theory? [J].Nature Reviews Neuroscience, 2010, 11(2): 127-138.
[4] GRAZIANO M S A. A Conceptual Framework for Consciousness[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(18):e2116933119.

作者：冯尚 | 原文载于《信睿周报》第86期：https://mp.weixin.qq.com/s/SM3UbbLGlFjbmR6irrCiVA

“每个人都认识一些癌症康复者，但没有人认识一个阿尔茨海默病的康复者。”加州大学洛杉矶分校教授戴尔·E.布来得森（Dale E. Bredesen）在《终结阿尔茨海默病》一书中如是写道。不同于癌症、心血管疾病等夺人性命但又尚存生机的病症，阿尔茨海默病是一种蚕食心智的绝症，患者一旦确诊便开始了一段“漫长的告别”：渐渐地与他人生疏，与外界隔绝，最终在自我意识的沦丧中与世长辞。

目前，全球约有3000万至3500万人罹患阿尔茨海默病。^[1]我国有近1000万名患者，其造成的经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，而随着人口老龄化的加剧，全球的阿尔茨海默病患者人数预计将在2050年激增至1.52亿，我国也将面临4000万患者的医疗照护难题。^[2,3]

自1906年德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）报告第一起表现为进行性遗忘症状的病例以来，科学与技术上长足的进步已经让人类能够探索广袤的太空，可面对颅骨中小小的“三磅宇宙”，我们依旧束手无策。就阿尔茨海默病而言，无论是在临床诊疗、病因探究，还是在新药研发方面，都充斥着不少困难。

2021年4月28日发布的首份《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》指出，“公众认知程度低、患者就诊率低、缺少创新且有效根治手段等，是我国阿尔茨海默病诊疗过程的基本现状”。

目前，阿尔茨海默病的临床诊断大多使用量表评估，辅以脑影像与生物标志物水平进行判断。然而，由于患者的行为表现不稳定、磁共振成像的结果不直观、正电子成像费用高昂、生物标志物检测技术尚不成熟，以及其他如路易体痴呆和血管性痴呆等疾病混杂等诸多难点，使得阿尔茨海默病的诊断并非易事国际阿尔茨海默病协会发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》指出，全球有四分之三的失智症患者尚未获得诊断，而哪怕获得了医生的诊断，对死后的患者进行尸检的结果也表明其误诊率高达30%。在我国，高达93.98%的病人尚未得到临床诊断，剩下约6%的确诊患者中，仅36.79%在一次就医后就被成功确诊，在第二次和第三次就医之后才获诊断的比例分别为30.03%和22.15%。^[4] 

大众对阿尔茨海默病认知的匮乏以及大范围的污名化更为上述境况雪上加霜。绝大多数人认为，老年人记忆下降是自然衰老的过程，没必要主动就诊。这一观念使得仅有一成患者通过体检或认知筛查获得诊断，其他大部分患者则因此错失了在轻度认知障碍阶段延缓病情发展的宝贵时间。在我国，“老年痴呆”是阿尔茨海默病更广为人知的名字，“老年”与“痴呆”相结合，立马就在人们心中刻画出一个疯癫老人的形象，而非洲等其他地区更是借助超自然概念，即“上帝或祖先的诅咒，魔鬼的诅咒”，助长了疾病的污名化。来自社会的压力和自我的羞耻感，使得患者及其家庭往往会隐瞒病情，延误诊治。

成功确诊并不意味着治疗过程将会是一片坦途，相反，我们能做的依然十分有限。现有的方法只能通过药物阻止病程进展，但由于价格昂贵、疗效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在坚持服药，其余患者中有一半曾服药但已停用，另一半则从未服药。^[4]诊断与治疗上的窘境令人咂舌，但从根本上讲，还是因为人们并未弄清阿尔茨海默病的发病原因。

早在对第一位阿尔茨海默病患者的尸检中，医生们便观察到了两处明显的病理变化：其大脑神经元之间遍布着大量深色的斑块以及因部分死亡神经元纠缠在一起而形成的纤维缠结。在后来的研究中，前者被命名为β淀粉样蛋白，沉积在神经元周围如同四处堆放的垃圾；后者被称作过度磷酸化的tau蛋白，通过破坏细胞中的运输管道而产生毒性。因此，科学家很自然地提出了两种病因假说—β淀粉样蛋白假说与tau蛋白假说，并将它们视作阿尔茨海默病的元凶。

一切似乎如此明了，但就在人们基于上述假说开发清除两种“病根”的药物时，临床研究却发现，哪怕蛋白斑块和缠结纤维大大减少，患者的认知功能依然没有得到改善。更有甚者通过针对健康人群的研究表明，一些健康老年人在进行脑影像检查时，也被发现有大量斑块，甚至出现神经元死亡、海马体受损和脑萎缩的现象，但他们的认知功能正常，量表得分也与他人无异。β淀粉样蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病发病之间的“鸡与蛋之争”由此展开。

除了最经典的这两种假说，学界也在不懈地针对阿尔茨海默病的发病机理，提出胆碱能损伤假说、基因突变假说、炎症反应假说、钙平衡失调假说、氧化应激假说、脑肠轴假说、病毒假说、血脑屏障损伤假说……各种假说看似五花八门，但它们既难以在理论上全面解释疾病相关的各种现象，也难以在临床试验中被一一验证。

为了弄清病因，科学家的做法是先在动物身上造出阿尔茨海默病的模型，再在此基础上开展后续研究。在体外实验中，实验人员会在不同的条件下处理一皿一皿的神经细胞，试图探索在什么样的条件下，对细胞造成的损伤才能和患者体内发生的相同。某些方法可能在细胞水平“所向披靡”—促使神经元表达出与β淀粉样蛋白或tau蛋白相关的蛋白质，甚至造成部分神经元死亡。

可是，组成单一的细胞与几十亿到上百亿神经元构成的大脑相比，还是过于简单。同样的方法照搬到活体研究中，要么过于温和而不能造成损伤，要么过于严重而直接导致动物死亡。哪怕刚刚好诱导出了损伤，由于动物和人在大脑的复杂度上依旧相差若干数量级，其简单的行为模式与语言能力的缺失，也让人难以确定它们是否表现出了与人类患者相同的认知损伤。再加上使用非人灵长类动物将产生的高昂成本，学术研究在造成疾病这一关就被卡得死死的，下游的新药研发也就难上加难了。

在抗阿尔茨海默病药物研发的竞赛中，各大药企已累计投入超过6000亿美元，瞄准过1000多种分子，约300款药物曾成功杀入临床试验阶段，但仅有7款药物获得美国食品药品监督管理局（FDA） 批准上市。^{[5, 6]}然而上市远非终点，在大海捞针般挑选出来的7款药物中，他克林由于副作用过大，于2012年在美国退市；曾被视作行业希望的单抗药物aducanumab在2021年6月7日获批之前便饱受争议，上市后又由于费用高昂、脑水肿等严重副反应频发，不仅销售惨淡迫使公司降价50%，更被欧洲药品管理拒绝在欧洲上市；我国自主研发的新药甘露特钠虽已进入医保目录，但因其作用机制不甚明了，疗效存疑，也处于极大争议之中。

现行的新药研发范式多以靶点为核心。靶点是调控疾病的关键，理论上，只要药物能够作用于靶点，就能改善病情。在过去几十年的抗阿尔茨海默病药物的研发中，业界主要关注患者脑中的β淀粉样蛋白斑块。虽然在临床研究中，一系列单抗药物确实减少了被试者脑中的β淀粉样蛋白，但对于认知表现的改善却极为有限。这些药物之所以无效，可能因为β淀粉样蛋白本身就是一个错误的靶点，或者这些药物没有参与正确的生理病理机制，又或者药物的干预错过了正确的疾病阶段。

即使靶点明确，开发能够减缓认知功能衰退的新药也非易事。在人的大脑之中，血液和脑组织之间存在着一层致密的血脑屏障，正常情况下，它就像守护大脑的卫兵，严格控制着进出脑组织的物质，只放行对大脑有益的营养物质，而将有毒分子挡在门外。在药物研发中，绝大部分药物小分子和几乎所有大分子在经吸收到达血脑屏障时，卫兵们总会将它们判定为“异己”并拒之门外。如果抵达不了作用部位，哪怕是再有效的药物，想要发挥药效也是无稽之谈。

由于牵涉复杂的认知功能，要在临床试验中对药物的有效性进行评价也十分困难。认知量表评分一直是临床研究中评价认知水平的金标准，也是在抗阿尔茨海默病的新药研发阶段最常用的工具之一。然而，不同的评估标准、实验程序和打分人员的差异通常会显著影响实验结果。在临床试验中，过强的安慰剂效应也使得药物治疗组和仅服用不含药物的安慰剂组之间的疗效难分伯仲，因而难以排除心理因素对病症的改善作用。将血浆或脑脊液中的多种β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白用作临床评价的生物标志物是当前研究的大趋势，但学术研究的对象难免过于单一，没有在实际临床上会出现的各种基础疾病的干扰，再加上脑脊液取样所需的腰椎穿刺的劝退效果和尚未普及的检测技术，生物标志物的应用大多也仅限于研究。

更为实际的问题在于，由于阿尔茨海默病发展缓慢、病程较长，直接导致了临床试验周期过长和成本极高的研发痛点。大多数药物从在实验室被发现起，经历临床前研究与I、II、III期临床试验，到最终走向临床上市，平均需要十几年的时间和十多亿美元以及相应人力的投入。而阿尔茨海默病的相关药物研发仅III期实验就可长达十年，哪怕获得药监机构的加速审批，aducanumab从渤健/卫材接手到上市也花了14年，国产药物甘露特钠更是在1997年便展开临床前研究，历经22年才终获上市。超长的研发时间使得成本也随之攀升，在solanezumab一款药物的研发上，礼来公司至今已开启过8项III期临床试验，投入超过30亿美元的研发经费，然而其上市前景依旧不容乐观。

数百亿美金的市场固然诱人，但诸多技术难点、超长的周期与超高的成本使得抗阿尔茨海默病的新药研发注定只能是大药企的游戏。即使资本到位，99.6%的候选药物也都以失败告终。^[5]

虽然无论是在临床诊断、病因研究还是在新药研发上，想要攻克阿尔茨海默病都充满了挑战，但技术上日新月异的变革、学术上推陈出新的研究和工业界百折不挠的尝试，都使我们可以对整个领域的发展持乐观态度。

在诊断技术上，机器学习与深度学习等人工智能技术的引入，让影像学检查在临床诊断中起到越来越重要的作用，通过在人脑磁共振成像的基础上辅以相关算法，科学家已经开发出了准确率超99%的诊断模型；有关生物标志物的研究也不胜枚举，随着神经丝轻链蛋白和其他数十种新标志物的发现，以及对β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白等各种亚型的检测技术不断成熟，我们离“滴血验病”也越来越近。

在机制研究中，由瑞典、加拿大、美国和韩国多个研究中心基于“迄今为止世界上规模最大、最多样化的人群”的研究通过正电子成像技术，根据磷酸化tau蛋白的分布特点，将患者细分为四种亚型，为后续更加精细的研究打下了基础；在动物实验方面，清华大学鲁白教授的团队，通过基因编辑技术在大鼠中成功构建出了在病理和行为学上都能很好地模拟人类阿尔茨海默病的疾病模型；还有发展得如火如荼的大脑类器官、光遗传和双光子成像等技术，也都在为机制的探索添砖加瓦。

更重要的是，在药物发现领域不断有新的研究与方向涌入人们的视野。在针对传统靶点的研发中，仅单抗药就有十几种目前正处于临床研究之中，其中抗tau蛋白药物有四款处于临床II期试验，抗β淀粉样蛋白药物有6款已完成或正处于临床III期试验，lecanemab、donanemab和gantenerumab更是已经获得FDA突破性疗法的认证。针对新靶点的研究更是层出不穷。阿尔茨海默病药物发现基金会发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》指出，基于人们对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的了解，现有研发管线已经不再专注于传统靶点，而是针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段的118项疗法中，高达77%的候选疗法针对非传统靶点进行开发，包括神经保护、抗炎作用和线粒体调控等。能清除β淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的首款人体疫苗也即将投入临床试验，进行疗效验证。

除了从头开始研发新药，科学家们有时也会将目光转向已经上市多年的药物，试图从中发现能够改善阿尔茨海默病的药物。在受关注度最高的一项研究中，美国克利夫兰医学中心的学者通过分析数百万人的保险理赔数据发现，相较于其他受保人，开过“伟哥”处方的群体在6年后被确诊为阿尔茨海默病的风险降低了69%。其他还有便秘药普芦卡必利、利尿药布美他尼和抗高血压药帕吉林等安全性已经过临床验证的药物，它们或与阿尔兹海默病的发病降低有关，或能改善认知功能，抑或能减轻疾病相关的其他症状。

在非药物治疗研究中，香港科技大学领衔开发出的新型全脑基因编辑技术，仅通过静脉注射给药便可实现高效的全脑基因编辑，“实现了非入侵性的、长期且高效的、全脑范围的对家族性阿尔茨海默病的精准治疗手段”。其他诸如纯氧治疗、γ波无创电刺激和γ频率神经调节等方面的研究，也是捷报频传。

根据世界卫生组织发布的报告，过去20年中，由阿尔茨海默病和其他形式的痴呆导致的死亡已跻身“十大死亡原因”之列。^[7]“痴呆症不仅剥夺了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟悉的亲人”，世卫组织总干事谭德塞博士如此表示。

的确，阿尔茨海默病导致的认知下降在不少人看来等同于一场“慢性死亡”，其诊疗目前还存在着极大的挑战。但随着科技部在2021年9月16日发布关于我国“脑科学与类脑研究”重大项目申报指南的通知，以“认识脑”为核心、“保护脑”和“模拟脑”为目的的中国脑计划已正式拉开帷幕，其总体规模超百亿，首年国拨经费31.48亿元。相信在国家政策的大力支持、科学技术的飞速进步与各界人才的不断创新中，人类离攻破阿尔茨海默病的那一天将越来越近。

记忆的线索蛰伏于生活的各个角落。我们能在被夕阳映照的墙角看见爱人离去的背影，在凛风中嗅出与亲人告别的清晨，在被茶汤浸透的玛德琳蛋糕中尝出童年的余味。环境中的线索总能激活我们大脑中对某段回忆的表征。但记忆未必总是在充盈我们的人生体验，创伤性记忆也可能成为一部分人无法逃离的梦魇。在对颅骨中的三寸黑箱有了更加深入认识的今天，我们能否帮助人们重写过去的创伤回忆，让他们重拾面对未来的勇气？

重写记忆曾经只是科幻作品中的情节，但针对啮齿类动物（如小鼠和大鼠）的研究证明，操纵记忆在细胞层面似乎是可能的。2013年，生物学家利根川进（Susumu Tonegawa）率领团队通过光遗传学^[1]技术成功改写了小鼠的记忆。^[2]在他们的研究中，经过基因编辑的小鼠被放置在房间A中进行自由探索。基因编辑使得小鼠在探索时，其大脑海马体中的“记忆痕迹细胞”能表达一种对蓝光敏感的光敏蛋白。在实验的第二天，研究者将小鼠放置于房间B中，对其施加微弱电击，并通过蓝光照射激活小鼠用于编码房间A的记忆细胞。该操作置换了小鼠的记忆，让小鼠将电击与房间A联系了起来。因此，在实验的最后阶段，当研究者将小鼠重新放回房间A时，他们发现，小鼠表现出了明显的恐惧僵直反应。

尽管先进技术为改写记忆提供了新的道路，但该研究中事件联结的调换与复杂的人类记忆修改尚且相距甚远，这意味着目前我们还无法将该技术成功应用到人类大脑中。改写记忆面临的主要难题是：人类大脑对同一事件有多种表达形式，每一种形式都对应着复杂的神经表征。因此，在无法精确定位记忆表征的今天，直接刺激大脑似乎无法成为改写记忆的有效方式。那我们还能运用什么方式呢？

对于一个创伤事件（如一场严重的车祸），人们的大脑可能进行多种表征。一种是与记忆事件相关的细节，比如车祸发生时的天气、地点等。这类表达被称作情景记忆（episodic memory），它们一般存储于海马体内，随后转移或长期转移至大脑皮层中；另一种则是由该事件引发的生理、心理反应。与车祸相关的环境刺激可能让受害者重复产生应激表现或防御行为，这类记忆一般与杏仁核有关；此外，对这场车祸的回想可能会激活消极的主观感受。目前，大多数研究着眼于通过相应的技术改变情景记忆和应激反应这两种表达，从而修改人们的创伤记忆。

有了修改对象之后，我们应该如何改变人们的记忆表达呢？鉴于记忆表征的空间网络复杂且分布较广，科学家首先定位记忆表征更易被改写的时间节点，即表征记忆的神经元群被激活之时。记忆神经元被激活的时间窗口一般分为记忆的巩固（consolidation）期和再巩固（reconsolidation）时期。记忆的巩固期又可分为编码、存储和提取三个阶段。在编码过程中，事件通过海马体进行重演并存储于其中。随后，这段记忆通过前额叶加工，被分布式地存储于新皮质中。巩固期的时程较长，并且通常伴随着神经元被重复激活的过程，这意味着我们能在记忆编码后的几分钟到一天时间内对记忆进行改写。

记忆巩固阶段的记忆改写技术通常针对的是由海马体调控的情景记忆，这些技术在一定程度上改变了人类被试的创伤记忆。此外，存储于我们大脑的记忆是高度动态和可变的。每次经过提取后，表征记忆的神经元都将被激活，进行再巩固，随后再次被存储。再巩固时期是记忆极易被改写的另一个时间窗口。每一次提取过后的再加工过程，都可能导致原始记忆发生改变。相较巩固期，再巩固时期的时程较短，因此，针对后者的记忆操纵研究通常在神经元被激活后的数小时内进行。

研究显示，相较中性事件，人们通常对引发更高情绪唤醒的事件记得更牢。^[3]比如，当某一事件引发我们的惊恐或悲伤情绪时，我们的应激激素水平也会随之上升，从而提高记忆巩固的效果。研究还发现，即使在记忆编码之后再提升被试的生理唤醒水平，依然能提高该事件的记忆效果。因此，在采用记忆改写技术时，通常会施加能改变神经激素水平的药物，通过药物加强行为训练的效果。目前，已获批的人类被试使用的激素类药物中，有两类能够调控记忆巩固：第一类药物通过阻断神经激素来降低情绪唤醒水平，如普萘洛尔（propranolol）等，其一般作用于杏仁核的β肾上腺素受体，调节在海马体内发生的记忆巩固；另外一类药物则通过模拟神经激素（如肾上腺素或糖皮质激素等）的作用来增强记忆巩固。

大部分结合药物的行为训练针对的是创伤事件引发的应激反应，但这类技术的效果并不稳定。我们知道，如果在创伤性事件发生后立即对该事件进行处理，可能导致二次创伤，并使这一后果的影响持续数年。这或许是因为，在创伤记忆的巩固期内让受害者重述记忆，会提升他们的情绪唤醒水平，从而增强受害者的创伤记忆。^{[4, 5]}那么，我们能否通过在心理疏导之前给患者施加阻断剂，从而阻止创伤记忆的巩固呢？研究显示，在创伤事件发生后立即对被试施加普萘洛尔，虽然能成功降低被试回忆创伤事件时的生理唤醒水平，却无法有效降低其创伤后应激障碍的水平。^[6]

将模拟神经激素与行为治疗相结合的手段似乎更加有效。在巩固期施加模拟神经激素能增强事件记忆的表征，加强暴露疗法（exposure therapy）的效果，最终有效地改写记忆。暴露疗法的理念源自消退学习：当人们重复暴露于看似危险的情境中，却并没有遭受生理伤害时，人们会逐渐认识到该情境是安全的。同样地，重复回想创伤经历可能会让受害者意识到，回忆并不会带来实在的物理伤害。需要注意的是，在这个学习过程中，受害者逐渐将原先的创伤性记忆替换为新的安全记忆，而非改变了原先的创伤记忆。研究显示，这个替换过程可能与前额叶对杏仁核的抑制表达相关。^[7]由于消退学习的表达较弱，创伤性记忆带来的危害可能随时会“卷土重来”。为了加强安全记忆的巩固，一些研究者在采取暴露疗法的同时，会让受害者使用神经激素。研究显示，在加入药物后，暴露疗法的疗效能持续6周以上。临床结果也发现，施加糖皮质激素能有效调节被试的创伤后应激障碍反应。

除了上述两种药物以外，还有一类药物结合了消退学习编辑记忆的方法，同时利用外界线索的呈现。前文已经提到，记忆巩固是通过反复激活表征记忆的神经元集群来实现的，这类神经元的激活通常与记忆的巩固与整合相关。基于此，研究者开发了靶向记忆激活（TMR）疗法，用以调节创伤性事件带来的应激反应。我们可以在被试记忆某一事件的同时，给其施加一个外在刺激。随后，在被试处于静息甚至睡眠状态时，再给其施加一个相同的外在刺激，以在被试的海马区激活与编码事件相同的神经活动。^[8-10]TMR疗法能改善由杏仁核调控的应激反应。在2017年的一项研究中，研究者在给被试施加惊恐刺激的同时呈现气味刺激，使得被试将两者进行配对，并产生防御反应。随后，研究者在被试的慢波睡眠期再次呈现气味刺激。实验发现，该操作导致了恐惧的消退，被试的应激反应也显著降低。^[11]

近年来的研究显示，TMR疗法不仅能削弱应激反应，还有可能主动引导被试遗忘情景记忆。这项研究结合了另外一种被称为“主动遗忘”的记忆编辑技术——该技术指通过引导，增强被试抑制记忆提取的动机，从而形成对某一事件记忆的消退。在实验中，研究者让被试学习代表着不同规则的线索-目标的配对，一类线索的配对目标是随后需要报告的，另一类线索的配对目标是需要抑制提取的。训练过后，研究者将检测被试是否成功习得了这些规则。研究发现，人们能通过习得规则来抑制事件记忆的提取，此外，抑制的次数还与遗忘水平相关，重复的主动遗忘能带来叠加的记忆抑制效果。神经成像结果显示，主动遗忘与前额叶环路的抑制调控相关，这可能意味着主动遗忘技术是通过调节海马体至前额叶投射的过程，削弱创伤性记忆的巩固的。^[12]

在记忆巩固窗口进行记忆改写的局限在于，这项技术对即时性的要求较高——神经激素的施用或行为标记技术的成功窗口在事件发生后的几分钟到数小时之内，TMR疗法或主动遗忘技术的窗口虽然更长，但也无法延长到数日之后。由于受害者通常在创伤性事件发生很久之后才开始寻求帮助，这样严格的时间要求严重限制了上述疗法的应用情景。

对记忆再巩固阶段的研究已进行了近半个世纪。如今，人们认为再巩固一般有两种功能：记忆的增强以及更新。前者指向再次激活记忆表征将提高记忆效果；后者则意味着，倘若在记忆的再巩固发生之时，环境中存在其他相关刺激，人们可能会将这个新的刺激整合到原先的记忆中，从而更新记忆。这给科学家带来了两个思路：如果在再巩固时期调节激素水平，我们或许能消解人们对创伤性事件的记忆；此外，如果在该时期呈现特定刺激，我们或许能将原先的创伤记忆改写为无害的新记忆。

那么，我们能否在再巩固时期调节应激反应呢？针对啮齿类动物的研究显示，普萘洛尔能通过有效阻断再巩固过程，消解有害记忆。而在人类被试中，其效果并不稳定。虽然在记忆再次激活之前施加普萘洛尔能降低人们的创伤后应激障碍水平，但我们无法确定这类效果是通过阻断记忆提取的过程而达到的，还是通过真正阻断了创伤记忆的再巩固过程而达到的。如果在记忆再激活之后施加药物，则无法有效调节应激症状。

较为有效的成果来自睡眠研究。在我们的睡眠过程中，快速眼动（REM）睡眠约占总体睡眠时间的五分之一。研究显示，大脑通常会在这个时期对前一天发生的事件进行重演，以进行记忆的再巩固。睡眠研究学者马修·沃克（Matthew Walker）曾从一位在退伍军人事务部医院工作的医生那里听说，这位医生通过施加一种血压药物，缓解了创伤后应激障碍病人反复做噩梦的症状。这种血压药物的其中一个副作用是降低大脑中去甲肾上腺素的水平——该激素与我们的压力感受息息相关。此前的研究显示，正常被试在REM期间，大脑中的去甲肾上腺素水平较低，而在患有情绪障碍的被试中则没有观察到这种现象。

沃克推测，正常人在REM睡眠期进行记忆再巩固时，如果体内激素水平较低，其情绪反应可能会得到缓解。而由于情绪障碍患者没有这道保护机制，睡眠的记忆重演反而加剧了创伤性情绪反应。随后的研究验证了沃克的猜想。沃克让一组被试在白天开始和结束的时候观看一组图片，另一组被试则是在睡前和醒来后观看一组图片。由于后一组被试在REM睡眠期对情绪记忆进行了再巩固，当他们再次观看这组图片时，情绪反应得到了缓解。在他们的大脑杏仁核中，也观察到了较低的活动水平。研究进一步发现，由于大脑在REM睡眠期的去甲肾上腺素水平较低，如果在这个“情绪安全期”对记忆时间进行再巩固，可能会导致我们对创伤性记忆的情绪反应下降。

前文提到，消退学习能影响应激反应。该训练提供了一个新的安全记忆，这个新的竞争者能降低创伤性记忆的表达，从而减少人们的应激反应。但由于该方法并不能改变原记忆，这使得应激反应有再次发生的可能性。研究显示，在记忆的再巩固窗口进行消退学习有更好的效果，因为我们有机会在该窗口真正改写创伤记忆，而不仅仅为有害记忆提供竞争对手。针对大鼠的研究发现，通过重现条件激活记忆的再巩固阶段，随后再进行消退训练，可使应激反应不再出现。通过分析大鼠的大脑活动，研究者发现这类消退训练触发了杏仁核的突触可塑性，而不仅仅带来前额叶对杏仁核表达的抑制。这一点可能意味着，这类技术成功地改写了有害记忆。^[13]

随后的研究显示，这种做法对于人类被试切实有效。通过再整合后对被试进行消退训练，能在至少一年的时间内阻止防御反应的重现。^{[14, 15]}在随后的神经成像研究中，研究者进一步发现，相比普通的消退训练，在记忆再巩固（提取）阶段进行该训练时，观察到的前额叶活动水平更低。^[16]这与针对啮齿类动物的研究结论一致，这样的结果可能也意味着，通过杏仁核表征的威胁性记忆已经得到了编辑，因而前额叶的抑制也就不再必要。

2000年，纽约大学的神经学家卡里姆·奈德（Karim Nader）提出杏仁核在记忆再巩固阶段的作用，^[17]进而促进了该领域记忆研究的兴起。然而，在20年后的今天，我们仍未开发出清晰有效的临床治疗方案。许多成果显著的研究无法被重复，微小的策略改变可能会导致实验结果相差甚远。这样的现状一方面显示出人类大脑中记忆表征的复杂程度，同时也证明了在进行实用性探索之前，我们还需要更加深入地了解记忆机制。所幸，许多研究者已经在一些方向踏出了探索的脚步，比如如何精确定位记忆的脆弱窗口，记忆的复杂程度如何影响修改难度，或者如何找到能代表记忆被修改的神经标记。而在另一方面，目前我们还没能探索出可以大规模应用的记忆修改技术，这或许也在一定程度上反映了行为主义在面临个体差异层面时的局限性。

如今，我们已经开发出了许多有待应用的记忆编辑范式，脑科学的发展提供了可进行记忆编辑的大脑机制，通过对机制的深入了解，我们也能在未来进一步提升记忆编辑技术的有效性。在个体心理、物理预测模型以及颅内刺激技术急速发展的今天，我们有理由相信，能深入各个患者之中的记忆改写方案即将到来。

注释

[1] 光遗传学技术由卡尔·戴瑟洛斯提出，该技术通过在神经细胞中表达光敏蛋白，从而实现以不同频率的光刺激调控神经元活动。

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[14] SCHILLER D, MONFILS M H, RAIO C M, et al. Preventing the Return of Fear in Humans Using Reconsolidation Update Mechanisms[J]. Nature, 2010, 463(7277): 49-53.

[15] 此前有重复科学研究者表示，该试验成果来自选择性报告数据，参见: https://www.the-scientist.com/careers/when-researchers-sound-the-alarm-onproblematic-papers-69086.[16] SCHILLER D, KANEN J W, LEDOUX J E, et al. Extinction During Reconsolidation of Threat Memory Diminishes Prefrontal Cortex Involvement[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(50): 20040-20045.

[17] NADER K, SCHAFE G E, LE DOUX J E. Fear Memories Require Protein Synthesis in The Amygdala for Reconsolidation After Retrieval[J]. Nature, 2000, 406(6797): 722-726.

封面：由Kingsley为神经现实和《信睿周报》设计
作者：山鸡

早晨上班，在楼下便利店买一杯豆浆，两个香辣粉丝包。豆浆好烫，包子好辣，来不及吹凉。匆匆下肚，奔向地铁站的方向。车上人太多，空调有点冷，前面有个没站稳的姑娘，高跟鞋踩上脚趾，疼得龇牙咧嘴……
如此，一个被称为“我”的小人物，通过烫、辣、凉、冷、疼感受着世界，很难想象这些感受能力消失了会怎样。
然而在一些时候，我们又会因这些感受的异常苦恼不已：无法忍受的疼痛，越抓越剧烈的持续瘙痒，异常的冷与热，难以治疗的癌症痛与神经痛。感受异常的可怕经历一直驱动人类去探究感受意识的源起，以获得对自身躯体的掌控。随着解剖学的进步，我们见识了神经系统在躯体中的神奇作用，知道了神经元是感知刺激最基础的功能单位。但神经元是如何区分酸甜苦辣、寒热温凉的？不同神经元功能的差异又是由什么因素所决定的？

离子通道是感觉产生的“开关”

在很长一段时间内，科学家们猜测，神经细胞对不同刺激的不同响应，很可能依赖于细胞膜上的离子通道受体。[1]离子通道受体可以看作镶嵌在细胞表面的“门窗”，它的开放与关闭控制着细胞内外离子的进出，进而决定细胞内外的电位差。当有外界刺激作用到这些蛋白受体上时，它的结构就会因这些刺激发生改变，由关闭转为开放态，或由开放转为关闭态，不管是哪一种变化，都会诱发细胞膜的电位变化。
正常的细胞膜维持着外正内负的电位差，如果阳离子流入或者阴离子流出达到一定水平，就会诱发动作电位—又称神经冲动。[2]动作电位是感觉传递的基础，它像一束原始的电火花，一旦产生便将沿着神经元长长的轴突不衰减地传递，如电流在无阻抗电线中传导般经过脊髓和丘脑中继核，最终投射到大脑的感觉皮层，大脑由此产生了不同的感受。
但是，如何证实猜想，对科研工作者来说是极大的挑战。实现这一伟大突破的是美国生理学家大卫 · 朱利叶斯（David Julius）。20世纪90年代，擅长受体克隆的朱利叶斯开始对躯体感受与疼痛的分子机制产生兴趣。他以辣椒为切入点，在经历重重困难后，最终于1997年成功克隆出辣椒素受体—香草素受体亚型1（TRPV1），并意外发现该受体可以被43℃以上的物理高温激活。[3]这一伟大的发现，首次呈现了离子通道受体在物理、化学刺激间的信号转导作用，即辣椒素等天然化学物质刺激与温度等物理刺激，可同时通过细胞膜上TRPV1通道统一转化为电信号。这一发现为我们展现了躯体感受在分子层面上的发生基础，更新了我们对躯体感受的认知。

辣椒的痛与镇痛

在刚发现TRPV1时，人们对能将化学和物理信号转变为电信号的蛋白受体感到相当兴奋。但与此同时，人们又惊讶地发现辣不是一种味觉，而是一种痛觉。

究其原因，TRPV1的特异性表达于伤害性感受神经元（特异性识别伤害性刺激的传入神经元），且在身体多种组织器官内广泛分布。当有辣椒或者高温刺激时，TRPV1立即被激活，产生电信号，信号沿伤害性传入神经系统上传至大脑。又因为大脑将伤害性传入神经信号统一解读为“疼痛”的刺激感，所以辣觉在科学意义上被定义为痛觉[4]（辣痛与普通疼痛间存在区别，源于辣痛中还混杂着伤害性热感受）。这就不难解释，为什么除了嘴巴，我们的眼睛和皮肤也会有辣痛感。
除了作为餐桌上的调味剂，辣椒被用作止痛药的历史长达几个世纪甚至更久。据记载，19世纪时就已有太监在去势前以辣椒萃取物作为麻醉剂的例子。[5]随着对TRPV1的研究不断深入，我们终于能够解释辣椒既能带来痛感又可用于镇痛这一对矛盾性特征：TRPV1在被辣椒素持续激活时，阳离子（钠钾钙等离子）将不断地涌入细胞， 其中钙离子的大量流入可产生细胞毒性。细胞出于自身保护的目的，反馈性地使TRPV1通道“脱敏”，致使细胞膜兴奋性降低。伤害性感觉神经元丧失功能性，对伤害性刺激整体反应程度降低，痛觉信号的产生受损，疼痛感受被抑制，因此产生了镇痛的效果。
掌握TRPV1的镇痛机制后，科学家便将其视作治疗多种慢性疼痛的新的重要药物靶标。大型制药公司纷纷入局，通过模拟和提升辣椒素对TRPV1通道的激活作用，或通过直接抑制通道功能，阻断大脑对疼痛的感知。他们希望通过这种方法研发出新的高效止痛药，以克服现有药物存在的问题（阿片类药物存在成瘾性问题，一些抗炎止痛药具有肝脏和心血管损伤风险）。目前，已有十几种相关药物的临床试验已进行到不同阶段。

“火辣”开启温度觉探索的大门

辣椒的“火辣”让大卫 · 朱利叶斯发现了TRPV1的温度感受器属性（可被43℃以上的物理高温激活），这让当时的科学界极为震撼。数个科研团队纷纷加入温度感受的研究当中，从感觉神经元中去发掘更多与TRPV1类似的参与温度感受发生的离子通道。到今天， 仅在TRPV1所属的蛋白家族TRP家族中，科学家就已经发现了十余个与温度感知相关的亚型。例如，感受伤害性热的有TRPV1（≥43℃）、TRPV2（≥52℃）、TRPM3（≥40℃）， 感受非伤害性热的TRPV3（≥31℃）、RPV4（≥ 25℃）、TRPM2（≥35℃）、TRPM4/ TRPM5（15°C—25℃），感受非伤害性冷的TRPM8（≤28℃），感受伤害性冷的TRPA1 （≤17℃）以及感受温度降低的TRPC5（25°C—37°C）。
当机体处于不同的环境温度时， 特异性的温度敏感型离子通道就会被激活，进而产生电信号，由神经系统传输至大脑，诱发特定的温度感受，使得“我”这个小人物产生寒热温凉的知觉。
有趣的是，和TRPV1相类似，大多参与温度感知的TRP家族成员往往“身兼数职”。生活中那些有独特味道特征的香料（如薄荷、大蒜、芥末、生姜、丁香、桉树精、樟脑等）， 往往都是这些TRP通道的激动剂。[6]非伤害性低温感受器TRPM8（≤28℃）就是薄荷醇受体，薄荷的清凉口感，正源于TRPM8被薄荷醇激活后对低温感受敏感性的增加。而说到清凉，又凉又辣的风油精总是绕不过的。
风油精的主要成分有五种，分别为薄荷脑（即薄荷醇）、水杨酸甲酯、樟脑、桉油和丁香酚，它们全部都是TRP家族的激动剂—薄荷脑-TRPM8、水杨酸甲酯-TRPA1和TRPV1、樟脑-TRPV1和TRPV3、桉油-TRPM8以及丁香酚-TRPV3。不难看出，风油精带来的清凉感主要是由薄荷脑与桉油贡献的，可激活TRPV1 与TRPV3受体的水杨酸甲酯、樟脑及丁香酚则主要用于镇痛止痒。

如何科学解辣？

1.破坏辣椒素与TRPV1间的结合，如饮用油脂高的食物或饮料（牛奶、豆奶、奶油冰激凌等），溶解结合于受体上的辣椒素。2.干扰大脑对辣的感受过程，例如蔗糖和香草素就有不错的解辣效果。香草素解辣的原因比较复杂，而蔗糖解辣，一方面是因为甜与辣的刺激作用于口腔中不同的受体细胞，受体细胞之间的相互作用干扰大脑意识的产生，另一方面，大脑在接受了甜的刺激后会释放镇痛物质，进而缓解辣的痛感。3.一个有趣的研究发现，捏紧鼻孔能抑制50%的辣感受，原因是鼻孔关闭后，舌头表面的温度会随之降低，TRPV1的热激活强度减弱，辣痛感也就跟着减弱（下次被辣到崩溃，也许你可以第一时间试试捏紧鼻子）。

对于会主动食用辣椒以寻求辣痛刺激的人类而言，吃辣“上火”往往是人们最为担心的问题。所谓的“上火”与辣椒带来的热感受相关吗？我们吃辣椒时感受到的“热”是一种怎样的“热”？ 
首先，这种“热”与物理温度无关。辣椒不会升高体温，反而有发汗散热的功效。我们对辣椒的“热”感受，在一定程度上可以说是大脑对自身的“欺骗”。“欺骗”的目的是为了增强辣痛刺激，提醒机体减少对辣椒类刺激性食物的摄入，以达到保护机体的作用。
具体而言，当辣椒素激活TRPV1通道时，TRPV1通道由关闭状态转变为开放状态，结构上的不稳定性使得可感知43℃以上高温的TRPV1对温度的感受阈值降低，即不到43℃的体温就能诱发伤害性“热”感受；同时，辣椒素与温度对TRPV1的双激活，也大大增强了表达有该受体的伤害性感觉神经元的兴奋性，“火辣”的痛觉感受被“异常”放大，使得一口40℃的辣汤就会带来要“喷火”的感受，这也是为什么在被辣到后，我们总是第一个想到冰水。
如果辣椒带来的热感受是大脑的“异常感知”，那我们所担心的因吃辣而加剧口腔溃疡，即所谓的“上火”现象，又该做何解释？这与TRPV1激活后调控有关。位于神经末梢的TRPV1被激活后，胞内升高的钙离子浓度，将诱发多种神经肽的释放，如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）。SP会引发血管舒张，使血管通透性增加，导致水肿形成，并刺激肥大细胞释放组胺等炎症介质，诱导白细胞释放蛋白酶和活性氧（ROS），进而产生炎症；CGRP能舒张动脉，增加皮肤血流量，使皮肤潮红。这些神经肽引起的“红热肿痛”便是所谓“上火”现象的由来，因此又被称为“神经源性炎症”。[7]
因此，“上火”只是在辣椒素的刺激下，机体出于“自身防御”诱发的一种神经源性炎症反应，与一般意义上的“热”无关，但与痛觉类强刺激和伤害性温度感受有关。生活中，我们常把“上火”视为一类病态反应，其实“上火”存在的初衷是在机体感受到伤害性刺激后，提醒我们，以保护机体远离伤害。
除辣椒素外，乙醇（靶向TRPV1/TRPA1/TRPM8）、类胰蛋白酶（靶向TRPV1）、大蒜素（靶向TRPA1/TRPV1）、姜油（靶向TRPA1/TRPC5）、芥子油（靶向TRPA1）等其他靶向TRP通道家族的物质也都能引发神经源性炎症，它们正好对应着我们常说的几种“上火”食物：酒精、菠萝、蒜头、生姜和芥末。
如此，我们不得不赞叹，离子通道蛋白功能是如此的强大与全面。它们既可以感知辣椒素、芥末油、薄荷醇等化学性刺激，又可以感受温度、机械等物理刺激；同时，它们还能在发生伤害性刺激时，及时且周到地介导神经肽释放，诱发机体产生“红热肿痛”的“上火”现象，对潜在伤害做出防御。

总结

1997年，朱利叶斯在温度感受上的突破性发现，使得离子通道作为躯体感受器的作用得以证实，开启了对不同离子通道对温度、机械、化学性刺激的感受能力的研究。此后20多年的研究发展让我们知道了辣不是一种味觉，而是一种伤害性刺激，是痛的一种表现形式。科学家们由此将初级感觉神经元分为两类：一类为伤害性感觉神经元，一类为非伤害性感觉神经元。其中，TRPV1、TRPA1及TRPM8等既可被刺激性化学物质激活，又可被伤害性温度激活的离子通道广泛分布于伤害性感觉神经元上。它们是守卫机体免受物理、化学因素伤害的第一梯队，引发“红热肿痛”的“上火”现象就是它们提醒机体抵御伤害的方式。
除了辣椒素受体，通过对TRP家族离子通道的研究，我们还见识了这个宝藏家族的多元技能，对芥末葱姜蒜，寒热温凉痛，电压机械力……的感受，无不与之相关。当然，TRP蛋白家族在生命活动中的功能并不局限于此，并不是所有的TRP通道都是感觉受体，也并不是所有的感觉受体都是TRP通道。[8]在TRP家族之外，阿代姆 · 帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）发现Piezo蛋白家族与躯体压力感受间存在关联。这是一个极其宏大的科学问题，可以从触觉、听觉、本体感受等维度解释我们对这个世界的机械感知。[9]而这，将是另一篇故事了。 

注  释
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封面：由纪善生为神经现实和《信睿周报》设计
编辑：崔雯雯

西方有句谚语：“复仇是甜蜜的”（Revenge is sweet）。文学作品用复仇的情节制造出戏剧冲突，强化正面人物与反派人物之间的矛盾。当人们读到哈姆雷特以生命为代价完成了对背叛者的复仇后，除了对生命的流逝唏嘘不已，更会因为坏人得到惩罚、正义得到伸张而心潮澎湃。从合作、信任，到遭遇背叛，再到“以牙还牙”，小说人物带读者领略了自己未曾经历过的“坎坷”一生。

小说的情节固然离奇，但现实生活中的合作（collaborate）和协商（negotiate）却更为复杂而不可知。在个体决策的场景中，某些时候，人们会选择“合作”，因为合作会获得更为长期、稳定的回报；而另一些时候，人们会选择“背叛”，因为背叛能够带来更为及时、丰厚的收益。在很长一段时间里，社会规范（social norm）是约束人们选择合作而非背叛的重要手段：遵守规范选择合作的人会得到奖励，打破规范选择背叛的人会受到惩罚。通常来讲，惩罚的实施对实施者是有利的，如对偷盗者的惩罚能够帮助店家止损；但在一些场景中，经济学家观察到的现象却是，惩罚对实施者来说有成本却没有直接收益（比如，在网络环境中对一些明显不公的社会现象进行声讨，抑或在现实中路见不平拔刀相助），经济学家把这种惩罚措施定义为“利他性惩罚”（altruistic punishment）。

对此，我们不禁要问：这种看似“不理性”的利他性惩罚背后，是否有着更深层次的原因呢？

脑神经视角

在以往的研究中，研究者提出了多种可能的解释机制来论证利他性惩罚的产生原因。苏黎世大学经济学教授恩斯特·费尔（Ernst Fehr）的团队对利他性惩罚的动机与形成机制背后的脑神经机制进行了探索。他们发现，参与者在得知背叛者滥用其信任，并对背叛者实施了利他性惩罚后，大脑内的背侧纹状体（dorsal striatum）被激活——该脑区的激活意味着利他性惩罚能够刺激人们产生某种激励机制。同时，研究者观测到，更强的背侧纹状体激活对应着人们愿意付出更高成本来对背叛者进行惩罚。

费尔教授团队撰写的The Neural Basis of Altruistic Punishment（《利他性惩罚的自然机制》）一文于2014年发表在《科学》杂志上。该研究一经发表，便引起了广泛的关注。作为神经经济学领域的开山之作，对“利他性惩罚”的研究拉开了行为经济学家使用认知神经学科的方法探索人类社会行为的序幕。

在费尔教授及其团队的研究中，共有15名健康的男性作为受试者参与了实验，每个人会经历七次重复的利他性惩罚博弈游戏。费尔希望通过这个游戏找出人们进行利他性惩罚的原因。利他性惩罚博弈游戏是基于传统的经济学博弈信任游戏（trust game）范式的改良。

传统的信任游戏有两位参与者A和B。在初始状态下，A和B都有N个单位的货币，参与者A可以决定是否信任B：如果选择不信任，两人的货币数量不会发生改变；如果选择信任，A会将自己的N个货币给予B，B在得到A的信任后，得到的货币会扩大至原来的t倍，此时，B可将（t+1）N的货币在两人间进行重新分配，分配完成后，游戏结束。该游戏可进行一轮或多轮。

改良后的利他性惩罚博弈游戏与传统信任游戏的不同之处是，如果A选择信任，那么根据合作的需求，A可以要求B返还一半收益；B则可以选择遵守规范进行合作或背叛合作。A在得知B的决策（合作/背叛）后，可对B处以最高为20个“惩罚点”的惩罚。“惩罚”的决策时长被限定在A得知B决策后的一分钟内，A在规定时间内可选择是否要进行惩罚，以及愿意为惩罚付出多少代价。研究者则在这一分钟的“惩罚时间”内，对A进行脑部扫描，以探究人们采取利他性惩罚的神经机制。

在七轮博弈中，A被告知他是跟不同的人进行博弈，因而惩罚不会影响到他下一轮的收益。每完成一轮博弈后，如果B选择背叛，A会经历“惩罚时间”的脑部扫描，并回答一些与实验相关的问题。在A决定是否要对背叛进行惩罚的场景中，研究者探究了如下几种惩罚规则对A产生的影响：

1.有意的高成本条件（intentional and costly, IC）。在该场景中，B自主决定合作或背叛，如果B选择了背叛（即B有意滥用了A的信任），那么A可以对B进行惩罚，但需要为此付出代价。对B的一个“惩罚点”需要花费A一个单位货币，而能让B减少两个单位货币。

2.有意的无成本条件（intentional and free, IF）。在该场景中，B还是自主决策选择合作或背叛，但是A对B的惩罚无须付出成本，而B每受到一个“惩罚点”都会减少两个单位货币。

3.有意的象征性惩罚（intentional and symbolic, IS)。在该场景中，B自主决定合作或背叛，但A对B的惩罚不能减少B的最终收益，也不需要A付出成本。

4.无意的高成本条件（nonintentional and costly, NC）。在该场景中，A被告知B的选择是随机而非自主的，但惩罚B的决定对A和B都有相应的代价，A使用一个“惩罚点”会减少自己一个单位的货币，同时减少B两个单位的货币。

借助不同的惩罚措施设计，研究者希望通过观察惩罚过程中实施者相关脑区的激活程度，探究A在得知B滥用其信任后，采取“吃力不讨好”的惩罚方式（IC）背后的生理学机制。他们有以下发现：从人们实施的行为来看，非自主的背叛在大部分情况下都不会被惩罚，只有有意识的背叛才会被认为是值得惩罚的；而在实际惩罚数量上，惩罚成本是影响人们决策的重要因素，在不需要付出成本的情况下，人们更有动力去惩罚背叛者。

借助于正电子发射X线断层扫描技术（position emission tomography, PET），研究者找到了人们实施利他性惩罚的脑神经证据：

发现一

实施利他性惩罚时，被试的尾核区域（caudate nucleus）血流量增加，呈现兴奋状态。通常情况下，尾核能够表征个体具有目标导向行为的实现，尾核的兴奋意味着该惩罚措施与个体在惩罚实施后获得了正向激励是相关的；同时，丘脑在其中也起到了一定作用。

发现二

尾核激活水平与实施惩罚的成本花费存在正相关关系。在需要付出成本的IC条件下，较高的尾核激活水平对应着参与者愿意付出更高成本进行惩罚。而在IF条件下，参与者希望实施最大惩罚水平时的尾核激活程度也有所差异。研究者发现：那些在IC条件下愿意为实施惩罚付出更高成本的个体，在IF条件下实施与其他人相同的惩罚水平时，尾核的激活水平会更高。

发现三

在考虑是否需要付出成本进行惩罚时，大脑为整合惩罚收益与惩罚成本进行了更为复杂的加工与计算。在对比IC-IF场景中，前额叶与前额脑区底部出现了兴奋，脑成像的结果显示：前额叶腹部正中（BA10）和前额脑区底部中部皮层（BA11）在这一比对中被激活。这意味着，利他性惩罚中存在着两个单独的认知功能的整合。同时，前额脑区底部中部皮层的兴奋与人们对于正向激励的价值排序是相关的。这表明该过程中的认知加工过程比想象的要复杂得多。

除了尾状核，利他性惩罚激活的还包括左侧腹侧纹状体的伏隔核（nucleus accumbens，NAcc），左侧眶额皮层（orbitofrontal cortex，mOFC）（Singer, 2006）等脑区。伏隔核被激活，进一步证明了利他性惩罚与奖励中枢之间的联系。在自身遭遇到不公平待遇，希望对背叛者做出惩罚时（Civai，2012），伏隔核的活跃程度较高。另外，研究者也发现，实施利他性惩罚能够规避个体遭受不公平待遇所带来的负面情感，因而能够激活前脑岛（anterior insula，AI)、扣带皮层（cingulate cortex）、内侧前额皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）、杏仁核（amygdala）等多个脑区。利他性惩罚涉及不同脑区，而即便是同一脑区，在不同情境下承担的功能也略有差别。因此，通过进行内外部的刺激，科学家能够改变特定脑区以及部分脑区之间的连结，从而探究利他性惩罚行为的脑神经影响机制及可能存在的影响。

经济学/演化视角

当然，行为经济学家并不满足于仅从脑神经科学的维度探究利他性惩罚产生的原因，他们考虑到，人们进行决策的更深层因素往往隐藏在人类漫长的演化过程中。从人类历史发展的角度看，很长一段时间内，人类社会中并没有完善的法律制度（law enforcement）对违反社会规范的行为进行惩罚。于是，一些学者意识到，在人类演化过程中重复出现的社会交往，或许能够解释人们为什么会实施利他性惩罚。

根据互惠利他理论（reciprocal altruism theory），如果两个决策个体未来进行重复交易的可能性较高，那么在双边的互动中，人们更有可能选择利他性惩罚来“威胁”对方，以期对手会基于对长期利益的考虑减少背叛行为。而在人类合作进化（evolution of human cooperation）的相关模型中，研究者将人类愿意承担惩罚他人的成本的机制视作一种演化形成的机制。人类合作演化模型认为，在演化过程中，利他性惩罚是一种基于明确的目的、能够长期对个体产生好处的行为。利他性惩罚与进食、消化等自动反应机能的不同之处在于，人们能够在惩罚中获得一定的满足感与成就感。这也是人们会实施利他性惩罚的重要原因。

除了双边交易，在多边交易的合作中，人们可能会出于对声誉的考虑做出利他性的行为。间接互惠理论（indirect reciprocity）表明，个体之所以会牺牲自己的利益，是为了在群体中获得较为良好的声誉，从而在未来获得第三方的奖励（Nowak and Sigmund，1998）。而高成本信号理论（costly signaling theory）则指出，人们可以通过利他性惩罚的行为，向他人传递其作为潜在伙伴的信号。这种获得结盟的优势，能够帮助个体在没有亲缘关系的社会群体中实现合作。

经济学使用社会偏好（social preference）模型对人类利他行为进行刻画。在该模型中，人们的效用函数包含了对违反合作规范的惩罚项。这一模型对纯“自利”的效用模型进行了改进，也更能够解释现实场景中人们的行为。从成本收益的角度来看，进行惩罚是为了让背叛者获得一个信号，即背叛是有代价的——这种意识的产生有利于防止后续的欺诈行为。

总之，从经济学和演化心理学的相关结论进行推导能够得知，利他性惩罚既付出了成本，又没有立即得到好处，但其可能存在长期收益，也可能对人类长期演化有正向影响。

综上所述，个体做出利他性惩罚的决策看似简单，却受到多重的心理和神经变化的影响。在后续的相关研究中，研究者陆续发现，利他性惩罚与人们对于公平的判断有密切关系。同时，不少学者指出，利他性惩罚的目的不在于最大化个体收益，而在于希望借此实现社会整体利益的最大化。从这种角度来看，利他性惩罚是人类社会合作能够持续发展的基础。总体而言，利他性惩罚能让惩罚实施者获得一定的满足感，激活他们大脑中与激励相关的脑区；在巩固社会规范的同时，其对人类合作的演化也具有重要作用。

此外，关于利他性惩罚的动机还有很多可以继续探究的方向。例如，范迪克（van Dijk）等人指出，利他性惩罚有利于个体获取权力。因此，权力获取可能也是决定利他性惩罚行为是否会发生的重要因素。同时，上述研究仅仅是探究人们采取利他性惩罚相关动机的第一步，后续研究者还可以继续探究各种动机之间是否存在影响，以及在特定情境下，哪种动机会成为人们采取利他性惩罚的最主要原因等等。我们相信，对上述问题的探究会进一步推进人们对于利他性惩罚的认识。

参考文献

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封面：Chez Gertrud
作者：邓慧欣