早在2014年，《自然》杂志就已统计过史上被引次数最多的100篇论文，他们发现最知名的一些研究并未入选，例如发现高温超导体和DNA双螺旋结构解析等获得诺奖的研究。相反，上榜论文多是生物医学和统计学领域中实用性极强的技术方法，例如Lowry蛋白质测定法、Sanger测序法和PCR等。此外，像BLAST和Clustal这样的生物信息学工具、用于绘制进化树的邻接法、以及Kaplan–Meier和Cox模型等统计方法也位列其中。榜单还显示，计算机的发展推动了这些方法的普及，而工具类软件、数据库和统计模型往往能获得远超基础科学突破的引用量。

而在当前《自然》杂志更新的榜单中，排名有一半已经发生了变化，21世纪已有16篇论文跻身历史前50名。值得一提的是，微软研究人员在2015年人工智能会议上提交的一篇论文《用于图像识别的深度残差学习》，迅速攀升至历史百大榜单第5名（WoS、Dimensions和Scopus数据库排名中位数分析）。

进一步的分析发现，这篇论文已经成为21世纪以来被引用次数最多的论文。该论文的作者提出了深度残差学习（ResNet）架构，突破性地解决了深层神经网络训练中的信号衰减问题，使网络层数达到前所未有的深度，并在2015年赢得图像识别竞赛。ResNet不仅成为深度学习发展的重要里程碑，也为后续的AI突破——如AlphaGo、AlphaFold和ChatGPT等技术的出现奠定了基础。

不过，不同数据库对这篇论文的引用统计存在差异。谷歌学术将其列为第二高被引论文，引用次数达25.4万，而Web of Science则将其排在第三，引用略超10万。尽管排名不一，在五个主流数据库中，它的中位排名居首。然而，引用次数本身存在诸多不公平因素，例如发表时间较早、所处领域热门等都会带来积累优势。尽管《自然》曾尝试通过计量学方法调整这些影响，但由于入选文章本就引用极高，整体榜单变化不大，仅有部分疫情相关新论文有所上升。

除此之外，人工智能、研究软件与方法、癌症与健康相关研究也进入21世纪被引次数最高论文榜单。AI领域凭借跨学科适用性和迅猛发展势头，多篇关键论文高居榜单，包括2012年开启深度学习热潮的AlexNet、推动大语言模型发展的Transformer架构“Attention is all you need”，以及广泛应用于图像处理的U-Net网络等。开源特性和预印本文化也促进了这些论文的广泛传播。

研究软件方面，定量PCR、RNA测序分析工具DESeq2、结晶分析程序SHELX等被广泛引用。健康类论文中，GLOBOCAN癌症统计报告、癌症标志综述以及DSM-5精神障碍分类指南影响深远。此外，主题分析方法、PRISMA系统综述报告指南、I²统计量等研究质量提升工具也跻身前列，scikit-learn、lme4、G*Power等统计与编程软件的引用量也极高。

总的来看，许多论文因其快速发展趋势在引用上展现出天然优势，还有一些论文更是借助工具性、方法指南或综述性获得超高引用。然而，一个值得深思的问题也浮上水面：为什么原创性的基础研究逐渐淹没在高被引论文中？显而易见的是，引用次数已经不再能够完全评估科研质量及其影响力，或许我们是时候引入新的评价体系了。

21世纪十大高被引论文

01. Deep residual learning for image recognition
用于图像识别的深度残差学习

He, K., Zhang, X., Ren, S., & Sun, J.
发表日期：2016
引用次数：103,756–254,074

这篇论文提出了残差学习框架（ResNet），成功解决了深层神经网络训练困难的问题。通过引入“残差连接”，网络可以更高效地学习相对于输入的变化，使得深度高达152层的模型依然易于优化，并显著提升了图像识别准确率。这一突破奠定了深度学习在计算机视觉领域的关键基础。

02. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2^-ΔΔC_T Method
使用实时定量PCR及2^-ΔΔC_T方法分析相对基因表达数据

Livak, K. J., & Schmittgen, T. D. 
发表日期：2001
引用次数：149,953–185,480

实时定量PCR数据常用的两种分析方法是绝对定量和相对定量，其中2^-ΔΔC_T方法是一种简便实用的相对定量工具。这篇论文介绍了该方法的原理、假设与应用，并补充了两种有助于分析的衍生变体。

03. Using thematic analysis in psychology
在心理学中使用主题分析法

Braun, V., & Clarke, V.
发表日期：2006
引用次数：100,327–230,391

这篇论文系统阐述了主题分析在心理学中的应用，强调其作为一种灵活且易于上手的定性研究方法的重要性。文章呼吁研究者更多关注和规范使用主题分析，认为它在心理学及其他领域的定性研究中具有广泛价值。

04. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5
《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）

American Psychiatric Association
发表日期：2013
引用次数：98,312–367,800

《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）是当前全球最广泛使用的精神疾病诊断标准之一。它是对第四版（DSM-IV）及其修订版的全面更新，旨在反映过去十余年中精神病学、心理学、神经科学等领域的最新研究成果。

05. A short history of SHELX
SHELX简史

Sheldrick, G. M.
发表日期：2007
引用次数：76,523–99,470

这篇论文总结了SHELX晶体结构解析软件的发展历程，回顾了其从1976年版本到现代的演进。SHELX系列尽管起源于旧式计算环境，但凭借稳定性、实用性和不断改进，至今仍被广泛应用。

06. Random forests
随机森林

Breiman, L.
发表日期：2001
引用次数：31,809–146,508

这篇论文介绍了随机森林算法的原理与优势。随机森林通过构建多个相互独立、基于随机特征选择的决策树组成分类器，其泛化误差会随着树数量的增加而趋于稳定。该方法在误差率上优于Adaboost，具有更强的抗噪性，并能利用内部估计评估模型性能与变量重要性，广泛适用于分类与回归任务。

07. Attention is all you need
注意力机制即一切

Vaswani, A., Shazeer, N., Parmar, N., Uszkoreit, J., Jones, L., Gomez, A. N., … & Polosukhin, I. 
发表日期：2017
引用次数：56,201–150,832

这篇论文提出了一种全新的神经网络架构——Transformer，完全基于注意力机制，摒弃了以往依赖循环（RNN）或卷积（CNN）结构的复杂模型。Transformer结构简单、并行性强，训练效率显著提高。这一成果标志着注意力机制在序列建模中的巨大潜力。

08. ImageNet classification with deep convolutional neural networks
使用深度卷积神经网络进行ImageNet图像分类

Krizhevsky, A., Sutskever, I., & Hinton, G. E.
发表日期：2012/2017
引用次数：46,860–137,997

这篇论文介绍了深度卷积神经架构AlexNet网络在ImageNet图像分类任务中的应用。为了提高训练效率，作者采用了非饱和激活函数和GPU加速的卷积操作，并通过“dropout”技术有效减少过拟合。在ILSVRC 2012竞赛中，该模型变体以15.3%的Top-5错误率夺得第一名。这项工作开创了深度学习在图像识别领域的新时代。

09. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries
全球癌症统计2020：GLOBOCAN对185个国家36种癌症发病率和死亡率的估算

Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F.
发表日期：2020
引用次数：75,634–99,390

这篇文章基于国际癌症研究机构（IARC）发布的 “GLOBOCAN 2020”数据，更新了全球癌症负担的最新情况。2020年，全球预计新增癌症病例达1930万例，死亡病例近1000万例。女性乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见癌症，其次为肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌；而肺癌仍是癌症死亡的首要原因。预计到2040年，全球癌症新发病例将增至2,840万例，较2020年增长47%。

10. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries
全球癌症统计2018：GLOBOCAN对185个国家36种癌症发病率与死亡率的估算

Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. 
发表日期：2018
引用次数：66,844–93,433

这篇文章基于“GLOBOCAN 2018”数据，评估了全球癌症负担，并重点分析了全球20个地区的地理差异。2018年全球预计将有1810万新发癌症病例和960万癌症死亡，肺癌在发病率和死亡率中均居首位，但不同国家和地区最常见及致死率最高的癌症类型差异显著，受经济发展水平和生活方式影响明显。

在华尔街的投资银行和金融机构中，初级分析师和助理银行家们常常面临每周90至100小时的工作时间。这些年轻的金融精英们每天清晨踏入办公室，往往又直到凌晨才能离开，而第二天清早又必须精神抖擞地出现在客户面前。为了应对这种近乎不人道的工作强度，许多人转向了处方兴奋剂，并将它们视为职场生存的必需品。

马克·莫兰的经历就是典型案例。作为一名在纽约瑞信实习的年轻投资银行家，面对即将到来的每周90小时工作量，他向同事寻求建议。他们给出的解决方案令人震惊却又在业内习以为常：去华尔街的一家健康诊所，告诉工作人员你难以集中注意力。

莫兰按照建议前往诊所，只花了五分钟填写了一份简单的调查问卷，回答诸如”是否难以保持条理”、”是否拖延”等问题。随后的医生问诊更像是例行公事，医生直接草率地宣布他的答案表明他患有注意力缺陷多动障碍（ADHD），毫不犹豫地开出了阿德拉的处方。整个过程快速而机械，反映了美国医疗体系中存在的严重问题——精神类药物的过度处方和获取的便利性。这些精品健康诊所和远程医疗平台使获取ADHD药物变得惊人地容易，它们通常不接受保险，收取高额费用，却提供极为宽松的药物处方标准。

“他们给了我处方，几个月内，我就上瘾了，”莫兰回忆道。”你开始依赖它才能工作。服用阿德拉后，我能连续工作数小时，甚至对年轻投资银行家的一些单调任务产生兴趣，比如在PowerPoint上对齐公司标志或在Excel中格式化单元格。”这种药物让他能够在极端工作条件下保持专注，但同时也开启了依赖的恶性循环。

这种现象已经在职场公开化。在旧金山富国银行医疗保健投资银行部门工作的乔纳·弗雷描述，有同事会在公共办公区的办公桌上直接吸食碾碎的阿德拉药片，而周围没有人对此有异议，仿佛这只是提高工作效率的正常手段。在杰富瑞集团休斯顿办公室，分析师们在制作财务模型和PowerPoint幻灯片时，一次会放两个Zyn尼古丁袋。空容器通常在公共办公区堆成金字塔，成为工作强度的另一种象征。

更极端的是，在休斯顿有银行家会一口气喝下”魔爪炸弹”——一杯装满魔爪能量饮料再加入一支超强版5小时能量饮料的混合物，相当于一次性摄入近五杯咖啡因的量。这种行为背后是一种不断推高极限的文化，仿佛不靠药物和刺激物就无法完成工作任务成了行业默认的规则。

而在科技行业，另一种趋势正在形成：使用氯胺酮和迷幻药物如裸盖菇素（魔术蘑菇）来增强创造力和专注力。保险经纪公司Frontier Risk的首席执行官詹姆斯·惠特科姆在氯胺酮体验后，创建了一种特殊的团队视频会议形式，让12人团队每周聚在一起，大部分时间只是看着彼此工作，没有议程。他承认，清醒的自己本会认为这种共同沉默的坐着太过”神神叨叨”，不适合职场，但在药物影响下，他认为这可以激发即兴的协作。

佩吉·范德普拉什在疫情初期她的金融咨询公司陷入困境时，开始服用小剂量的魔术蘑菇，发现自己能长时间专注于重要任务。她将这种体验称为”生物黑客的下一个层次”，并进一步表示说”如果我在两小时内比旁边的人在八小时内更有创造力，那就是一种优势”。这种思维方式反映了科技行业对效率的极度追求，以及将人体视为可以被”黑客入侵”和”优化”的系统。

这些行为背后有着强大的经济动机。在华尔街，初级银行家的薪水可达20万美元，而成功晋升可获得七位数年薪。纽约精神科医生塞缪尔·格拉泽指出：”要工作这么长时间，唯一的方法就是你真的非常非常渴望表现出色。巨大的经济回报可能会促使人们使用药物来提高业绩。”

获取药物的途径也变得更加便捷。像纽约的Trifecta Health这样的精品健康诊所以及在疫情期间蓬勃发展的远程医疗网站，都使获取ADHD药物变得异常简单。拥有并经营Trifecta的精神科医生爱德华·弗鲁特曼承认，他的客户中有50%来自华尔街。这些客户转向他是因为他们认为自己的高能工作几乎不可能在没有药物帮助的情况下完成。”任何人类真正能产出和做的事情都是有限度的，”这些医生还借口说工作困难可能是未经治疗的ADHD的迹象。这种说法模糊了正常人类能力的界限与病理状态之间的区别，为药物的过度使用提供了合理化的借口。

然而，这种追求效率的做法带来了严重的负面后果。阿德拉和万思达被归类为二类管制药品，与可卡因和阿片类药物并列，因为它们有很高的滥用潜力。滥用可能导致严重的健康问题，包括心脏病、体重急剧下降、失眠和精神问题。

莫兰的经历就证明了这一点。他从阿德拉换成了万思达，剂量稳步增加到每天70毫克，这是该药物的最大日剂量。在纽约的精品投资银行Centerview Partners工作期间，他曾在办公室为客户准备推介材料直到凌晨5点，回家换衣服后，大约上午9点又回到办公室与客户会面，途中服用了万思达。那天上午，在调整一个财务模型时，他开始出现心悸，感觉就像刚跑完800米冲刺，”只不过我是在Microsoft Excel上而不是在跑道上。”那一刻他意识到必须停止使用这些药物。

银行家弗雷的故事更突显了药物依赖的恶性循环。他开始服用阿德拉是为了应对在旧金山办公室凌晨4点开始并持续到第二天凌晨2点的工作日。当他在纽约找到新工作后，工作量至少增加了两到三倍，医生提出增加他的剂量，他欣然同意。”我开始早上服用一次，下午再服用一次，一开始是一周五天，然后变成了一周七天，因为我大多数周末都在工作，”他回忆道。

随着时间推移，弗雷开始忘记是星期几，因为药片使他陷入不间断的高效狂热中。他失去了食欲，体重下降了约25磅。最终，他在2022年辞去了工作，停止服用药物，搬回父母家。大约一个月后他才感觉恢复正常：晚上会出现冷汗，要么连续睡12个小时，要么根本不睡觉。”我开始时了解使用阿德拉的风险，”他说。”但回报是成为董事总经理并获得七位数的薪水。我觉得我必须有一个优势才能成功。”停药后，”我基本上必须重新学习作为一个在社会中运作的人类的基本知识，而不仅仅是去办公室工作到死。”

药物依赖不仅影响身体健康，还会改变使用者的性格和社交能力。一位在纽约古根海姆合伙人工作的前银行家表示，他每天早上服用50毫克的万思达，有些晚上服用20毫克的阿德拉，这远高于格拉泽医生所说的典型起始剂量（每天30毫克的万思达或5毫克的阿德拉）。他发现药物让他感到反社会和孤立，阻碍了他在工作中进行随意交谈的能力。“我觉得药物使我变得像机器人一样，高度交易性，无法接受与陌生人社交的想法——因为我看不到即时的价值增加。”这种描述令人不安地展示了药物如何剥夺了使用者的人性，将他们转变为纯粹的生产工具。

在美国企业界，特别是华尔街和科技行业，越来越多的企业家、高管和普通员工为了应对激烈的职场竞争和提高工作效率，开始依赖各种药物。这不仅仅是传统意义上的咖啡因或能量饮料，而是处方药物如阿德拉（Adderall）、万思达（Vyvanse）等ADHD药物，甚至包括氯胺酮和迷幻药等更具争议性的物质。

在华尔街的投资银行和金融机构中，初级分析师和助理银行家们常常面临每周90至100小时的工作时间。这些年轻的金融精英们每天清晨踏入办公室，往往又直到凌晨才能离开，而第二天清早又必须精神抖擞地出现在客户面前。为了应对这种近乎不人道的工作强度，许多人转向了处方兴奋剂，并将它们视为职场生存的必需品。

马克·莫兰的经历就是典型案例。作为一名在纽约瑞信实习的年轻投资银行家，面对即将到来的每周90小时工作量，他向同事寻求建议。他们给出的解决方案令人震惊却又在业内习以为常：去华尔街的一家健康诊所，告诉工作人员你难以集中注意力。

莫兰按照建议前往诊所，只花了五分钟填写了一份简单的调查问卷，回答诸如”是否难以保持条理”、”是否拖延”等问题。随后的医生问诊更像是例行公事，医生直接草率地宣布他的答案表明他患有注意力缺陷多动障碍（ADHD），毫不犹豫地开出了阿德拉的处方。整个过程快速而机械，反映了美国医疗体系中存在的严重问题——精神类药物的过度处方和获取的便利性。这些精品健康诊所和远程医疗平台使获取ADHD药物变得惊人地容易，它们通常不接受保险，收取高额费用，却提供极为宽松的药物处方标准。

“他们给了我处方，几个月内，我就上瘾了，”莫兰回忆道。”你开始依赖它才能工作。服用阿德拉后，我能连续工作数小时，甚至对年轻投资银行家的一些单调任务产生兴趣，比如在PowerPoint上对齐公司标志或在Excel中格式化单元格。”这种药物让他能够在极端工作条件下保持专注，但同时也开启了依赖的恶性循环。

这种现象已经在职场公开化。在旧金山富国银行医疗保健投资银行部门工作的乔纳·弗雷描述，有同事会在公共办公区的办公桌上直接吸食碾碎的阿德拉药片，而周围没有人对此有异议，仿佛这只是提高工作效率的正常手段。在杰富瑞集团休斯顿办公室，分析师们在制作财务模型和PowerPoint幻灯片时，一次会放两个Zyn尼古丁袋。空容器通常在公共办公区堆成金字塔，成为工作强度的另一种象征。

更极端的是，在休斯顿有银行家会一口气喝下”魔爪炸弹”——一杯装满魔爪能量饮料再加入一支超强版5小时能量饮料的混合物，相当于一次性摄入近五杯咖啡因的量。这种行为背后是一种不断推高极限的文化，仿佛不靠药物和刺激物就无法完成工作任务成了行业默认的规则。

而在科技行业，另一种趋势正在形成：使用氯胺酮和迷幻药物如裸盖菇素（魔术蘑菇）来增强创造力和专注力。保险经纪公司Frontier Risk的首席执行官詹姆斯·惠特科姆在氯胺酮体验后，创建了一种特殊的团队视频会议形式，让12人团队每周聚在一起，大部分时间只是看着彼此工作，没有议程。他承认，清醒的自己本会认为这种共同沉默的坐着太过”神神叨叨”，不适合职场，但在药物影响下，他认为这可以激发即兴的协作。

佩吉·范德普拉什在疫情初期她的金融咨询公司陷入困境时，开始服用小剂量的魔术蘑菇，发现自己能长时间专注于重要任务。她将这种体验称为”生物黑客的下一个层次”，并进一步表示说”如果我在两小时内比旁边的人在八小时内更有创造力，那就是一种优势”。这种思维方式反映了科技行业对效率的极度追求，以及将人体视为可以被”黑客入侵”和”优化”的系统。

这些行为背后有着强大的经济动机。在华尔街，初级银行家的薪水可达20万美元，而成功晋升可获得七位数年薪。纽约精神科医生塞缪尔·格拉泽指出：”要工作这么长时间，唯一的方法就是你真的非常非常渴望表现出色。巨大的经济回报可能会促使人们使用药物来提高业绩。”

获取药物的途径也变得更加便捷。像纽约的Trifecta Health这样的精品健康诊所以及在疫情期间蓬勃发展的远程医疗网站，都使获取ADHD药物变得异常简单。拥有并经营Trifecta的精神科医生爱德华·弗鲁特曼承认，他的客户中有50%来自华尔街。这些客户转向他是因为他们认为自己的高能工作几乎不可能在没有药物帮助的情况下完成。”任何人类真正能产出和做的事情都是有限度的，”这些医生还借口说工作困难可能是未经治疗的ADHD的迹象。这种说法模糊了正常人类能力的界限与病理状态之间的区别，为药物的过度使用提供了合理化的借口。

然而，这种追求效率的做法带来了严重的负面后果。阿德拉和万思达被归类为二类管制药品，与可卡因和阿片类药物并列，因为它们有很高的滥用潜力。滥用可能导致严重的健康问题，包括心脏病、体重急剧下降、失眠和精神问题。

莫兰的经历就证明了这一点。他从阿德拉换成了万思达，剂量稳步增加到每天70毫克，这是该药物的最大日剂量。在纽约的精品投资银行Centerview Partners工作期间，他曾在办公室为客户准备推介材料直到凌晨5点，回家换衣服后，大约上午9点又回到办公室与客户会面，途中服用了万思达。那天上午，在调整一个财务模型时，他开始出现心悸，感觉就像刚跑完800米冲刺，”只不过我是在Microsoft Excel上而不是在跑道上。”那一刻他意识到必须停止使用这些药物。

银行家弗雷的故事更突显了药物依赖的恶性循环。他开始服用阿德拉是为了应对在旧金山办公室凌晨4点开始并持续到第二天凌晨2点的工作日。当他在纽约找到新工作后，工作量至少增加了两到三倍，医生提出增加他的剂量，他欣然同意。”我开始早上服用一次，下午再服用一次，一开始是一周五天，然后变成了一周七天，因为我大多数周末都在工作，”他回忆道。

随着时间推移，弗雷开始忘记是星期几，因为药片使他陷入不间断的高效狂热中。他失去了食欲，体重下降了约25磅。最终，他在2022年辞去了工作，停止服用药物，搬回父母家。大约一个月后他才感觉恢复正常：晚上会出现冷汗，要么连续睡12个小时，要么根本不睡觉。”我开始时了解使用阿德拉的风险，”他说。”但回报是成为董事总经理并获得七位数的薪水。我觉得我必须有一个优势才能成功。”停药后，”我基本上必须重新学习作为一个在社会中运作的人类的基本知识，而不仅仅是去办公室工作到死。”

药物依赖不仅影响身体健康，还会改变使用者的性格和社交能力。一位在纽约古根海姆合伙人工作的前银行家表示，他每天早上服用50毫克的万思达，有些晚上服用20毫克的阿德拉，这远高于格拉泽医生所说的典型起始剂量（每天30毫克的万思达或5毫克的阿德拉）。他发现药物让他感到反社会和孤立，阻碍了他在工作中进行随意交谈的能力。“我觉得药物使我变得像机器人一样，高度交易性，无法接受与陌生人社交的想法——因为我看不到即时的价值增加。”这种描述令人不安地展示了药物如何剥夺了使用者的人性，将他们转变为纯粹的生产工具。

参考来源：

The Drugs Young Bankers Use to Get Through the Day—and Night

They Say Drugs Make Them Better at Their Jobs. Are They Tripping?

The Long Nights and Drug Addiction That Drove a Banker to Insider Trading

Generation Xanax: The Dark Side of America’s Wonder Drug

编译：李泽伟，胡夏天

强生公司一直以医疗仪器和医疗保健产品闻名，其名下的杨森制药（Janssen Pharmaceutica）拥有免疫疾病、抗肿瘤、心血管及代谢疾病、精神疾病药物的研发管线，近两年也开拓了COVID-19疫苗的研发管线。背靠美国医疗保健业巨头，杨森也想在神经退行性疾病药物的研发中分一杯羹。杨森虽然在抗AD药物的研发中暂时没有激起太大的水花，但它希望借助“双管齐下”的研发战略，在该领域站稳脚跟。

双管齐下的研发战略

杨森追求的“双管齐下”第一管，是精准医疗。

精准医疗是一个广义概念。杨森在进行抗肿瘤药物研发时，就试图贯彻精准医疗的理念，并将它细分为个性化治疗（individualized medicine），靶向治疗（targeted therapy），免疫疗法（immunotherapy）和基因治疗（genomics）。为此，杨森从2012年成立了专门的诊断团队，从识别有患病风险的人、早期筛查到疾病拦截、诊断、干预、预后、药物治疗、跟踪反应都有涉及。近年来，杨森也和二代测序领域巨头Illumina、AI医疗公司Tempus和微电子公司Imec等签订了长期战略合作[1-3]。他们认为这可以帮助患者的医生更快地发现疾病，进行干预，甚至在症状出现之前就可能能够起到预防疾病的作用。

杨森追求的“双管齐下”另一管，是研究对新药反应良好的患者生物标志物。AD的两大特征性病理改变，是β淀粉样蛋白沉积形成的斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结[4]。杨森则希望通过患者的血浆生物标志物来检测大脑淀粉样蛋白和 tau蛋白状态，并以此对患者进行分层，进而推进个性化医疗。

这些战略吸引了杨森现任神经退行性疾病领域负责人Fiona Elwood博士的加入。在默克和诺华领导了超过14年的神经退行性疾病研究后，Elwood于今年1月跳槽到杨森。她将带领多个全球团队寻求神经退行性疾病的新疗法和疫苗。

疗法与疫苗同步研发

到目前为止，所有针对tau蛋白抗体药物的临床试验还没有任何一个走到最后，失败的阴云笼罩着众多大型医药公司，这其中包括罗氏（Roche）和AC Immune共同研发的Semorinemab、艾伯维（AbbVie）的ABBV-8E12，渤健（Biogen）的 Gosuranemab，礼来（Eli Lilly）的 zagotenemab。Biogen还刚刚终止了对tau蛋白单克隆抗体BIIB076的试验，转而投向对另一个单抗BIIB080的早期研究。即便众多公司都已折戟，这条赛道里依然还有罗氏的UCB0107和礼来的ACI-3024。

由杨森开发的JNJ-63733657是一种抗tau蛋白单克隆抗体。在目前处于临床开发的抗体疗法中，多种抗体靶向tau蛋白的N端区域，这些抗体会和所有的tau蛋白亚型结合。而JNJ-63733657靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位。研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合。该药物的I期临床试验已经结束，结果相对积极。目前该药物正处于2021年1月启动的II期临床试验中，试验将持续至2025年11月。

此外，继JNJ-63733657进入临床后，杨森与AC Immune合作研发的AD疫苗ACI-35，目前正处于临床1b/2a期试验中，初步显示了良好的免疫应答数据。该疫苗也旨在激发针对位于蛋白中间的一个表位的免疫反应。

未来：战略与产品的结合

杨森在精神类药物研发上拥有6个获FDA批准的相关药物，治疗的疾病涵盖了抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症等，对AD的研究投入也已超过二十年。除了寻找有效靶点之外，杨森还在识别AD的生物标志物上做了一系列投资。而对这些生物标志物（血浆p217+tau）的研究也已显示，它们可以支持对AD的临床诊断，能够识别神经退行性疾病发展早期的患者。

这也是杨森设想的未来研究方向之一——通过精准医疗手段发现新靶点、筛查潜在病人，用明确的遗传或生物标志物来描述患者的预后反应，让药物的临床试验、批准上市和后续销售过程更为顺利。

诚然，3000万患者，3210亿美元市场的抗AD新药研发，足够诱人。但20多年来研发者一次次的折戟沉舟，让AD以99.6%失败率成为“新药研发之冢”。而强生能否凭借“双管齐下”的战略，在AD赛道立足脚跟，脱颖而出，还未可知。一切还待时间验证。

参考文献

[1] https://www.precisiononcologynews.com/sequencing/illumina-janssen-biotech-form-strategic-partnership-develop-precision-medicines#.Yvkwb3ZByUk

[2] https://www.tempus.com/news/pr/tempus-announces-strategic-collaboration-with-janssen-applying-data-science-to-enhance-therapeutic-development/

[3] https://www.imec-int.com/en/articles/imec-collaborates-with-janssen-to-advance-precision-medicine-to-treat-and-eliminate-disease

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/iDWWRfo8_Mh_W5mOJp-7bQ

[5] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00217-7

[6] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/hitting-rd-sweet-spot-how-jjs-janssen-approaching-race-next-alzheimers-therapy

在本期节目中，我们将讨论：新冠病毒是什么，它究竟源自何处？这一重大的公共卫生事件，给了我们哪些困难和挑战？我们应该期待特效药和疫苗吗？疫情当下，神经现实团队特别策划了新冠系列的播客节目，我们将从病理学、心理学、传播学和公共卫生的角度，邀请相关领域的专家和我们一起，全方位剖析此次事件带来的影响。敬请关注。

我们强烈推荐你使用泛用型播客客户端收听我们的节目（如iOS系统中，苹果自带播客、Pocket Casts、Overcast、Castro或安卓系统中的AntennaPod）因为这是第一时间听到我们的节目并得到每期完整背景资料的最佳方法。搜索「神经漫游」，你也可以在网易云音乐、喜马拉雅、哔哩哔哩和Spotify找到我们。

本期纲要

01:57 新冠病毒是什么？
05:26 临床如何诊断？
06:34 新冠病毒的传播和吃蝙蝠有没有关系？
08:42 新冠病毒在中老年人里重症率高的原因
10:25 如何预防？
13:09 国际关注的突发公共卫生事件意味着什么？
16:56 医务工作者现在面临的困难
26:58 新冠病毒的微生物学特征
29:00 R0的流行病学意义
37:40 新冠肺炎和SARS有什么区别？
46:52 有没有特效药？
51:08 药物研发到推向市场要经过哪些程序？
53:55 双黄连口服液真的有效吗？
1:01:45 要多久等到疫苗？
1:06:37 新冠病毒的起源
1:10:59 中国疾控中心是否有意隐瞒疫情信息？
1:19:11 疫情当下的心情

勘误：播客中将新冠病毒和人类SARS病毒的基因组序列相似程度说错，实际应为约79%。

延伸

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》

中国研究者关于新冠病毒受体可能为血管紧张素转换酶2（ACE2）的论文报道 Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission

对99例感染患者进行临床特征研究后，发现免疫力低下的男性更易感染，该论文发表于《柳叶刀》 Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study

《第一财经》：特别报道 | “失踪”的口罩和红十字会“黑洞”

新型冠状病毒概念图（来源：Centers for Disease Control and Prevention’s Public Health Image Library）

1月31日，香港研究者在《柳叶刀》发表文章 Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak，估算的基本传染数 R0 为2.68，同时，该模型估计至1月25日武汉已有75815人感染新冠病毒。下图为到1月28日为止，官方通报的感染确诊人数变化趋势。

《柳叶刀》1 月 30 日发表一项研究（Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding），对取自武汉市 9 名患者的 10 株新型冠状病毒（2019-nCoV）基因组序列进行了新的遗传分析，发现2019-nCoV的基因组序列与人类SARS病毒基因相似度约79%，文中还发表了新冠病毒的谱系图。

美国一例患者在使用瑞德西韦后出现快速好转（原文链接，中文翻译），有望在治疗新冠病毒中起到重要作用，在中国将开启临床试验。

中国研究者对425例感染患者进行追踪后，在《新英格兰医学杂志》上发表论文 Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia ，此文随后在网络上引发了大量有关中国疾控中心主任高福院士对新冠病毒人传人进行隐瞒的争论。

《记录一下首次发现新型冠状病毒的经历》描述了病原体检测机构工作人员使用 mNGS 技术最先对新冠病毒进行检测研究的经历。

20 個炎上的新型冠狀病毒（武漢肺炎）傳言？用科學來破解！

病毒不是源於武漢的海鮮市場？從分子演化學角度看 2019 新型冠狀病毒（武漢肺炎）的起源與傳播

人物

Nevaeh：医学博士在读，神经现实译者。哲学，艺术，物理，和十七世纪。曾居住在 Icarus，不伦不类的外星人。
杨凡：经济学出身。因为研究行为经济学，去脑科学领域做过科研民工，主要做语言方面的研究。现在又回头从事金融行业。有自己的一档播客[顷刻]。
汉那：UCSD 认知科学本科在读。心灵哲学；语言认知；科技人文；后人类。写字，摄影，嗜咖啡。游荡者。书呆子。野心家。

后期/北方

CAR-T是一种很有前景的免疫治疗，但我们什么时候才能负担的起呢？

第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要。南茜·劳里（Nancy Lowry）和芭芭拉·劳里（Barbara Lowry）是一对六岁的同卵双胞胎，她们有着一样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海。1960年的春天，南茜生病了。她的血细胞计数开始下降，儿科医生注意到她有贫血的症状。病理活检显示南茜患上了一种叫做再生障碍性贫血（aplastic anemia）的骨髓衰竭性疾病。

骨髓通过造血定期补充并更新体内血细胞，而南茜的骨髓则在逐步停止工作。我们并不清楚这一疾病的起源，只知道它的典型表现是白色脂肪颗粒会渐渐填满原本应该形成新生血细胞的间隙。难以理解的是，芭芭拉却非常健康。

劳瑞一家住在西雅图附近的塔科马市，这里阴雨连绵树木成荫。南茜在华盛顿大学医院进行了初步诊治，可是医生对于下一步治疗毫无头绪。他们向纽约库珀斯敦医院一位叫做唐纳尔·托马斯（E. Donnall Thomas）的医生科学家寻求帮助。

在20世纪50年代，托马斯曾对一位白血病患者尝试过一种新型治疗方式，他从那位患者的健康同卵双胞胎体内抽出骨髓，再把骨髓回输到患者体内。有短暂的证据表明供体骨髓细胞已经“植入”到了患者的骨髓里，但是患者的病情很快复发。后来托马斯曾试图先在犬类的身上寻找更好的移植方案，但却收效甚微。现在，西雅图的医生们劝说他回到人类的领域再尝试一次。南茜的骨髓虽然正在逐渐衰竭，但是里面没有恶性细胞。那么，芭芭拉的造血干细胞有可能被南茜“接受”吗？

托马斯飞到了西雅图。1960年8月12日，芭芭拉接受了麻醉，医生用粗针头的针管，在她的髋部和双腿部位穿刺五十多次，抽出了猩红色的浓稠骨髓。用生理盐水把这些骨髓稀释后，随即滴注到南茜的血管里。医生们耐心等待着变化。骨髓细胞自动归巢来到南茜的骨骼中，并逐渐开始正常造血。出院时，南茜的骨髓已经基本重建完毕。她变成了一个活生生的嵌合体：某种意义上，她身上流淌的血曾属于她的双胞胎妹妹。

1963年，托马斯搬到了西雅图。刚开始时，他在西雅图公共卫生局医院成立了实验室，十几年后转去了新成立不久，被当地医生叫做“哈奇”的弗雷德哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）工作，他决定把骨髓移植应用到其他疾病，特别是用于治疗白血病。南茜·劳瑞和芭芭拉·劳瑞是同卵双胞胎，其中一个人患有良性血液疾病，另外一个人的细胞则治愈了这一疾病，整件事的概率是极其微小的。如果是恶性血液疾病，例如白血病，情况又会怎么样？如果供者不是同卵双胞胎，又会发生什么？我们的免疫系统本身就会倾向于排斥来自其他生物体的物质，移植技术也因此一直发展受阻；同卵双胞胎却有着完全相合的组织，只有他们能绕过这个免疫难关。

托马斯想出了一个可行的方法。首先，需要根除恶性血液细胞。超大剂量的化疗和放疗可以彻底摧毁骨髓，肿瘤细胞和正常细胞会一同被清除掉。这种治疗方式通常来说是致命的，但是供者骨髓就可以趁机替换掉原本的病变骨髓，从而产生健康的新生细胞。

要想完成“异基因”移植——骨髓来自非同卵双胞胎的其他供者，还有第二个问题需要解决。为了维持有机体的主权，我们身上的古老系统会在移植后产生免疫反应。生活在海床上的海绵用原始的免疫系统来排斥其他海绵细胞，以防它们寄生在自己体内。防御做得好，邻居处得牢：在大自然里，两个生物可以融合成嵌合体这件事是自古就有的威胁，而非新时代的幻想。

器官移植领域的其他先锋者们已经发现，如果供者和受者可以达到一定程度的匹配，那么排斥反应的强度会大大减低。现在，人们也可以用检测来预估供受者之间相容性，可以因此而提高异基因骨髓成功植入的概率。人们还研发出多个免疫抑制药物，用来进一步减弱受者的免疫抵抗。

托马斯参与了这些研究，并把它们称作“早期临床成果”，后来他也因此获得诺贝尔奖。但对于西雅图那些照顾患者的护士和技术人员来说，这简直是段折磨人的经历，更别说那些患者们了。弗莱德·阿佩尔鲍姆（Fred Appelbaum）曾经是托马斯的学生，他告诉我，“早期有一百多位白血病患者接受了移植手术，其中八十三位患者在手术后的前几个月就死亡了”。骨髓可能植入失败，患者会死于红细胞严重缺乏导致的贫血，或者是白细胞太少而引起的感染；就算骨髓成功植入，癌症也可能卷土重来。弗莱德补充道，“移植手术失败率如此之高，究竟是怎样的人才能坚持下去，做第一百零一次手术？”

就像是《圣经》中瘟疫发展的模式，当来自供者的骨髓在患者体内产生的白细胞，开始对患者发起猛烈攻击时，最后的难关终于来到，这一现象被称作移植物抗宿主病，它有时是过境台风般的急性疾病，有时又是延续很久的慢性疾病；不管哪种形式，它都完全颠倒了免疫的逻辑。当外来物被植入到身体里，通常来说是担心患者会排斥它。而在骨髓移植中，却是骨髓反过来排斥患者。来自供者的免疫细胞就像一群被迫登上了陌生船只的反抗军，它们会把身处的这具躯体当作异物。事实上，所有的重要器官系统都可以被它们攻击。有些情况下，移植物抗宿主病会导致死亡；其他时候，需要由医生们来想办法用药物进行控制。

20世纪70年代晚期，阿佩尔鲍姆和同事对接受了异基因移植的白血病患者进行分析，却得到了一个出乎意料的结果：那些出现了慢性移植物抗宿主病的患者，同时也是复发率最低的患者。移植而来的免疫细胞能对宿主体内残留的癌症细胞进行有效攻击。托马斯对劳瑞的治疗更接近于实体器官移植【1954年在波士顿，约瑟夫·穆雷（Joseph Murray）在一对双胞胎间首次成功实施了肾脏移植】。而哈奇的医生们所观察到的现象显示，骨髓移植是一种非常不同的疾病治疗手段。

药物是什么？

从一开始，这些研究结果就吸引了整个细胞治疗领域的注意力。它们展示出人类免疫系统——尤其是其中一类叫做T细胞的白细胞，它是“适应性免疫”的主力军——可以识别并攻击癌症细胞。这也引出了其他问题：可以通过培训T细胞，让它们只排斥肿瘤细胞，而不攻击宿主吗？可以在此基础之上研发出全新的药物吗？ 

现在，一个更庞大的问题出现了：药物是什么？有人可能会回答，一种治疗性的物品。但是，它必须要像阿司匹林或者青霉素一样，以药物分子纯化合物的形式存在吗？可以是类似咳嗽糖浆的有效成分混合物吗？对于某种物质一定具有治疗作用这一观点，毒理学家可能会不同意：同一种物质，在加入一定剂量的水可以是解药，而加入其他剂量的水却能变成毒药。许多化疗药物即使在正确的治疗剂量下，仍然是有毒性的。公元二世纪时的希腊罗马医生盖仑（Galen）曾说，所有人类疾病的病理都可以看作是体液——黑胆质、黄胆质、血液质和粘液质——的不平衡。那么，如果从人体提取出这些体液，可以把它们当作药物吗？

二十世纪的大半程，药物的定义很简单，因为当时药物本身并不复杂：它们基本上是在工厂里合成的小分子物质，或者从植物中提取、纯化、包装成为药丸。后来药典逐渐变厚，从胰岛素到单克隆抗体，有越来越多的复杂大分子蛋白被涵括进来。但是，来自生命体的活性物质能看作是药物吗？

托马斯一直把骨髓移植看作类似于其他器官移植的手术或治疗方式，决不会把它描述成一种药物。然而，托马斯在他自己未曾料想过的情况下，已经为一种全新的治疗——“活的”药物，一个结合了药物和手术的嵌合体——奠定了基础，这一疗法不仅挑战了药物的定义和边界，还向药物申请专利、制药和药品定价这些基础规则提出了疑问。

1971年，唐·托马斯在西雅图开始进行首例异基因移植，同年在湾区，一个已满十八岁叫做卡尔·朱恩的高四学生收到了征兵的抽签结果。他抽中了50这个数字；参军基本上板上钉钉了。所以朱恩拒绝了加州理工学院和斯坦福的录取通知，像他常说的那样，选择了“海军军官学校而不是越南水稻田”。朱恩体型瘦高，拥有一副跳远运动员的体型，当他回忆起军校岁月，会有运动员必须坐在边线上等待的遗憾。军校毕业后，海军支付了他在休斯顿贝勒医学院的全部学费，80年代早期他去了哈钦森研究中心，在托马斯研究团队接受了三年的肿瘤专科培训，专门学习骨髓移植。朱恩当时所在的团队热情高涨，成员里包括一位高个子的德裔划船狂热爱好者雷纳·施托布（Rainer Storb），专门研究组织分型和移植疗法；还有一位体格小巧的西伯利亚裔足球爱好者亚历克斯·费菲尔（Alex Fefer），他的研究发现了小鼠的免疫系统可以对肿瘤进行攻击；以及托马斯的妻子——多蒂，她负责实验室和临床上的日常事务，大家都叫她“骨髓移植之母”。

朱恩对T细胞转化的早期实验十分着迷，但他在接下来十年中，在贝塞斯达的海军医学研究所的主要研究对象是像疟疾这样的感染性疾病，随后重心又转向了艾滋病。直到1999年，他才把实验室搬去了宾夕法尼亚大学。在这期间，悲伤的阴影一直笼罩着他的家庭：1995年，他的妻子辛迪被诊断为卵巢癌，她六年后因病去世。这么多年来，特别是辛迪生病之后，朱恩一直试图为治疗癌症找出一个新模式，在这一模式里不是由药物主导疾病治疗，而是具有活性的免疫细胞。

成熟T细胞的表面通常有很多被称作T细胞受体的蛋白质，正是因为这些受体，T细胞能识别出靶细胞表面的抗原结合位点，例如被病毒感染的人体细胞。T细胞受体有很高的特异性：只有当一个细胞表面的蛋白碎片出现在正确的位置，其他特定蛋白把这一信息“呈递”给T细胞之后，受体才能被激活——就像是只有画框摆放正确，T细胞才能看出来这是幅画。

T细胞受体跟抗体不同，抗体是一种Y形蛋白质，它有众多靶点，包括血液中自由漂浮的病毒和蛋白质，抗体与这些靶点以类似魔术贴的方式紧密结合起来，而T细胞受体和靶点之间结合要松散许多。因此，T细胞能在可疑细胞表面巡视一圈，对其他免疫细胞发出警报，然后再去巡视下一个可疑细胞。它就像安检关卡的缉毒犬，从一个箱子嗅探到下一个箱子，一旦有可疑状况立马吠叫寻求增援。

免疫学家在这数十年里一直推论，T细胞监控系统或许能够检出并杀死肿瘤细胞。但是，与被感染的细胞不一样，肿瘤细胞与正常细胞的基因型几乎相同，蛋白质种类也十分相近，也就是说，即便是T细胞也很难从一群细胞中检测出肿瘤细胞的存在。如果想要T细胞对肿瘤出现特异性反应，该肿瘤细胞的基因得恰好出现突变或有错误调控，由该基因编码的异常蛋白恰好以正确的方式裂解形成碎片，这些蛋白碎片又恰好被传递到细胞系统里以便T细胞检测，以及那里恰好有一个T细胞正等着把这一碎片识别成异物：这简直是“恰好”的墓园。

朱恩知道哈奇有两位研究者已经开始这个方向的研究工作，他们是斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）和菲利普·格林伯格（Philip Greenberg），前者像一个戴着黑框眼镜、衬衫兜里永远夹着根自动铅笔的动漫形象，后者则顶着一头从六十年代开始留起来的浓密头发，他们找出能够识别巨细胞病毒（威胁免疫缺陷患者的主要病原体之一）的T细胞，把它们放在烧瓶里培养，然后再把这群数量众多的细胞输注到接受骨髓移植的患者体内。在休斯顿，马尔科姆·布伦纳（Malcolm Brenner）、克里亚娜·鲁尼（Cliona Rooney）和海伦·赫斯洛普（Helen Heslop）也在做类似的事，不过他们研究的是EB病毒感染相关性肿瘤的特异性T细胞。贝塞斯达国家癌症研究所一位叫做斯蒂文・罗森伯格（Steven Rosenberg）的外科肿瘤医生则在尝试其他治疗思路：从类似黑色素瘤这样的恶性肿瘤里提取出初始T细胞，他认为这种浸润了肿瘤的免疫细胞一定具有识别和攻击肿瘤的能力。罗森伯格和他的团队开始培养这些肿瘤浸润性淋巴细胞，对它们进行数量级的扩增，再把细胞回输到患者体内。

试验得到了一些令人欣喜的结果：55%的黑色素瘤患者输注了罗森伯格扩增的T细胞之后，可以看到肿瘤缩小，24%的患者获得了完全缓解，并且之后也一直维持缓解状态。但是这些结果看起来也像是误打误撞。从患者肿瘤里提取的T细胞或许是训练有素的肿瘤反抗军，但它们也可能只是在犯罪现场一旁逗留的冷漠目击者。它们或许已经无力反击或者习惯于“忍受”肿瘤。

那么，有可能通过编辑T细胞，提高它们对肿瘤入侵者的敏感性吗？在20世纪80年代晚期和90年代早期，年轻时曾是一名养蜂人的以色列免疫学家泽力格·艾希哈（Zelig Eshhar），开始创造一种有双重作用的特殊杂交T细胞。和正常T细胞的表面受体不同，这种特殊T细胞表面装载了一个分子嵌合体——这种蛋白质拥有着抗体和肿瘤细胞之间类似于魔术贴的粘合力，同时也有受体蛋白激活细胞、诱发免疫反应的能力。他把这种基因编辑后的蛋白质称为T小体，希望能把T细胞受体的探测能力和抗体的破坏作用结合起来：等于为缉毒犬装上了獠牙。然而，虽然艾希哈的细胞能探测到靶点，但它们却无法长期维持对肿瘤的控制。

“活的”药物

免疫治疗领域在九十年代迎来了一次重大突破。麻省理工学院的博士后研究员迈克尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）开始研究如何直接将外源基因转入T细胞内。这种基因转染技术将很快就被用于制造新一代T细胞。这些细胞不仅能将肿瘤当作攻击靶点，还能大大地增强受体信号，以形成长期持久的免疫反应。“如果信号不被增强或者留存，T细胞会很快死亡或者失去活性，”萨德莱恩对我说，“当时的解决方法是在基因的层面上武装它们来激活免疫。”有些怀疑论者会质疑这个方法的逻辑性。“你为什么要这样做？”萨德莱恩回想起批评者们这样问他。毕竟，T细胞本身已经能识别和攻击异常细胞了，为什么要费劲去重新编辑基因，只为了赋予它们天生就有的能力？这不是等于在强迫一个西班牙人去上西班牙语辅导课吗？

的确，骨髓移植患者体内的供者T细胞，能够到处捕杀患者的肿瘤细胞。可是这些T细胞在消灭细胞时不分敌我，有时甚至会导致患者死亡。问题的关键就是在T细胞在识别肿瘤细胞和对它们做出反应时，让它们既有高度特异性，也要更加高效，仅在T细胞表面装上抗体还远远不够。抗体必须表现得像它原本就是T细胞结合、识别、活化、记忆这一庞大系统的一份子。生物技术公司Celltech里一名叫做海伦·芬尼（Helene Finney）的研究员也开始着手为T细胞设计一个这样的抗体。最后，他们得到了一种又被称作CAR-T细胞或者CAR-T的基因修饰T细胞。这些T细胞表面携带能够完全融入免疫系统的“嵌合抗原受体”（chimeric antigen receptors, CAR）。在九十年代期间，萨德莱恩和他的团队不断改进“基因武装”T细胞，最终也研究出CAR-T细胞。他们发现这些CAR-T细胞不仅能杀死培养皿里的肿瘤细胞，在携带人类肿瘤的小鼠中也能起到同样的作用，当肿瘤消失后，它们仍然在小鼠体内存活。后来，萨德莱恩将它们称作“活的”药物。

可是基因编辑后的T细胞应当识别哪些分子靶点呢？直到1997年，萨德莱恩团队开始将注意力集中在一个叫做CD19的分子上，这个分子在一些特定血液系统肿瘤里表达，例如以B细胞——一个白细胞种类——恶性增殖为主的淋巴瘤和白血病。然而，CD19 并不是肿瘤特异性分子：正常B细胞的表面也会有CD19分子。编辑T细胞也会攻击这些健康细胞。不过，生物学有时会为试验性治疗留下逃生舱：B细胞并不是人体生存所必需的。牺牲B细胞必然会需要一些代价——没有这些细胞，患者就不能产生正常的抗体反应，日渐就会出现免疫缺陷——但是通过输注抗体到体内，患者仍然可以生活下去。

2003年12月，朱恩开始和孟菲斯圣犹大儿童研究医院的两位科学家，达里奥·坎帕纳（Dario Campana）和今井千早（Chihaya Imai），一起合作研究出能够以CD19为靶点的T细胞。（这一合作刚开始很激动人心，后来却演变成一场激烈的争吵。圣犹大医院成功说服大家，他们的研究员设计嵌合体细胞受体工作没有得到相应的荣誉。）后来，朱恩在萨德莱恩的研究启发下，在培养皿中培育出类似的修饰细胞，这些细胞输注到小鼠体内后表现出了很高的活性，足够杀死白血病细胞。当时在纽约斯隆・凯特琳癌症研究中心工作的萨德雷恩，已经设计好并即将进行临床试验来研究抗CD19T细胞疗法的有效性。此外，同时准备就绪的还有西雅图的里德尔和肿瘤免疫学家迈克尔·詹森（Michael Jensen），以及贝塞斯达国家癌症研究所的斯蒂文・罗森伯格。

我问朱恩，“这算是团队合作吗？”我记得罗森伯格团队在2010年7月首先发表了CD19靶向治疗的人体数据；随后，在2011年的8月和11月，朱恩和萨尔莱恩分别发表了他们的结果。

朱恩犹豫了，脸上浮现出谨慎的笑容。凹陷的两颊和明显的紧张让他看起来像约翰・马尔科维奇（John Malkovich）。“是，也不是，”他回答道，“我们互相之间有竞争，但也会一起申请基金。”

从完善T细胞基因编辑到人体试验已经花了将近十年。其中最大的难关却是这些细胞制造和生产过程所涉及的庞杂调整措施。在诸多研究者中，朱恩、萨德莱恩和罗森伯格经独立研究后，分别通过已经失活、不能再致病的病毒来将嵌合受体转入细胞内。这种基因编辑后的细胞系必须在含有营养素和生长因子的特殊混合物里倍速增长。技术员和博士后科学家们照顾这些细胞，就像照顾数百万个饥饿的婴儿，看着它们一天天长大。“我们必须在宾大建立起专门的病毒生产间，并且创办了一个细胞治疗实验室，”朱恩回忆道，“这可不是小事。”

到2010年，宾大开始对第一例患者进行治疗：一位名叫比尔·路德维希（Bill Ludwig）的六十五岁退休狱警，他被朱恩和另一位肿瘤学家大卫·波特（David Porter）主导的CAR-T临床试验招募进来。路德维希患有慢性B淋巴细胞白血病，疾病已经复发，且对化疗药物不敏感。他之前在国家卫生研究院接受了试验性治疗，那次治疗差点要了他的命，然而他的肿瘤B细胞数量还是每天都在增高。朱恩从他体内提取了一些T细胞，10天后，这些细胞就完成了被病毒感染，扩增至七百倍这一流程——这已经足够好几个疗程使用了。8月3日，路德维希第一次输注了基因编辑T细胞。随后他又接受了两次输注，过了几天路德维希感觉非常不适，身体里的每一个系统——肺脏、肾脏、心脏——都在快速衰竭，同时还有严重高烧。波特认为他感染了某种罕见病原体，然而细菌和病毒检测没有显示任何结果。第二周，路德维希被转到了重症监护室。

“没过多久，路德维希突然好转起来，”朱恩告诉我，“那时候我们开始检查他的淋巴结，所有的肿块全都消失了。CAR-T细胞输注后的第28天，骨髓活检显示白血病细胞完全消失。我不敢相信这个结果，在第31天进行了第二次活检，结果还是一样，没有白血病细胞。”

当时，路德维希的中心体温升到40.6℃。（朱恩回忆说，“护士以为那些温度计已经坏了，直接把它们扔进了垃圾桶。”）几周之后，波特和朱恩才意识到这场高热是由T细胞和靶细胞分泌的活性炎症因子引起的，这些因子也叫细胞因子。路德维希经历的是到目前为止最强烈的炎症反应之一。输到体内的细胞所做的实际就是破坏癌症细胞、撕开细胞膜以及把细胞内的物质捻成碎片。在CAR-T细胞输注一个月后，路德维希的疾病好转，并且达到了完全缓解状态。9年后，宾大的第一号病人仍然健康地生活着。

而真正地改变了T细胞治疗的历史的是费城儿童医院的第七号病人。2010年5月，一个来自宾夕法尼亚州中部的五岁女孩艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）被诊断出了急性淋巴母细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。作为进展最快的肿瘤之一，这种白血病会在血液里产生非常原始的B细胞，而且儿童的发病率更高。ALL的疗法在人类史上全部最高强度的化疗也能排得上号：多达八种化疗药物联合使用，其中有些药物还得直接打入脑脊液里。尽管化疗的副作用令人害怕，但是这一疗法能对85%的儿童患者起到治疗作用。不幸的是，艾米莉的疾病对化疗无效；出现了两次短暂的缓解，随即病情又会复发。她登记了骨髓移植申请，这是她仅剩的一个治疗选择。可是，她的身体状态在急转直下。

“当时医生让我不要去网上搜索，”艾米的妈妈卡丽回想起艾米莉带有的罕见基因突变，“当然，我立马就谷歌了。”携带这种基因突变的儿童，如果早期复发或者复发两次及以上，存活几率极低。2012年3月上旬，艾米莉来到了费城儿童医院，当时她体内几乎每个器官都有肿瘤细胞浸润。儿科肿瘤学家史蒂芬·格鲁普（Stephan Grupp）接诊了她，随即把她招募进了CAR-T治疗的临床试验。

朱恩对我说，“我们在和时间赛跑。”距离我们座位几十米外的地方就是细胞生产间——一个封闭的地窖式实验室，里面有着不锈钢大门、无菌间和保温箱——艾米莉的T细胞被送到这里，接受了病毒转染，随后大量增殖。细胞输注的过程并没有太多波折：格鲁普把细胞滴注到艾米莉体内的时候，她正含着一根冰棍。当天晚上，艾米莉的父亲汤姆背着她，一家人到住在医院附近的艾米莉姑姑家借宿。第二天晚上，艾米莉开始有反应了——不停呕吐，体温也升到很高。她父母立马带她来到医院，随后艾米莉的情况逐渐恶化，她的肾脏开始衰竭。她时而清醒时而昏迷，多个器官即将衰竭。

汤姆·怀特海德（Tom Whitehead）说道，“那一切都太令人费解了。”艾米莉转移到儿童重症监护室，插上了呼吸机，用麻醉药物让她进入昏迷状态。她父母和格鲁普一整夜没睡。

“我们都以为艾米莉要熬不过去了，”朱恩回想起那时，“我给院长写了封邮件，告诉他第一个接受细胞治疗的儿童可能会死亡。我很担心临床试验也会随之终止。那封邮件一直存在我的待发信箱里，但我从来没有发送出去。”

费城儿童医院和宾大的医生通宵工作，试图找出发热的原因。又一次，没有任何感染证据；但是他们发现血液里的细胞因子水平明显升高。特别是一个叫做白介素6（IL-6）的细胞因子比正常水平高出近千倍。路德维希差点没熬过那次细胞因子风暴；这次，艾米莉遇上的是一场超级飓风。

出于命中注定的巧合，朱恩自己的女儿患有一种青少年关节炎，而他恰好得知一个针对这种疾病的药物——最近刚刚被FDA批准上市——能够阻断IL-6通路。格鲁普决定再搏最后一把，他向药房提交了紧急申请，希望能够尝试这个新药的适应症外使用。药物很快送到儿童重症监护室，一名护士立刻给艾米莉注射了一针。又过了几天，在艾米莉七岁生日的那天，她醒了。“嘭，”朱恩一边挥舞着他的双手一边说，“嘭，”他又重复了一遍，“一切都在好转。我们在细胞输注后的第23天做了骨髓活检，艾米莉已经完全缓解。”

格鲁普对我说，“我头一次看到一个病得如此严重的病人能这么快地好转。”

这个症状后来被命名为细胞因子释放综合征。当时对这一症状的有效控制，以及艾米莉奇迹般的康复，可能拯救了整个CAR-T治疗领域，并且促进了细胞治疗的整体发展。直到今天，她仍然保持着疾病深层缓解的状态。无论是在她的骨髓还是她的血液中，医护人员都没有检测到任何肿瘤细胞。

“如果艾米莉没能活下来，”朱恩告诉我，“很可能整个试验都会被叫停。”并且叫停范围或许不仅限于费城儿童医院。（当时其他医院也提供了试验性的CAR-T治疗。）他有时也在想，如果不是艾米莉的康复，“活的”药物还会不会存在。

2017年8月，FDA批准CAR-T疗法上市，用于治疗化疗无效或复发性儿童和青少年ALL患者。朱恩团队开创的细胞治疗由诺华（Novartis）投向市场，商品名叫做Kymriah，听起来很像“嵌合体”（chimera）。

现在，我们把基因编辑后的T细胞——或者说基因治疗，又或是基因改造后的病毒和细菌——定义为“活的”药物并且以这个名义上市销售，这样做真的有那么重要吗？还是说这并不只是一个文字游戏？纵观整个医学史，医学生们就像是厘清王室关系一般，在药物和手术之间进行区分。一边是各种抗生素、化疗药和治疗狼疮的激素等药物的发明者和合成者；另一边是各种手术的开拓者，这些手术由医生摸索出来，常常以发明者来命名：霍尔斯特德乳房切除术（Halsted mastectomy）、莫氏手术（Mohs surgery）、惠普尔胰腺切除术（Whipple pancreatectomy）。手术在操作者笨拙又慌乱的手中逐渐发挥出更深的潜力，就连那些看起来不能克服的问题也能得到妥善解决：经历八十三例移植病人的死亡后终于彻底掌握这种方法的骨髓移植医生；搞明白肝移植最佳方式的外科医生；还有学会在导管经过弓形大动脉时，通过巧妙操控让导管弯曲得恰到好处，最后干脆利落地剪下狭窄动脉瓣的心脏科医生。

外科医生之间代代相传的是工序而不是成品，是技艺而不是药粒，它们是需要亲手学习的精巧技术，并且每个人操作起来都有所不同。学徒要一遍又一遍地练习这一过程，像是在学习一种极其复杂的乐器；老师则观察他们是否出现了上百遍尝试后才会有的敏锐和状态。一名阿联酋外科医生曾对我形容这是一种“良好飞行状态”，指的是猎鹰在打猎时火力全开的样子。通常来说，手术在少数医院里被发明、改进、完善之后，没有经验的医生学习并掌握这种技术，搬到其他地方后，又会将他们所学传给其他人：眼到，手到，传道。

与手术相反，药物是一种完全客观的存在——产自新泽西，凤凰城包装好并印上名字，在十四号大街上的某家不知名药店售卖。它是专利保护状态，但绝不会有良好飞行状态。不管是抗生素还是抗组胺药，都不会永远改变患者。而接受了乳房全切术，或者输注了CAR-T细胞的患者，无论是解剖上、生理上，或者基因方面，他们的身体发生了永久性的变化。而这名患者在某种程度上，既参与实施治疗，又接受了治疗。

我们还不清楚要怎么去规范，甚至是去定义这种新药。这种永久改变身体的药物是否应该有不同于传统药物的监管规则？要通过另一种规范来对新药定价吗？如果你的细胞接受了基因改造后，又重新输回你的身体，谁才是真正拥有这些细胞的人呢？一旦开始了细胞治疗，你是否能把编辑后的细胞储存在家中的冰箱里，以备将来的使用？艾米莉·怀特海德当初剩下的CAR-T细胞就冻存在宾夕法尼亚大学的铁柜里。每个冷藏间都有个别名，取自“辛普森一家”里的角色。艾米莉的那间叫小丑库斯提。

手术和药物之间的模糊界限最直接的体现或许就是价格难题。治疗儿童ALL的Kymriah单剂定价是475000美元；另一种针对特定类型非霍奇金淋巴瘤的CD19 T细胞治疗——Yescarta的价格是373000美元。这些定价堪比美国医疗中最昂贵的手术价格。（肾移植的花费是415000美元，肺移植则得花860000美元。）CAR-T病人在细胞输注后会出现许多并发症，CAR-T的定价并不包含这部分花费。如果算上术后的住院治疗和药物维持，总共花费能达到一百万美元，甚至更多。仅仅是现在符合Yescarta适应症的7500名美国病人，预估总花费就得30亿美元。

全球很多实验室都在研究针对不同靶点和肿瘤的CAR-T治疗。今年5月，一个多中心的研究结果显示一种试验性的CAR-T疗法在复发性多发性骨髓瘤中有很好的反应。我自己在哥伦比亚的实验室，也在设计治疗复发性急性髓细胞白血病的T细胞。这种疾病的生存率非常之低。其他团队在尝试嵌合自然杀伤（Natural-Killer, NK）细胞，来治疗恶性胶质瘤和特定淋巴瘤。如果CAR-T治疗有效的患者成倍增长，临床适应症不断扩大，CAR-T治疗在一些特定类型的患者里变成一线治疗方案的话，不仅国家卫生研究院的年度预算在细胞治疗费用面前将会完全不值一提，整个美国医疗保健系统都会破产。

当然，药物定价也一直是引起激烈讨论的议题。制药产业为高价辩护，说这是收回研发新药成本的一种方式。消费者、保险商和政府则认为如今的药价已经贵到离谱，远远超过了研发药的真实成本。但是，细胞治疗的昂贵价格可不只是为了获取暴利——不像传统的药物，细胞治疗本来的生产就花费高昂。光是生产CAR-T细胞的基本费用就高达六位数。简单来说，就算CAR-T治疗完全不盈利，它依然是医药界最昂贵的手术之一。把一个人的细胞提取、纯化、编辑基因，再把细胞数量扩增到数百万个，这个过程跟在工厂里搅拌阿莫西林可是两码事。

“细胞治疗”——能否人人都可用得起？

2017年诺华公司把Kymriah推向市场的时候，为了抵消骇人价格带来的顾虑，他们给出了一个特别提议：如果一个月内治疗没有起效，医疗中心将完全不需要付钱。这可是在医药史上闻所未闻的，也表明了一种极其乐观的态度，至于乐观正确与否，时间将会验证。朱恩认为，我们还不清楚哪些患者会更容易对于细胞治疗产生反应。在费城儿童医院，94%的复发性化疗无效ALL患者一个月的时候达到了完全缓解的状态；还有一些，像艾米莉·怀特海德，很可能得到治愈。另外一种叫做慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疾病，根据最新的试验数据，化疗无效的CLL患者接受CAR-T治疗后的应答率达到了75%。化疗无效的多发性骨髓瘤——一种血液里的浆细胞肿瘤——患者中，接受CAR-T后有85%达到了完全缓解或部分缓解状态，但其中超过三分之一的完全缓解患者在一年内再次复发。（对于其他肿瘤，特别是实体瘤，比如胰腺癌和卵巢癌，细胞治疗还没有出现可靠的结果。）

“一部分患者的治疗效果并不持久，存在耐药性。搞清楚耐药的原因是当前细胞治疗领域的一大目标，”朱恩说道，“我们仍然在进行严格的随机试验，想弄明白细胞治疗是否真的有效，花了这么多钱是否值得，以及这个治疗能不能大规模应用。不过，你是会选择推动这种部分有效的细胞治疗发展，承认它存在的问题，但同时也搞明白它的治疗效果，还是会选择在没什么有效的化疗上花一百万美元，最后再回过头来研究细胞治疗？”

然而，在朱恩看来，细胞治疗被当作药物存在一个弊处：这会阻碍细胞疗法的后续发展。他的观察是，“在当下这个规则环境里，FDA一个接一个地批准新药。”手术的发展史由重复又微小的进步构成。但如果忽视细胞治疗的本质，就只把它当作另外一种药物，如果想得到FDA批准的话，光是微小的进步并不足够，还得接受重复的临床试验和委员会审查，这会是一个花费高昂又漫长的过程。

我问朱恩是否认为未来的细胞治疗会降低价格。“归根结底，还得看以后的自动化和生产水平，”他告诉我，“如果连最需要的患者都买不起这种药，还怎么能称之为药呢？”

总是要亲眼看到个体化细胞治疗的生产过程，你才能意识到挑战有多么巨大。去年秋天的一个周二早晨八点左右，我去参观了哈奇，同行的有布鲁斯·汤普森（Bruce Thompson）和詹姆斯·亚当斯（James Adams），他们分别是哈奇的科学经理和执行主任，随着他们下了两层楼，我来到了位于下层地下室E的细胞加工实验室。在那些嵌着金属丝网的玻璃后面，整个实验室的房间都被涂成了荧光绿。亚当斯懊悔地告诉我，“当初我们一致同意这个颜色，现在我们也一致后悔选了这颜色。”

我向汤普森征询是否能进入这个房间。我解释到我在无菌环境下培养人体细胞这方面有着十几年的经验。汤普森看着我，丝毫未被打动。他是个四十五岁左右的宽肩男性，总是轻声说话，那种礼貌又坚定的风格像极了卡地亚（Cartier）金库管理人。“我们的防污染规定极其严格，”他说，“就算是在这里治疗患者的医生，我们也极其不建议他们出入这个实验室。”

于是，我只好隔着玻璃观察一位名叫霍曼·巴希瑞（Houman Bashiri）的技术员——身着深蓝色的洗手服，脚上套着有松紧带的鞋套，面戴口罩——将手伸进孵育箱，拿出一个烧瓶，将它举到灯光下。里面是橙色的浑浊液体，里面有大约数十万的基因编辑后T细胞。据汤普森说，这些细胞每天都在成倍增殖。大约一周后，它们就会被输注到患者体内，如果一切顺利的话，它们将在患者体内不断繁殖、消灭肿瘤细胞，然后留在体内继续充当保卫者，在各种组织里巡逻，一旦有肿瘤出现，就立马开始攻击。

整个实验室有三十五个孵育箱，八个离心机，还有六个无菌通风橱，细胞们就是在通风橱里接受检查并进行编辑的。每次巴希瑞加入一滴化学物质——说是一种生长因子——他都会大声喊出来。另外一名技术员按照规定核对了这种物质，在一个活页本上对这项操作打了个勾，这种遵守规范的严格程度几乎令人抓狂，但这种严格也保证了对细胞的每一步操作都被记录下来，并且经过了交叉核对。

后来我和汤普森、亚当斯。“如果想把活的细胞变成药物，那就得像药物一样，在标准操作流程下生产这些细胞，”汤普森说，“这也引起了实验室技术员和临床医生之间的一些矛盾——这些矛盾一直延续至今。”大多数开展临床试验，或者使用已经批准的细胞疗法的医生，一直以来都是被当作骨髓移植医生来培训的。他们大部分职业生涯都在进行这种试验性的精巧的手术。“医生们习惯于每天看一眼细胞，然后决定什么时候回输细胞，”汤普森继续说道，“哦，这些细胞看起来还不太行。要不再多培育两天，加点生长因子？”

可是，每一次偏离标准的操作都有可能违反一项临床规范。某种程度上，必须有一个规范来减少各种例外。更重要的是，细胞培养过程中的条理混乱可以导致非常严重的后果。“每个患者都有属于他/她自己的孵育箱，”亚当斯说，“一位患者的细胞绝对不会污染其他患者”——一点点混合都可能是致命的——“或者把一个患者的细胞错当成其他人的”。每一个患者的细胞孵育结束，这个孵育箱就会重新灭菌一次。“每周都会有专门人员来对整个试验用品进行消毒，”他说，“而每年我们都会关闭一次实验室，进行彻头彻尾地检修。”

规范十分严格，但是它与大规模生产的效率密切相关。在这种意义上，CAR-T类似于手术，就像乳腺全切术或者肝脏移植术；它仍然是一个需要小心翼翼的技术性难题。几个月前我在俄亥俄州的克利夫兰诊所，观看了由一名心胸外科医生主刀的心脏缺损瓣膜置换术，整个手术长达四小时。精细程度令人赞叹不绝。每一个动作都是经过了极其小心地预演和控制。那名医生在主动脉上打开了一个鱼嘴状的小孔，然后开始缝合新瓣膜。在这场精密的表演中，手术团队里的所有人都在彼此帮助。每当有一个人进入手术室，他/她都会对着一个列表进行确认，以保证没有人违反规范。

然而，这场手术的其他人员——姑且称之为工厂方——并没有对这些精准进行讨论。我没听到任何一个人说可以对管道设备里的塑料进行优化以减少开支。或者是无菌设备所悬挂的钩子之间的距离能做些调整，这样手术过程也能更加有效。又或者是穿手术衣以及洗手整个过程需要花费八分多钟，可以把这个时间减少一些。通过改变一些重复性的小动作，把省下来的几分钟时间加在一起，就能让外科医生每周多做一台手术了吗？

20世纪90年代，我在医学院听了一门医疗经济学的课。在那门课里，我知道了医疗服务的过度使用、处方药的高昂价格，还有由于定价导致的不平等医疗服务。而造成这些差别的原因就在于价格（每个患者得到医治得花多少钱）、花费（研发和生产药物得花多少钱），以及价值（患者接受了药物或者手术治疗后的真正获益）。

但是，我没有从课程中学到的是一个日语单词kaizen（改善）——不断对工艺流程进行改善，直到最为精简高效。这将会是一堂很有价值的课。全世界工业制造的工程师都着迷于这个单词。然而，身为医生，身为医学科学家和发明家，我们从一开始就被教导，要用治疗重疾或者是发明全新保健系统的方式去思考。我们想挣脱死亡项圈，而非塑料线圈。我们试图缩短民众和医疗保健之间的距离，而非手术室里钩子之间的距离。我们把原理论证放在首位，而非生产细节。可是，如果新一代疗法想要成功得到大规模的应用，改变全局的将会是细微之处的区别。要是想人们能用上细胞治疗，改革者们必须重视生产过程中人体和材料因素中那些看起来最平凡的细节。或许我们需要的是文化的改变，甚至是我们的用词的改变。在克利夫兰，或者全球任意一间手术室里，临床医生都处在良好飞行状态。新一代的医疗保健只有不断追寻改善，才会有可能成真。

在克利夫兰之后几天，我飞回了纽约。弗罗伦斯·宝诺特（Florence Borot）是我的哥伦比亚大学实验室里的博士后科学家，她来自巴黎，一直试图通过另外一种方法扩大细胞疗法的应用范围。CAR-T生产过程里的一大挑战是产品需要精确定制的特质：现在所有“活的”细胞都必须来自患者自己的细胞。宝诺特试图对T细胞进行基因编辑，使并非免疫学上配型相合的供者成为可能。宝诺特有着一双能变出免疫戏法的巧手：她从基因组里搜寻到能使免疫识别起作用的因素，然后使用新型基因手段，在不影响T细胞功能的同时让这些因素消失掉。其他大学和生物公司的科学家也都在使用类似的方法。最终目标是制造出所谓的通用T细胞——一种能被植入到任意人体里的细胞。这些细胞可以大量培养后，再冻存起来，从一个试验室运往某位患者的病房。

还有一种方法能够利用患者体内循环T细胞制造药物，但无需对细胞进行编辑和增殖。它叫做双特异T细胞衔接器（BiTE是安进公司生产的衔接器商品名），这种改造后的分子能把T细胞和肿瘤细胞拴在一起（所以叫做“双特异”）。一旦被输注到患者体内后，它们就与血液及淋巴结中的循环T细胞发生反应。这种T细胞衔接器正在进行多种癌症的人体实验。此外，使用“活的”药物所产生的并发症也花费巨大，有其他方法来减少这些花费。其中一项我参与的研究是，对白血病患者的非肿瘤性B细胞或者其他白细胞进行基因改造，使它们不受CAR-T细胞的影响。在肿瘤细胞被清除后，这种治疗并不会对免疫系统继续产生伤害，这正是CAR-T目前最持久的副作用。

与此同时，细胞治疗研究者的数目正在快速增长。我们会在细胞基因编辑的专门会议上展示数据。我们会讨论给T细胞和自然杀伤细胞存入永久性免疫记忆的方法，这样它们能一直维持在护卫状态，遏制肿瘤复发。我们会研究通过联合检查点抑制剂来增强CAR-T治疗的效应。这是一种最近十年才出现的、能保护T细胞活性不受癌细胞干扰的药。我们还会分析耐药的机制——例如偶尔会出现不表达CD19 的白血病B细胞——并尝试编辑出新的CAR-T细胞，使它们不释放差点让比尔·路德维希和艾米莉·怀特海德丧病的细胞因子风暴。

尽管有关CAR-T的讨论接连不断，生产和规模的问题仍未得到解决。就连最激进的创新想法都需要持续改进，才能让大众支付得起。我们喜欢把医学变革想象成革命性的——被天才的跨越和技术创新推动着大步前行。但这些变革同时也是渐进的，通过优化设计和工艺小步向前。这些知识里有很多地方令人感到谦卑，新一代的细胞治疗专家们正在试图慢慢理解。

在五月一个刮着大风的下午，我参加了一个在宾夕法尼亚大学举办的细胞治疗会议，名字叫做“CAR-T与胞谷（Cellicon Valley）的崛起”，另一个共同举办方是费城儿童医院。在史普鲁斯街上一个楼层很高的会议室里，将近一千名科学家、医生和生物公司董事们齐聚一堂，拉出卷在塑料外壳里的海报，讨论细胞治疗接下来的风潮。

其中一位参会者就是艾米莉·怀特海德，她今年已经十四岁了，比我女儿大一岁。她有着蓬乱的棕色头发，现在已经是白血病缓解的第八年了。她父亲告诉我，“能翘一天的课让她很开心”。艾米莉坐在前排，穿着黑黄相间的衬衫和深色裤子。她很渴望得知细胞疗法最新的突破；也期待着在Pod——一个泛亚洲餐馆——的庆祝午宴，很显然，那里的饺子也有很大的突破。

在会议中间休息时，艾米莉和我一起参加了由布鲁斯·莱文（Bruce Levine）带领的医学院参观团，布鲁斯与朱恩一起共事。他是宾大实验室的创办主任，T细胞就是在这个实验室里被编辑、质控和生产。就像在西雅图，费城的技术员们也是单独或者成对工作，检查盒子，从孵育器里把细胞拿出来观察，消毒双手。

这个实验室对艾米莉来说也已经成为了一个小小的纪念碑。墙上挂满了她的照片：八岁时扎着马尾的艾米莉；九岁时在奥巴马总统旁边微笑的掉了颗门牙的艾米莉；十岁时举着铭牌的艾米莉。在这次参观的某个时刻，我看到艾米莉隔着窗户望向街对面的医院。她甚至能看到街角的儿童重症监护室，曾在里面待了快一个月的地方。窗外大雨倾盆。

医院里现在有三个版本的艾米莉：此时此刻的她，刚刚翘了一天课；墙上照片里的她，在儿童重症监护室里差点死掉又奇迹般地活了过来；还有被冻存在小丑库斯提冰柜里的她。我很好奇她得知这一切是什么感觉。一个全部艾米莉的嵌合体。

“你还记得当初来住院吗？”我问道。

“不，”她一边回答，一边向雨中望去，“我只记得离开的时候。”

翻译：Nevaeh；审校：Erafat；编辑：曹安洁

哈特的确诊经历是这种疾病的典型情况。因为ME/CFS包含一些常见疾病的症状，确诊需要排除各种可能的情况，是一个很费功夫的过程。在当时，由于没有血液测试和其他测试手段，医生经常会将这些疑难杂症归为心理问题。像哈特，她的症状就被误认为是抑郁或过劳导致的。

直到今天，ME/CFS都不好分辨。很多时候，这种疾病是由一些单一因素触发的，可能是流感，白细胞增多症，一些外伤，甚至是心理创伤。在接下来的几个月或几年中，就像会像哈特的情况一样，各种症状接踵而来。最常见的症状是持续性疲劳，除此之外还有颈部或腋窝淋巴结增大，短期记忆缺失、注意力不集中、睡眠质量低以及关节疼痛。ME/CFS患者通常都会遇到“直立不耐受”——保持静坐或者静立都会干扰血压，一种影响大脑供血的症状。这种病的患者常常受到体能严重下降的困扰。

患有这种疾病是一种难言之隐。尽管美国有将近两百五十万人受到ME/CFS的困扰，很多人，甚至包括医生在内，都不认为ME/CFS是一种真的生理性疾病。这很可能是由于其极高的确诊难度导致的。虽然现在医生已经有很多种诊断的标准，但是绝大部分还处在争论中。目前，研究人员认为ME/CFS作为临床综合征可能还存在多种亚型，而每一种亚型都需要结合实际情况，用不同的治疗方法应对。

希望的曙光？

但近几年ME/CFS的研究开始有了转机，人们开始意识到ME/CFS患者和健康人的一些生理差别：他们的免疫系统存在异常状况、细胞新陈代谢受损，同时还有一些其他会影响血压和心率的问题。同时，更强大的科技手段也帮助研究ME/CFS的科学家从分子生物学角度更加深入地了解这些问题的本质。与呼吸道、神经免疫等各学科的合作，也给这些科学家带来了新的见解。目前，科学家们的当务之急是找到可用于确诊ME/CFS的生物指标，然后梳理出一套可以有效地将临床综合征分类的机制，将它们归为为几种较为明确的紊乱疾病。

直到不久之前，人们对于究竟是什么引发了劳累后不适（PEM, ME/CFS的一种症状）的情况还了解甚少。ME/CFS的症状常常会在患者用力后加剧，即使是很少的力气——比如去倒杯水——都会导致患者力竭，好几天不能康复。新的研究结果表示，PEM可能是由心肺和神经系统的异常导致的。这项发现离不开波士顿布列根和妇女医院的心肺运动实验室主任大卫·西斯特姆（David Systrom）。他的研究是运用心肺功能测试(iCPET)来跟踪研究PEM。

正常情况下，血液会经过心脏流到肺中获取氧气，再流回到心脏中输往全身细胞。细胞中的线粒体消耗氧气为细胞提供能量。因为运动时氧气消耗量会增大，这些步骤都会进行得更迅速一些，呼吸会更加急促，心跳也会加快。

iCPET收集了患者们这些有关心肺功能的数据。当患者们在高强度运动的时候，这项测试会来检测患者的氧气消耗量、心功能、血压以及血氧饱和度。而研究人员则可以通过这些数据来观察患者与常人的区别。

西斯特姆和同事的这项研究本身处于初步阶段，但他们很快就发现，将这项测试用于检测ME/CFS极为有效。目前，医院确诊的ME/CFS患者都是由这种方式被检测出来的。几乎所有的患者都表现出几种特有的心血管功能紊乱现象。

因为某些原因，这些被确诊为ME/CFS的患者下半身的大静脉不能在运动时有效地收缩，从而导致血液不能有效回流到心脏。西斯特姆把这种情况称之为“加压失败”，通常出现在或坐或站的直立体位。西斯特姆认为该情况很可能和ME/CFS的典型症状“直立不耐受”有关联。也是在这些患者身上，西斯特姆发现他们的肌肉细胞并不能很有效地从血液中汲取氧分。这种情况结合“加压失败”，能很明确地将ME/CFS和其他因为缺乏活动引起的肌肉疾病区分开来。

对于凯蒂·哈特这种被检测出“加压失败”的患者来说，这项客观的指标给他们吃了一颗定心丸。西斯特姆表示：当研究人员通过准确的“硬数据”告诉这些患者他们真的患上某种疾病时，这些患者感觉如释重负。

小纤维神经是罪魁祸首？

以上发现使西斯特姆很快与麻省综合医院的神经学专家安妮（Anne Louise Oaklander）展开合作。安妮是小纤维神经病（SFN）方面的专家, 而这种症状经常出现在ME/CFS的患者身上。二人合作研究了这些“加压失败”的ME/CFS患者是否同时也患有小纤维神经损坏——而结果不出人意料，40%的“加压失败”患者同时患有小纤维神经病。

小纤维神经在全身的神经网络中随处可见，小纤维神经病变可能会使自主神经系统的某些功能失常。安妮和西斯特姆推断，那些出现在ME/CFS患者中的“加压失败”和“供氧不足”，很有可能是由于小纤维神经损坏，自主神经功能失常所导致的。“为了研究该问题，我们正在将生理学和神经解剖学结合起来。”西斯特姆表示。

但现在研究人员还不确定是什么导致了小纤维神经的损坏。一种推测是，因为感染或其他问题所引发的炎症开启了自身免疫系统对小纤维神经的侵袭。我们都知道自体免疫和炎症之间有很多的重叠。在有些自身免疫系统处于特殊状况的病人中，小纤维神经的损坏十分普遍。尤其是在干燥综合征中尤其常见，这种综合征包含的症状是自身免疫系统对泪腺还有唾液腺的攻击。现在，安妮和西斯特姆正在分析一些生物指标，试图从中获得自身免疫系统和小纤维神经损坏间的联系。

寻找治疗方案

尽管小纤维神经损坏背后的生理原因还没有查明，西斯特姆已经着手开始寻找治疗方案。他首先找到的是一种叫溴吡斯的明(pyridostigmine)的药物，这种药物可以用于治疗自身免疫疾病。它的作用机制主要是阻止神经递质乙酰胆碱的分解。由于乙酰胆碱可以改善涉及耐力肌纤维的神经功能，提高它的浓度可以有效解决那些病人肌肉细胞供氧不足的问题。溴吡斯的明同样能有效促进静脉的收缩，帮助更多的静脉血液流回心脏。与此同时，这个药物还具有很好的抗炎性、免疫系统调节作用，尽管西斯特姆并不知道这样的特质是如何产生的。他现在已经通过此药治疗约了300名ME/CFS患者，起到了很好的疗效。目前，这种药已经进入了第三期临床试验阶段。

医学图像也可以帮助科学家们更深刻地了解炎症在ME/CFS中的角色。神经学家迈克（Michael VanElzakker）通过功能磁共振成像分析了患者们静止时和运动时的大脑图像。他的研究重心主要在迷走神经上。迷走神经是自主神经系统中的重要部分，并以乙酰胆碱作为主要的神经递质。迈克希望他的研究能够揭开劳累后不适（ME/CFS的一种症状）与自主神经系统之间的关系。另一项基于正电子层析成像的研究正在探测大脑中的神经是否也有炎症，如果有，这些炎症又具体在哪里。

在另一项研究中，斯坦福医学院的感染病专家何塞·蒙托亚观察发现，ME/CFS患者的核磁共振图像显示他们大脑右侧弓状束（right arcuate fasciculus，连接额叶和颞叶的部分）异常增厚。尽管弓状束的功能目前并不清晰，但研究者们发现，弓状束最厚的患者的症状也是最严重的。图像同时也展示了炎症带来的另一个结果，那就是大脑白质含量异常低。白质的主要作用是在大脑广泛分布的灰质间传递信号。与大脑弓状束的情况相似，白质的异常程度和疾病的严重程度也是成正相关的。

阿拉巴马大学的临床研究者杰里德·杨格（Jarred Younger）通过核磁共振图像发现ME/CFS患者的大脑温度要高于常人，其中最受影响的区域正是用于感知不适、疲劳和沮丧的区域。但是，温度的差别只体现在三分之一的患者中，而他们可能属于神经炎症程度较高的那一类ME/CFS患者。杨格认为，这些患者大脑内的小胶质细胞和免疫细胞可能过度活化，这些细胞会释放一种叫做细胞因子的小蛋白质，而这种小蛋白质可以产生炎症反应并造成一些ME/CFS的症状。

尽管众多假设认为神经炎症是ME/CFS中重要的一环，但并没有人能够指出这种疾病的确切病因。蒙托亚表示，他认为免疫系统的异常是由于病毒感染引起的。他从很多患者身上都检测出了艾巴氏病毒或者人类孢疹病毒。在抗病毒方案治疗下，许多患者的病情都得到了改善甚至痊愈。

杨格认为，对ME/CFS患者应该分类讨论。他将患者分为好几类，有些是由于慢性病菌导致的，有些是由于大脑中免疫反应异常导致的。针对后者，他们大脑中的小胶质细胞很可能受到损伤。小胶质细胞非常敏感，所以很容易就被激活。在这些病人中，一些简单的日常活动都会引发细胞因子的释放。而杨格现在正在研究如何将小胶质细胞重新恢复到静止状态。

蒙托亚和其他科学家也在寻找ME/CFS患者免疫系统中的生物标记物，现在他们正重点研究细胞因子。在一项研究中，蒙托亚的团队在几百个患者和正常人身上测量了51种细胞因子。他的团队发现，17种细胞因子与ME/CFS的严重程度有显著关系，这17种中有13种已确认可引发炎症。细胞因子含量越高，症状越为严重。蒙托亚表示，看到症状和一种生物信号之间的显著关系，非常振奋人心。

由于这种疾病涉及到神经系统、肌肉系统、心血管系统和免疫系统等诸多系统，其复杂程度非常高，为了揭示其诱因和发病机制，研究者们已经花了相当长的时间。ME/CFS让患者深感痛苦，被普罗大众长期忽视。然而，随着这些领域的专家们通力合作，分享研究成果，明确更多细节，ME/CFS的诱因和发病机制正变得更加清晰。研究者下一步需要将这些研究成果结合起来，追本溯源，揭示其真相。

编译：三文鱼；审校：曹安洁，邮狸；编辑：德馨

本期内容

当上海的深夜，普林斯顿的正午与圣地亚哥的早晨通过数字信号相拼接，我们讨论了：深度学习还需要我们知道什么？为什么抑郁症这么难着手治疗？人的认知与大脑究竟是怎么运作的？认知科学如此多层面的研究颗粒度带来麻烦了吗？

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本期主播

汉那：UCSD 认知科学本科在读。心灵哲学 / 语言认知 / 科技人文 / 后人类。写字，摄影，嗜咖啡。游荡者。书呆子。野心家。

杨闰哲：普林斯顿大学计算机系与神经科学研究所在读博士，本科毕业于交大ACM班，研究兴趣主要包括人工智能与计算神经。个人主页：https://runzhe-yang.science

崔雯雯（Veina）：上海交通大学医学院基础医学博士在读，目前主要研究离子通道结构与功能。对精神疾病的关注源于抑郁症经历，可以说，抑郁症在一定程度上重塑了我的生活，从理解问题的视角，对自我的认识，以及到科研工作方向的选择等方方面面。现在，在神经科学方面，我最大的心愿是能尽自己所能去发现抑郁症及其他精神疾病发生的生理基础，或者说情绪如何实现在生理层面对我们机体的影响，当然，生理与心理的交互这是一个巨大的议题，我愿成为这个议题发展路上的一块砖。

本期纲要

[00:20] 一个博士在国内，一个博士在美国，一个本科生在美国
[03:00] 「连接组计划」：用计算机方法纳米级重构大脑？
[07:15] 深度学习的隐喻：像飞机和炼金术的存在
[13:35] 一个理论：表示复杂事物，认知比我们想的更”偷懒“
        认知里的低秩假设与互联网推荐算法
[22:35] 玛丽莲梦露与祖母细胞
        人工智能模仿人，人的认知研究借鉴计算
[27:07] 像拆主机读电路板那样，“打开”脑壳
[33:30] 在美国读博士是什么体验
[39:30] 隔“行”如隔山：我们能多大程度跨层级地研究认知？
[47:35] 我们到今天依然无法确定抑郁症产生的机制
        有意思的肠脑：为什么抑郁症患者大多是老胃病
[57:25] 认知科学的尴尬现状
[01:04:50] 研究认知的「3 levels」：计算，表征与算法，与应用
[01:10:07] 困难的问题解决既需要自上而下，也需要自下而上
（末尾有彩蛋 Aftershow。）

延伸阅读

/杨提到的概念和人/

• 赫布法则 Hebbian rule：一个神经科学理论，解释了在学习的过程中脑中的神经元所发生的变化。赫布理论描述了突触可塑性的基本原理，即突触前神经元向突触后神经元的持续重复的刺激，可以导致突触传递效能的增加。
• 祖母细胞 Grandmother Cell: 一种假设，指在人脑中存在一个或一组神经细胞，当某些特定的概念如你的祖母头像出现时，该组细胞就会激活。
• David Marr 与 3 levels 理论：英国心理学家和神经科学家，被认为是计算神经科学的创始人。
  • 参见 Marr, D. (1982). Vision: A Computational Investigation into the Human Representation and Processing of Visual Information. Henry Holt. ISBN 978-0716715672.
• Simple v.s. Complex Cells：在视觉皮层中存在的两类细胞：简单细胞（simple cells) 和复杂细胞 (complex cells)；后者在视觉信号中区分“什么”、“哪里”，参与边界和边缘识别。
• Nelson Goodman：美国哲学家。
  • 参见 Goodman (1995) 第三章 “New Riddle of Induction”: Nelson Goodman (1983). Fact, fiction, and forecast. Harvard University Press. p. 74. ISBN 978-0-674-29071-6.
• 谢林点（Schelling Point）：博弈论中人们在没有沟通的情况下的选择倾向，做出这一选择可能因为它看起来自然、特别、或者与选择者有关。
• 后向传播算法（Back-propagation）
  • 参见 Learning representations by back-propagating errors, Nature 1986, https://www.nature.com/articles/323533a0
• 低秩假设（low-rank hypothesis）：来自矩阵近似理论
  • 参见 The Manifold Ways of Perception, Science 2000, https://science.sciencemag.org/content/290/5500/2268.full
  • 参见 Learning the parts of objects by non-negative matrix factorization, Nature 1999, https://www.nature.com/articles/44565

/杨的个人研究与导师/

• Sebastian Seung（杨的“老板”，博士导师之一）：研究神经科学，物理，生物信息学，机器学习，深度学习以及人工智能等领域。连接组学的先锋。
• Seung 在 TED 介绍连接组计划 Human Connectome Project

/汉那提到的概念和其他名词/

• 认知科学六边形
• 失语症 aphasia：失语症患者伴随著语言习得脑区的损伤出现一个或多个语言机制的损伤。这四个沟通的语言机制分别为听觉理解、言语表达、阅读和写作，以及功能性的沟通。
• 布若卡氏区 broca’s area
• 功能性磁共振成像 fMRI
• 沃尔夫假说 / 语言相对论：认为不同的语言的使用者会因语言差异而产生思考方式，行为方式的不同。
• 一位被称为「艾滋病药史」的病人
• affordance （设计界的「可供性」）//节目中介绍有误，不是 Don Norman 而是心理学家 James Gibson 最先从环境心理学里巧妙挪用了这个概念；前者后来在人机交互领域将这个概念发扬光大。

/汉那提到的虚构与非虚构作品/

• 巴别塔之犬
• 你一生的故事 The Story of Your Life
• 哥德尔、艾舍尔、巴赫 / 集异璧 / G.E.B.

/Veina 提到的医学药品与语汇/

• 抗抑郁药的基本类型与特征
• 靶向治疗
• 肠脑

/本期提到的神经现实文章/

制造拥有自我觉知的机器人，会让我们更理解意识？
认知科学死了吗？

“氧气是生命必不可少的，几乎所有动物细胞都用它将食物转化为能量。”诺奖委员会成员、卡罗林斯卡学院的兰德尔·约翰逊（Randall Johnson）在新闻发布会上宣布，“诺贝尔奖将授予三位医学科学家，他们发现了当氧水平下降时调节我们身体细胞适应性的分子开关。”

氧气水平既能在整个身体中下降，例如在高海拔或运动过程中，也能在局部区域（例如伤口部位）下降。低氧水平或缺氧会导致新血管形成、血细胞形成或糖酵解（厌氧发酵）。缺氧会触发促红细胞生成素（EPO）的增加，该激素与产生红细胞有关，获奖的科学家揭示了这种作用的机制。

低氧反应影响生理的许多方面，例如贫血、癌症、中风、感染和心脏病发作。例如，肿瘤细胞需要供血才能生长，它们可以劫持这个氧气传感系统来生出更多的血管。该研究已激发新的贫血和癌症疗法的发展。

塞门扎在约翰·霍普金斯大学的研究表明，缺氧会触发EPO基因的表达。通过研究基因修饰的小鼠，他发现该基因相邻的DNA片段可以调控EPO基因对低氧水平的反应。他发现了一种名为缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质复合物，它由两个转录因子HIF-1α和ARNT构成，转录因子可以控制DNA转录为RNA的速率。当氧气水平升高时，HIF-1α不断降解。但是当氧气水平变低时，HIF-1α增加，并和EPO及其他基因结合，促进红细胞的形成。牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的拉特克利夫，也研究了氧气如何调控EPO基因。他们两人的研究团队的工作都表明，这一机制存在于所有细胞中。

与此同时，戴纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的凯林在研究希林二氏病（又称VHL病）。在某些家庭中，这种遗传性综合征大大增加了成员患癌的风险。凯林发现，VHL基因会编码一种能阻止肿瘤发展的蛋白质；而在缺少该基因的肿瘤细胞中，缺氧调控基因的活性很高。将VHL基因诱导进肿瘤细胞后，它会将缺氧调控基因的活性恢复到正常水平。在2001年，凯林和拉特克利夫同时表明，当氧气足够时，羟基会被添加到HIF-1α中，使得VHL和HIF-1α结合，从而导致后者降解。

这一发现已经带来临床应用。降低HIF-1α 基因的表达，可以阻止肿瘤发展新的血液供给。相反，增加该基因的表达则能帮助治疗贫血患者。

曾经有预测称，今年的奖项将颁给基因编辑工具CRISPR、T细胞的发现或光遗传学技术（一种使用光控制活细胞的技术）。

William Bill G. Kaelin Jr
哈佛大学和戴纳-法伯癌症研究院的医学教授。他是2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，也是2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他还获得了2016年ASCO肿瘤学科学奖和同年的AACR高松公主奖。他的实验室研究抑癌蛋白。他于2008年成为戴纳-法伯/哈佛癌症中心的基础科学助理主任。他在戴纳-法伯的研究聚焦于理解抑癌基因突变在癌症发展中扮演的角色。他的主要工作是研究视网膜母细胞瘤、VHL综合征和p53抑癌基因。

Peter Ratcliffe
英国医生，细胞和分子生物学家，以在低氧引起的细胞反应方面的研究而广为人知，因此他与小威廉·凯林（William Kaelin Jr）、格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）共同分享了2019年诺贝尔生理学或医学奖。他曾于2004年至2016年在约翰·拉德克利夫医院担任临床医生，在牛津大学纳菲尔德学院担任临床医学教授，以及努菲尔德临床医学部领头人。2016年，他成为弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，同时作为路德维希癌症研究所成员和牛津大学目标发现研究所主任而在牛津保留职位。

Gregg Leonard Semenza
约翰·霍普金斯大学医学院的小儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学教授。他也是该校细胞工程研究所血管计划的主任。他同为2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他以HIF-1α的发现而闻名，HIF-1α可使癌细胞适应低氧的环境。 他因发现“细胞如何感知和适应氧气”获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

数字化承诺更简单高效的医疗护理，医生们却在屏幕前深陷泥淖。

2015年5月一个阳光明媚的午后，我和其他十几名外科医生一起，在波士顿市中心一栋大楼的某间办公室里接受了十六个小时的强制性电脑培训。我们分坐三排，每人面前摆着一台电脑。一个月后，我们日常工作（的效率）将取决于我们对Epic——这个屏幕上的新医疗系统的熟悉程度。这次软件升级耗费令人震惊的十六亿美元，由我们的工作单位美国联盟医疗体系出资，以保证我们紧跟技术前沿。

过去十年里，90%以上的美国医院都数字化了，大多数美国病人的医疗信息都在Epic系统里。在遍布新英格兰地区的十二所医院和上百家诊所中，联盟医疗体系的七万名员工将必须适应这个新软件。第一批使用系统的人，除我之外，还有其他一万八千名医生、护士、药剂师、实验室技术人员和行政人员。

参与培训的外科医生都在三十岁到七十岁之间，我估计男性占比约60%，但是他们因为无法出诊，被迫呆在这儿而积累的愤怒值是100%。培训老师似乎比我们任何一个人都年轻，应该刚毕业没几年，一头贾斯汀·比伯刚出道时的发型，穿着扣式蓝衬衫和条绒裤。看着闷闷不乐的观众，他似乎并不上心。后来几节课里我知道了，每个讲师都有一套应对大家敌意的方法。有些是鼓励关爱，有些是严肃高效。贾斯汀 · 比伯采取了驾校的方法：我和你一样不想在这儿，既来之则安之，不如一起利用好这段时间。

一开始，我练习做得很好，比如查找病人姓名和紧急联系人，但练习进展到查看化验结果就开始变复杂了。屏幕左侧十三个选项卡排成一列，拥挤不堪，它们的名字几乎一样：“审阅病历”，“审阅化验结果”，“审阅流程图”。我们甚至还没开始学习如何录入信息，就发现每一个菜单下的界面又自带各种工具以及存在些许差异。

然而我并不担心。过去几十年，我一直在跟进计算机技术的变革，我知道只要熬过学习曲线，最终就能做出一些了不起的事情。1978年，在俄亥俄州读八年级时，我就用邮购的成套元件制作了自己第一台千字节计算机，我学习了用Basic编程，很快还在黑白电视上玩起了街机游戏Pong。第二年，我在RadioShack买了台康懋达64，成为学校里第一个交计算机打印文章的学生（之后不久，也是第一个“因为计算机吞了我的作业”而要求延期的学生）。因而开始Epic系统培训时，我相信自己的耐心同样会得到回报。

多年来，我所在的医院已经数字化了很多记录和流程，不过这个新系统提供的一站式平台几乎能满足医护人员的所有需求：记录、交流医疗观察，给患者的药房发处方，预约化验、影像检查， 查看诊断结果，安排手术，发送保单。有了Epic，纸质的实验室订单、生命体征表和医院病房记录都将不见，我们会更加环保、迅速、高效。

然而三年过去了，我开始觉得这个系统并没有如预期般提高我的工作效率，工作反而更繁重了，而我不是唯一这么觉得的。2016年的一项研究发现，医生每见病人一小时就要做约两小时的电脑工作，无论用哪个医疗软件都是如此。在诊室里，医生要用给患者看病一半的时间在电脑前完成信息录入工作，这些工作还会随时间推移增多。威斯康星大学的研究发现，家庭医生的平均工作时间已增长到每天十一个半小时，临床医生的职业倦怠也进展到了流行病的程度。40%的医生筛查抑郁症状呈阳性，7%有自杀倾向，这几乎是普通劳动人口的两倍。

这里面一定是出现了大问题。医生是社会上最热衷科技的人，数字化也在其他行业简化了很多工作，但不知何故，医疗行业人员如今打心底里极度厌恶电脑。

2015年5月30日，系统一期上线开始。员工适应新系统的前两周，医院、诊所缩减了入院人数和预约名额。两周后，为适应我们的学习曲线又翻倍了预约和各项流程的时间。于是我发现了系统升级花费16亿美元的真正原因：软件本身不到一亿美元，大部分开销都来自损失的患者收入，以及项目实施阶段所需的技术支持人员等相关人力成本。

前五周，技术人员登记了二万七千个咨询问题，平均每两个用户提交三个。这些问题大多涉及基础操作，小部分涉及严重技术故障。打印问题比比皆是。许多患者的用药及相关说明没能从旧系统中正确导出，技术人员处理这一数据问题时，医院不得不雇用数百名兼职住院医和药剂师复查每位患者的药物清单。

然而，最激烈的控诉源于Epic高级副总裁苏米特·拉纳（Sumit Rana）所称的“辅助科室的报复”。在设计某个功能（比如一个脑部磁共振预约单）时，选项设计会更倾向人事而非专业：行政人员和医生对选项的具体内容观点不同。医生已经习惯了自己的绝对话语权，但现在Epic会安排会议来裁决分歧。如今行政人员能发声了（有些时候医生甚至都不在场），于是他们就加了些简化自己工作却让其他工作更耗时的系统问题。过去日常工作中会被医生跳过的问题如今成了阻碍，并伴随“必填字段”的警报。现在一份简单的申请表可能要填一份详细的表格，这就侵占了本属于患者的宝贵时间。

拉纳说，出现的这些麻烦都在意料之内。Epic的工作人员一直在根据用户反馈重新配置各项功能，一直都在“优化”系统。他告诉我，“第一周人们会说‘这东西咋整？’一年后他们会说，‘我希望你们能做这个和那个。’”

我知道他的意思。六个月后，我已相当熟悉新软件，每次出诊都带着笔记本电脑，打开放在身边。我问病人“哪里不舒服？”，然后用笔记本电脑查一些信息，或做些记录；门诊结束后我就可以完成就诊记录。新系统有些地方比旧版慢，有些地方做了优化。现在我可以远程查看患者术后恢复的生命体征了。和很多医生一样，我只要敲两下鼠标，就可以看到患者在其他配备Epic系统医院的检查结果。整体而言，我的临床工作流程并没有太大变化。

但我是个外科医生，我大部分时间都呆在手术室里，我好奇那些主要工作地点在诊所的同事是如何适应的。我找到了苏珊·杜吉（Susan Sadoughi），一位内科医生朋友告诉我，她是他的小组中最忙碌也最麻利的医生之一。现年五十岁的萨杜吉是一名初级保健医生，来自伊朗，在我们医院工作了二十四年。她嫁给了波士顿一位退休的警官中尉，有三个孩子。在她的家庭和工作时间外找机会交谈非常困难，我们找到的唯一空档是大清早，在她通勤路上打电话。

萨杜吉告诉我她每小时有四个患者位。如果看的是位新患者，或是年度体检的患者，就会用掉看两个患者位。刚开始，她觉得技术能优化医疗看护流程，她加入了一个委员会，负责监督我们曾使用的电子医疗记录系统的更新情况，她会根据保健科同事的需求做定制化改进。面对新系统，她刚开始还很乐观，然而好景不长，她觉得新系统为她和患者都带来不少麻烦。在以前，萨杜吉几乎从不带工作回家，然而现在，孩子们上床睡觉了，她还要在电脑上花一小时甚至更长时间。

她给我举了个例子。每个患者都有一个“病症单”，列着他或她的常患疾病，如难治性糖尿病、痴呆症的早期症状，慢性心脏瓣膜问题之类。这个病症单旨在让临床医生对诊断时要注意的东西一目了然。萨杜吉过去常仔细更新这个清单，删掉不再相关的病症，为需要关注的问题增添细节。但如今，整个医疗系统里的每一个人都能修改清单，“这个清单已经完全没有用了。”她说，同一个诊断在三个人手里会有三种不同的记录方式，或者某个骨科医生会给每位患者登记一样的常见症状（“腿部疼痛”），能满足收费的要求没错，但对其他医生而言则毫无用处，他们需要知道具体病症（如“右膝骨关节炎”）。再或者病症单上写了“贫血”，但没有相关专业细节，如“缺铁导致的贫血，最近一次结肠镜检查在2017年”之类，而这才是萨杜吉需要的。病症单已成为囤积癖们的遮羞布。

“病症单现在变得又长又烂又多余。”她说，“现在见到患者的时候，再去看病症单毫无意义，但我又必须了解患者的病史，尤其是出急诊的时候。”这种时候她遇到的常是新患者，有时，理出病人病史中的重要信息比以前翻一堆纸质记录更费劲。至少医生的手写笔记简明扼要，但在电脑上，比起记录有关细节，医生把两大页成像报告之类的整块信息全盘复制进去更加容易，而下一位接诊医生就要为找到真正有用的信息翻上几大页，这种行为每天再重复二十多次，你就可以理解萨杜吉的难处了。

新系统“创造了一个令人费解的巨兽。”她提高了嗓门。通常在见到病人前，她就已经感到某种时间压力，之后每一环节都会更加复杂。

“以前我安排一次乳房钼靶检查只需要点一次鼠标，”她说，“现在我要多点三次才能把它放进诊断书。当我进行子宫颈抹片检查时，我点了十一次，它一直在问“哦，谁做的检查？”为什么？不默认？是我做的？“她已近乎尖叫，“我就是那个正在下检查单的人，为什么今天患者就在诊室它还要问我是哪天检查？你说哪天检查？简直不可理喻！”这就是辅助科室的报复，我想。

她仍在不停念叨，“一天结束时，我一般只完成了大约30%-60%的就诊记录。”剩下的还需要几个小时才能完成。但她生气的点不是多花了时间，而是这一切毫无意义。

电脑在工作场所的应用困境并非医疗行业独有。英国有位专门研究科学家，而非文化的人类学家马特·斯宾塞（Matt Spencer），他花了十八个月深入观察伦敦帝国理工学院一群流体动力学研究者，2015年，他在一篇题为《脆弱和官僚主义》的论文里整理了一系列观察，阐述了软件与人类关系的痛苦演进。

几年前，一个研究生写了一个名为“流质”的程序，研究小组借此能做小规模的流体动力学计算机模拟，特别是与安全运输核反应堆的放射性物质有关的模拟。这个程序设计精巧，功能强大，其他研究员很快将其用于解决各种问题。他们不断添加新功能，慢慢地，该程序已膨胀到上百万条代码，混合了多种编程语言。每一个小改动都会产生无法预料的后果。随着软件愈加复杂，代码也愈发脆弱，变得更容易出现故障或崩溃。

I.B.M的软件工程师弗雷德里克·布鲁克斯（Frederick Brooks）在他1975年的经典著作《人月神话》中，将这种最终状态称为沥青坑。他说，从一个很酷的小程序（比如一些极客为他们的极客朋友设计的程序），到一个更大、不那么酷的程序产品（为更多人提供相同功能，能适应不同计算机系统和不同操作能力），再到一个更大，已经完全不酷的程序系统（满足更多人，适应多种工作的不同需求），这一发展过程是可预见的。

斯宾塞描绘了人类对这一过程的反应。最初，人们热情拥抱新程序、新功能，很快产生依赖，然后发现生活已被这个系统掌控，自己完全成为附属。届时，要么顺从，要么抗争。伦敦的科学家们选择抗争，“他们受不了花一周时间得到的结果无法在下周重复。” 斯宾塞写道，于是他们坚持让该小组用一年时间从头改写代码。但即便重写，官僚束缚依旧存在。

随着功能和用户数量的增加，程序自然需要更严格的规范。本质上讲，软件系统管理着人类群体的互动，难免有官僚性。而世界上总会有想维护系统和想推动边界的人。此时，保守派和自由派就应运而生。

如今科学家们谈论的程序里，“旧版流质”规模更小、合作开发者更少，有空间让他们尝试各自的特色研究；而“新版流质”则拥有更多用户，也更受规则约束。任何改变都需要委员会、谈判、分化差异，得到差强人意的解决方案。和医生对新系统的反应类似，许多科学家跟斯宾塞抱怨：他们浪费了太多时间在满足软件的要求上，却没时间进行实际研究。“我只想研究科学！”一位科学家感叹。

但没人能想出更优解。“虽然受访者会告诉我他们的抵触情绪，”斯宾塞写道，“却没人知道如何让‘流质’以不同方式更好地运行。”“新版流质”具有任何小型、个性化的系统无法承载的能力，对此科学家无力改变。

已经有不少人深陷于这个沥青坑。临床医生，科学家，警察，销售人员，我们所有人都被锁死在屏幕上，花费大量的时间在研究如何规范地完成我们的工作，而不是在执行工作上。我们要不接受这个现实的话，就只能被压垮。

被压垮的人不在少数。伯克利心理学家克里斯提娜·马勒诗（Christina Maslach）研究职业倦怠多年，和病患打交道的经验使得她很早就开始关注医疗看护。她认为，倦怠主要有三种感觉组成：情绪耗竭，去个性化（一种玩世不恭，将他人物化的状态），个人无效感。相反，能全身投入到工作当中则需要这三种感觉：充满干劲，参与感强，工作能效高。她的团队开发了一套二十二个问题的调查问卷——马勒诗职业倦怠量表。这套问卷已经在近四十年里广泛应用于跟踪不同行业（如狱警、教师）员工的健康状态。

近几年来，医生的职业倦怠率已经越来越高。2014年，54%的医师反映，他们至少出现了其中一种倦怠症状。在2011年，这个数字只有46%。只有三分之一的医师认为，他们有足够的时间来享受个人或家庭生活。女医师的倦怠率更高，这也意味着她们更难以平衡工作和家庭的关系。梅奥诊所的一项分析发现，职业倦怠率上升会促使医师转向兼职工作，这样下去执业医生会越来越少。

不同行业的倦怠率有所不同。虽然外科医生，尤其是神经外科医生更难平衡工作和生活，但他们的倦怠率反而低于平均水平。然而对于急诊医师来说，虽然他们能更好的平衡工作和生活，但他们的职业倦怠率反而是最高的。这怎么解释？梅奥诊所发现，预判倦怠最好的方式，是看一个医生需要花费多长时间进行电脑文案工作。外科医生在电脑面前呆的时间相对较短，而急诊医生需要花很长时间在电脑录入上。随着医疗数字化推进，护士和其他医疗健康相关职业也同样开始感受到职业倦怠的出现。

萨杜吉跟我吐槽过Epic系统里的收件箱功能。这个通讯应用已逐渐丧失了它的功能。收件箱里面混杂了患者发来的信息，化验室或放射科传过来的检查结果，同事的信件，行政消息，还有因为忘记回复上一封信件发来的自动提示消息。来自专科医生的消息中，有90%我都读不了。我只能挑着看我担心的病人的信息。剩下的她不读，全删了。“如果是和内分泌医生日常随访，那么我希望如果患者有什么问题需要我注意，他们能直接给我发邮件。”也就是说，萨杜吉希望他们能通过另一个收件箱跟她取得联系。

随着我观察的同事越来越多，我逐渐发现软件是如何在不知不觉中影响人们协同工作的了。大家反而更加疏离，面谈的机会更少，也更不愿意或更没能力帮助他人。杰西卡·雅各布，我多年的办公室助理，四十多岁，一口烟嗓，平日敬业勤勉。她提到，每引入一个新的软件系统，她的工作职责就少一些，本该她做的事情逐渐转到了医生身上。以前，她会在门诊开始前把病人的病历分好类，给病人起草书信，准备日常的处方等等能减轻医生负担的工作。然而现在，这些都需要医生自己完成。她认为这些软件所谓的“各司其职”，使得她甚至不能帮助医生使用或是优化他们的软件系统，因为办公室助理和医生用的是不同的系统，助理也无权使用医生的电脑。

雅各布说，“你不能从系统里学到什么，你也不能（拿它）做更多的事情，你不能承担更多的责任。”即使是细微的修改，都不在助理的权限范围内。她最近注意到，系统抄送给某位医生的通信地址是错的，但她说，“我能做的只是追着技术支持催他们来改，光这样我都去了十三次。”

雅各布感到难过，有时还讨厌这种改变。“太分散精力了。这让大家反而更低效。就像他们只要一个千篇一律的人，走进来，一屁股坐下，只用做他们分内的事。”

萨杜吉也有同样的感觉。“使用Epic系统的第一年，我就差说出口‘老娘不干初级保健了。我要去当个急诊医生。我不会再打开收件箱了’。我用尽了全部力气重新审视我的初衷，这才坚持了下来。”

格雷格·梅耶尔（Gregg Meyer）也有同感，但他并不觉得抱歉。作为美国联盟医疗体系的首席临床医生，梅耶尔监管着这个系统的升级。作为一个五十多岁，服了大半辈子军役的内科医生，你能从他身上看到一个军官的样子：平头，身杆挺直，有着令行禁止的风范。

在他办公室里，梅耶尔告诉我，“病历的电子化，我经历过四次了，也算是个过来人。”他边说边俯瞰着波士顿市中心。四次里，有两次是军队内部的软件全面检修，有一次是在达特茅斯-希契科克医疗中心，也是在这，他成为了首席医疗官。他现在还上门诊，也同样会经历其他人描述的困境，有时经历的更多：他承认自己没有年轻同事那么懂高科技。

“我们以为这套系统是方便我们的。但实际上不是，它是方便患者的。”他说，使用这套系统的工作人员有6万，而使用这套系统的患者数量却是前者的十倍。患者用Epic看他们的化验报告，提醒自己服药，阅读医生给他们写的就诊记录，从而更好理解医生对他们说过的话。如今，患者是这套病历电子系统增速最快的用户群体。

数字化也以一种史无前例的方式为医生帮助患者提供便利。在一个项目里，美国联盟医疗通过扫描病历寻找服用阿片类药物超过三个月的人，以进行主动干预并降低过量用药的风险。另外一项行动，就是通过扫描病历，发现被诊断为癌症等高风险疾病，却未及时接受治疗的患者群体。梅耶尔团队能根据新的临床数据快速调整医疗方案。能即时从各家医院调取病历也极大地推动了医疗看护的进步。

梅耶尔举了个例子，“关照波士顿无家可归群体的工作有了质的改变。”你只要点几下鼠标，就能看到这个人结核病筛查的三项指标。“三项都是阴性，也就是说，我不用对这个流浪汉采取隔离措施。”

在梅耶尔看来，我们才刚开始体验这套系统给病人带来的好处。最近一个研究佐证了他这个说法。这个研究针对的是住院病人，看看由于15种常见原因住院的病人里，他们的30天死亡率在医院数字化之后是不是有所改变。不同时间段，得到的结果不同。这个研究开始的第一年，每上新一个功能，死亡率反而上升了0.11%。这正是数字化后学习曲线早期所付出的代价。但是这以后，每上新一个功能死亡率就下降0.21%。梅耶尔辩驳道，时间是站在我们这一边的。

“我看得很长远。”他说，“我十分坚定地相信，随着时间的推移，所有事情都会变得越来越好。”

然而，这套系统对接受医疗看护的用户是越来越友好，但是却苦了提供医疗看护的人。这一幕在其他领域不也经常发生吗？如今医疗体系的医生们对这套系统的抱怨，相当于上个世纪蓝领对科学管理理论的抱怨。以前，工业界借助科学管理理论把琐碎的工作分解成环节，把操作处理流程标准化，并严格区分设计工作流的人和流水线上工作的人。弗雷德里克·温斯洛·泰勒（正是他创造了科学管理理论）说，在过去，是以人为先；在未来是以系统为先。现在的我们就位于那个未来，而系统就是电脑。

确实，电脑的本质是处理不了非程序化非标准化的任务，所以只能以电脑为先。随着我们把电脑应用于环环相扣的任务环境里时，电脑就更加无法应对突发状况了。相反，系统理论家大卫·伍德提到，人类专门擅长于解决这些突发情况。面对千变万化的世界，我们进化出了随机应变的能力。所以，应对突发情况提出解决方案的，不是机器，而是系统里的人。

去年秋天，夏令时结束前一晚，全院员工都收到一封警告邮件。由于当晚凌晨1点会出现两次*，系统在1点到1点59分期间将无法记录信息。这对于系统来说，就是个意外事件。唯一的解决办法就是，在第二次出现的1点到1点59分期间关闭化验系统。至于医学仪器上的数据，比如说监测患者主要生命体征的，无法联网获取，只能靠手动记录。产科里的胎儿监控器在这一小时里也只能手动的开关。

*译者注：夏令时结束，系统会自动将时钟向前拨一小时。

医学是个非常复杂的适应性体系。它由多个错综复杂，环环相扣的部分组成，情况随时都在变化。软件就不是这样的，它是复杂，但它不具备适应性。这就是我们人类，作为用户所面对的问题核心所在。

适应的过程有两个要求：突变和选择。突变产生多样性和偏差；选择淘汰掉最没有用的突变。在电脑出现之前，我们的操作都是通过纯粹的手工。不仅是医疗领域，其他领域也是这样。只有突变，没有选择这一步。所以每个个体都有很多的操作空间，把事情处理得和其他人不一样。每一个人都可以是创新者。但是这样的状态下，没办法排除掉不好的想法或者实践。

反过来说，数字化又只有选择这一步，而不存在突变。医院高层选择安装一个庞然大物，即使是最小的变化也需要经过整个组织决定。更别说还要花费数星期来测试捉虫，从而在解决上文提到的凌晨系统宕机问题的同时，还要保证系统其他不相关的部分没有受到影响。

对于医院领导层来说，他们欢迎这种类型的系统监督机制。也不难理解，梅耶尔为什么乐于拥有这枚电子杠杆，使得他在职责权限内能够影响成千上万名医生。在他的职业生涯里，他看到太多不甚安全的医疗实践发生在他所在的医院里。然而在一个所有数据还停留在纸面上的工作环境里，他就无法作为。比如说，某位心内科医生分类诊断充血性心力衰竭的方式和其他医生不同，同时患者预后更差。这类情况曾经每时每刻都在发生。

“现在，我们有一个控制变量的过程。”梅耶尔说，“当每个事物彼此之间都会相互影响的时候，我们就需要一个控制变量的过程（来把控最后结果）。”

但这样的过程，在同一时间只能控制有限的变量。除此之外，个人发挥能动性的空间，包括在基础实验中我们确认和解决问题的能力，都被压制了。为什么我们的工作系统不能像我们的智能手机一样灵活，易用，可定制呢？

原因在于这两套系统有着不一样的目的。以用户为中心的科技，核心是在于让用户成为自己想做的人，做自己想实现的事。以企业为中心的科技，是帮助团体做到他们不能靠个体完成的事，也就是提高协作的效率。我们每一个人的活动都会和别人产生关联。我们现在想要但暂时没有得到的是，一套即能持续产生突变又可以实现选择的系统。

人类不是只会反抗，我们也会创造。即使系统不允许，我们也会强行制造出一些突变。近些年来，医疗健康领域增长最快的职业是医疗抄录员——一个在病历数字化之前几乎不存在的职业。有了这一职业，医生就能安心看门诊，所有电脑相关的工作都由经过专门训练的助手来做。不过，不得不承认这种解决方案有一些荒谬。我们不再用纸记录信息，是因为其传递效率很低。但是现在用电脑记录数据也变得不方便了，我们开始雇佣更多人类来解决这种不便。不过这种方法确实有用。

不久前，我跟着抄录员林登·李（Lynden Lee），在麻省总院的一个家庭医生诊所度过了一天。李今年23岁，毕业于波士顿大学，是一个在伊利诺伊州长大的亚裔美国人。和许多抄录员一样，他通过这份工作一边赚取最低工资，一边申请医学院。他为艾伦·戈罗尔（Allan Goroll）工作，戈罗尔是一位七十二岁的内科医生，有着老派医生的形象——凌乱的眉毛，一头银发和齐腰的白大褂。

李则穿着整齐的牛津衫和卡其裤制服，去候诊室接待当天早晨的第一位病人。他简短地介绍了下自己：“我帮助医生做记录，这样戈罗尔医生就可以花更多的时间跟你交流，而不是在电脑上打字。当然，如果您还有什么想要单独跟戈罗尔医生说的，或者讨论的，我都可以离开房间。“

第一位患者叫卓娅·斯坦伯格（Zoya Shteynberg），一位57岁的苏联移民，铜红色的头发，戴一副红框眼镜。她是一名牙医的妻子，她丈夫也是戈罗尔的病人。“我照顾他（牙医）的全家——他的母亲，他的妻子，他们的女儿，”戈罗尔说， “卓娅是她家诊所的负责人。”

戈罗尔坐在办公桌前，与斯坦伯格面对面，左手边摆着他未曾碰过的电脑，在他的右手边，李站在一个移动电脑台后面，手指敲击着键盘。当戈罗尔医生进入房间时，李就已经翻出斯坦伯格的就诊资料供医生浏览，包括她上次在这里的就诊记录，以及她与其他专家的就诊记录，然后开始起草一个新的病程。她讲述的起病经过很复杂，而且像很多病史一样，细节支离破碎，难以用逻辑连接。她一直有一过性的异常发作， 有时会表现为气促，有时会表现为恶心。有次开车时，她又发作了，这次表现为心跳加速、头晕目眩，她感觉自己会昏过去。病史方面，她有高血压，而且经常出现耳闷症状。

戈罗尔边询问仔细地听着她的回复，而李则记录细节。每过一会儿，戈罗尔医生就会让李查询信息——她上一次血压变化的趋势，或着她做过的各种检查结果。戈罗尔停下来告诉李如何整理这些信息：将晕厥、高血压和耳闷列为三个独立的问题，而不是一个。

到了体检的时候，为了保护斯坦伯格的隐私，李和我站在帘布后面，戈罗尔让李记录下他的查体结果。（“皮肤：温暖干燥，无苍白。”）当斯坦伯格穿衣服时，戈罗尔和李一起站在房间外，并告诉李他认为需要做的检查。李不能下医嘱，但他可以将它们输入电脑中，供戈罗尔医生在稍后审阅并授权。我们回到房间，戈罗尔医生总结了他对斯坦伯格问诊后的印象。他不认为有什么严重的问题，但他目前对斯坦伯格的症状还无法作出解释。医生列举了一些可能的原因和随访检查，然后告诉她，“我担心这些异常发作吗？ 并不。”

她松了一口气：“我也是。”

抄录员并不是一个完美的解决方案。他们主要在实践中学习，薪水过低且训练不足，而且会很快离职（大多数在几个月内）。研究发现，在记录关键数据时，他们的错误率在24％到50％之间；戈罗尔仍需在门诊过后花费时间检查李的记录并修改其中的错误。不过李为戈罗尔每周腾出了不少小时，对此他还是很满意的，他能腾出足够的时间来编写初级保健医学的第八版教科书了。而且，由于有抄录员，他能够在整个诊疗期间集中精力关注病人的情况。而这正是近年来他觉得愈发困难的事。

斯坦伯格说，她非常赞成雇用抄录员：“因为现在戈罗尔医生会坐在我眼前，他会认真听我讲话。”她解释说他以前只盯着他的电脑，然后边打字边说话，而不是看着她。

“这会让你不舒服吗？”他惊讶地问道。

“当然，”她说。

我们已经看到了下一个突变。在过去的一年中，麻省总院一直在尝试“远程抄录员”服务，即由印度的医生负责整理系统中患者的诊疗记录。与“现场记录”相比，这个系统据称更准确——因为抄录员往往是有执照的医生，而不是雄心壮志的医学生——而且花费相同，甚至更便宜。提供这项服务的IKS目前在孟买雇用了四百名医生，为每天在美国各地就诊的数千名患者提供服务。该公司预计明年雇用超过一千名医生，它的竞争对手也正采取同样的措施。

西德什·拉内（Siddhesh Rane）就是其中一名医生抄录员。他是一位32岁的骨科医生，来自一个叫做科尔哈普的小镇。他看起来跟我在波士顿的任何一位外科同事并无二致，脖子上挂着附有照片的胸卡，性格直爽而热情。他说，他加入公司是冲着学习机会，而不是薪水（虽然许多IKS员工的报酬比他们在当地医疗机构的报酬要高）。

当我们在Skype聊天时，他向我解释了远程抄录员系统。在患者许可的情况下，医生使用多向麦克风记录患者的整个就诊过程，然后进行加密和在线传输。在印度，拉内听取诊疗经过并起草一份就诊记录。开始工作之前，他与每个合作的美国医生进行了仔细的“磨合”过程。其中一位是31岁的内科医生娜塔丽·孔（Nathalee Kong），她曾在里维尔的麻省总院诊所工作过，那里是波士顿北部的一个工人社区。第一周，拉内听了她的门诊录音，并观察了她是如何做就诊记录的； 再过一周，他们同时进行记录，以确保拉内遵循孔的偏好。他们就关键词句达成一致：当她对病人说：“你的检查结果是正常的，除了……”拉内就可以记录下全身检查的常规要素，而不必让孔医生一个一个描述。

一次持续三十分钟的门诊需要拉内花费一个小时去记录， 然后由第二位医生审查质量和准确性，接着由一位医疗保险编码专家进行审查，确认其符合规定，并指导如何获取保险报销最大化。IKS表示，其远程抄录服务可以通过提高医生效率来收回成本——包括提高医生接诊的患者数量和最大化每位患者的支付费用。

孔对这种安排很满意。“现在我所要做的就是到场并倾听病人，”她说。在记录家族史时，“我不必来回切换：’你的母亲曾患有乳腺癌。在我忘记之前，让我把这个项目打上勾。’我只是在与一个人进行自然的对话，而不是觉得我在把一个项目勾掉，而这却是我之前一直在做的。”

在与拉内合作之前，孔很少在晚上7点之前离开办公室，这不算完，回家之后她还要加班完成就诊记录。现在她可以在五点钟离开。“我希望这可以防止我产生职业倦怠，”她说。“我非常清楚从事这个职业会发生的事——这是我真正担心的事。”更重要的是，她现在已经有时间和精力来发掘这个软件系统带来的好处了。孔管理着大量的成瘾者，她现在学会了如何将他们作为一个团体来管理，这是她自己从未实现过的。她还学会了在病历中使用疫苗表格，这种表格可以让她列出病人们已接种的和需要接种的疫苗。

她最担心的是什么？ 是抄录员将被撤去。在印度拥有一名私人助理——一名训练有素的医生，对于每一位拥有电脑的医生来说，这都是可持续的吗？ 与此同时，地球的那一边正在发生什么？ 谁又来为那些医生抄录员本该服务的病人提供医疗看护呢？

对于这个变化，也有的人持乐观态度。大型科技公司已经开始投资IKS，他们认为人工智能可以取代拉内目前的工作。拉内对此并不担心：当技术取代他的位置时，他希望自己已经开了一家诊所，并使用该系统。不难相信记录和沟通的用户界面会变得更简易、直观，更加省心。

但也有人对此持悲观态度。2015年一项针对亚特兰大医院系统急诊抄录员的研究发现，抄录员的工作结果与我的波士顿同事所描述的相似——医生用电脑记录的时间减少了36％，与患者互动的时间增加了类似的数值。三分之二的医生说他们“喜欢”甚至“爱上”拥有一个抄录员。然而研究也表明，他们对工作的满意程度并没有增加。尽管抄录员让医生们拥有更多时间，但他们要接待的病人更多了。他们的工作量没有减轻，它只是被转移到了另一方面。

对其他医疗系统中抄录员的研究也发现了同样的结果。在一小时内接诊更多病人好过花时间在电脑中输入数据。更多人得到了照顾。但他们被照顾得好吗？作为患者，我们希望临床医生的关怀和聪明才智能够通过系统得到增强，而不是被系统击败。在一个泰勒化生产的时代，我们似乎并没有得到这种只专注于目前从事领域的精神。

将系统放在首位并非是不可避免的。战后日本和西德避开了泰勒的工业管理方法，并实施了美国所采用的合作方法。在他们的工厂中，当生产问题出现时，前线工作人员应该参与其中，而不是被自上而下的管理层排挤在外。到了二十世纪后期，美国制造商却开始争先恐后地追求高质量和低成本。如果我们的机器向错误的方向推进医疗，这是我们的错，而不是机器的错。

有些人正在对抗这种潮流。尼尔·R·马尔霍塔（Neil R. Malhotra）是一个43岁，却有些孩子气、精力充沛的神经外科医生，他的创新能力让他在宾州大学小有名气。他有解决医疗难题的诀窍，仅在过去一年中，他就发表了数篇论文，有的关于使用组织工程学重建椎间盘，有的教导住院医如何更好地修复动脉瘤，以及哪种脊柱手术技术失血量最少。当他的医院采用新的电子医疗系统时，他立即决定看看自己能不能搞定这个系统。

然而，他并不是一名程序员，并且对成为一名程序员并不感兴趣。因此他找到了医院IT部门的软件分析师朱迪·桑顿（Judy Thornton）， 他们一起召开每周一次的公开会议（目前是周四早上）。神经外科的每个员工——从办公室文员到医务人员到老板——不仅可以抱怨系统，还可以对它进行重新构思。部门领导担心马尔霍塔的小项目将占用大量时间。Epic公司发现马尔霍塔打算摆弄它的系统，选择以警戒姿态回应。医院律师也表达了反对意见。“他们不希望我们在其他人建立的系统中加入可能拥有大量知识产权的东西，”马尔霍塔说。

但他成功地阻止了怀疑者的公然拒绝。很快，他和他的同事们就在删除没用的功能，并添加有用的那些。没多久，他们就建成了一个专为神经外科的门诊设计的更快，更直观的界面，它将获取更多对于脑肿瘤、脑动脉瘤或脊柱疾病患者来说真正重要的信息。

就这样，突变和选择在个体智慧和群体偏好的排列组合下出现了。比如神经外科最喜欢的一个新功能就是获取患者的帮助。在门诊结束前，医生会把键盘递给患者，由患者自己来提供各种体现恢复进展情况的一手信息：比如在无辅助的情况下行走的能力，或者抑郁焦虑的程度。他们发现，手术前的活动能力数据能够预示哪些患者需要被安排后续复健中心的治疗，哪些患者则可以直接回家。

马尔霍塔带来的创新表明，作为用户，我们还是有办法至少在某种程度上掌控手上的高科技，甚至不费吹灰之力就可以成为创造者。当然了，如果让每个人都随意折腾医疗软件系统很可能会造成宕机。但是已经出现了为电子病历系统建立的应用商店，用起来就像你手机里的应用商店。如果软件公司提供了应用程序软件接口（API）的话，医院工作人员就可以根据自己的需求挑选必要的功能：内科医生也许会选择可以批量处理患者再开处方药的应用，儿科护士可能会下载一个发育表应用。

因为害怕失去对系统的控制（以及控制带来的收益），电子病历开发公司反对开放自家系统。但是过去几年来，还是有不少公司的态度有所改变。甚至连Epic都上架了一个“应用园地”。这个应用商店尚处于早期阶段，只有大概一百多个应用可以选择，拓展能力方面也有极大限制，但至少电子病历系统朝着正确方向前进了一步。

“你知道什么让我兴奋吗？”马尔霍塔问我，“步行的数据。”他已经收集了一万个患者术前和术后行走能力的数据。“在任意一组患者群里，我们要实现的目标是什么？就是保持，或者在很多情况下，改善患者的行走能力。”过去，他的部门只能跟踪生存率和并发症数据。现在他开始尝试使用一个应用。这个应用可以装在患者手机上，为医生提供与患者恢复过程相关的更精细的数据。“患者来就诊的时候打开这些神经外科控件，然后应用就会在一些特定时刻推送提醒，‘朋友，为了更好给您提供治疗服务，你可以在手机上填几个表么？’”

我跟他分享了我的研究团队正在鼓捣的一个类似的应用，可以收集手术后的步数等数据。但是我们还没有找到办法，让医生能够很容易得在电子病历系统中找到一个特定患者的数据。

“步数！”马尔霍塔说。“啊，如果我们能加上计步器功能就好了。”他的脑袋在飞速旋转。有没有可能让他们在电子病历系统中加一栏，显示患者愿意提供的任意一种活动数据呢？

我问他：“你能加这个功能？”

“当然了，为什么不行？”

这种应用的前景无量。很多人担心科技的进步会造成人类被机器人取代。但是像医疗服务这种行业，更迫切的景象却是我们都会变成机器人一样。机器人，或者像机器人一样的人类满足不了我们的服务对象*的需要。我们的服务对象*需要的是可以适应改变的人类产业。(*我们的服务对象在这里指患者)

某个周一下午，我出门诊。我手头没有在印度或者其他地方的抄录员，没有炫酷的应用帮助我提高记录效率，或者赏心悦目的给我展示患者数据。诊室里只有我，我的电脑，一沓纸和约翰·卡梅隆。他今年43岁，瘦高个儿，从事建筑监督工作。他是那种从来没生过病的类型，一直自我感觉良好，直到莫名其妙地被转诊来看一个外科医生。

他告诉我这一切是从一次去家庭医生那里体检开始的。我手里拿着家庭医生的就诊记录（我的高科技解决方案就是把重要信息打印出来，因为在不同的屏幕之间找来找去实在太费事了）。就诊记录中提到卡梅隆的钙离子水平高的离谱，他现在没有精神错乱简直是奇迹。家庭医生把他转诊到内分泌专科医生，后者在他电子病历里面发现被遗忘的良性皮肤病变的记录。这位专科医生考虑卡梅隆可能患有一种罕见的遗传综合征，其特征包括肿瘤，激素异常，皮肤病变以及高血钙。

这个诊断看起来并不准确，但是一系列检查的结果却出人意料，其中包括一种垂体激素异常。我需要登录病历查看最初的检查报告。卡梅隆就这样看着我在不同的系统页面之间点来点去。过了几分钟，我意识到只是去找到我需要的检查报告就已经花去不少时间。最终，我放下鼠标，让卡梅隆躺到检查床上开始查体。完成后，我们再一次坐在我的小电脑旁边，告诉他我的想法。卡梅隆患有甲状旁腺瘤，就是它造成了钙水平异常，治疗方法是手术移除。我拿出一支笔一张纸，开始画图解释手术方式。但是当前要进行的第一步是控制住血钙水平。垂体激素异常代表有可能同时存在一个垂体瘤，而他也有可能患有一种罕见的遗传病。我告诉卡梅隆，对于最后一种可能我并不太确定，所以我需要再安排一些检查，我也会从我们医院的其他专家那里获取第二意见。

用三十分钟解决卡梅隆的问题实在是有些仓促。我们早已经超时了，后面还有其他患者在等着。除此之外，我还是需要把我的诊断结果，以及下一步治疗计划录进病历系统。

“还有什么问题吗？”我问道，希望他没有任何问题。

“信息量有点大，”他说：“我自己感觉挺好的，突然这么多信息很难消化。”他看着我，希望我能再解释解释。

我犹豫了一下，回复：“等检查结果出来之后我们再谈吧。”

过后我想到刚才的回复太敷衍了。我很想把电脑放到一边，搞清楚他听懂了多少，又有哪些是不清楚的。我想多了解这个人，想跟他产生一些情感上的连结。但是我还有就诊记录要写，还有等候多时的患者要看。

现代医学其实就是我们人类与复杂系统对弈的现实写照。科学技术毋庸置疑会继续提高我们诊断疾病的能力，帮助我们窥探人类身体和大脑的更多细节，提供更多治疗方案。科技能帮助我们记录全部信息，但是并不能帮我们理解这些信息。不可避免的，科技会制造更多噪音和更多不确定性。

也许有这么一台电脑，可以根据约翰·卡梅隆的皮肤病史和高血钙检查结果，提示我注意要考虑某种遗传疾病。但是我们的系统却无止尽的提醒可能存在的关联，提醒多到我们产生信息倦怠。仅仅是日常开处方就能激活无数种警告，绝大多数都是没有意义的提醒，但是仍然需要人工核对分类。这样只会给治疗带来更多问题，需要更多决策，并没有帮医生减少工作量。所需的知识和能力呈指数级的增长，增长速度已经快到没有任何一个人类能够掌握全部信息，甚至超过了现代技术能帮我们管理信息的上限。医生和患者最终需要的是能够能把医疗服务简化，而不是复杂化的系统。这只能通过加强，而不是弱化人类之间的连结来实现。

上一次门诊后大概一两周，我给卡梅隆打了电话，告知他化验和检查结果。影像学检查发现他脖子左侧有一个甲状旁腺瘤，可以简单的通过手术切除。基因检查结果显示他没有我们担心的遗传病，大脑影像检查也没发现垂体瘤。

我现在有更多时间回答他的问题了，于是我就让他放开问。然而就在我回答完问题，准备结束通话时，我停了一下。我问他有没有注意到在门诊的时候，我在电脑上花了多长时间。

“当然了，我理解的。”他说，“我也有过类似的情景。我知道你只是想找到你需要的信息，实际上我当时就想别说太多了，我知道你很忙，但是我需要你查到你要的信息，我希望我能配合你，而不是打扰你。”

听患者这样说很让我心疼。在“获取准确的技术解答”和“更多的医患互动”之间，卡梅隆被迫选择了前者。我问他“有过类似的情景”是什么意思。他说，作为建筑监理，他一半的时间需要面对电脑，另一半需要面对各式各样的人。当前他的工作是监督一所38户公寓小区的施工建设，包括查询大量信息，录入检查数据等等。但同时他又需要和很多人沟通。“我必须去现场，我要检查施工进度，和公司的雇员及其他公司的承包商沟通。”

他能利用的科技在最近几年变得越来越高级。“现在有云端质控软件，我们可以记录一件项目不同阶段的信息。我可以用这些信息检验进度和质控质量。我们还有延时相机，这样就可以查询过去我们可能错过的一些内容。”技术变得更加精确，但是同时又将所有事情都变得更复杂，花费时间更长。他对技术的纠结和我并无二致。

卡梅隆对这件事的态度挺明达。他和大大小小，使用不同系统的公司都合作过。没有这些科技辅助，他也无法工作。尽管如此，他却说：“过去几年我必须用的所有这些不同的科技产品，iPad上的这些应用程序，理应为我服务，让我的工作更加轻松。但是这些东西要么太慢，要么太卡，要么就需要人工录入一堆信息，效率太低。” 他合作的承包商被监理系统发出的警告邮件搞得焦头烂额，比如：“你需要提交这个，那个项目进度落后了，你没赶上进度之类的。”项目负责人，建筑监理还有承包商最后只有说：“这就过分了啊。这么多邮件咋看，这是在搞笑吗。”于是大伙就选择全盘忽视。然后所有项目停滞不前。再然后就是你拿起电话，回归传统。这是人跟人打交道的行当。“

他继续说道，“在没有和我磨合一小时，我不会让任何人和我合作。我必须跟这些人亲自接触才可以，他们也一样，必须知道我这个人是谁。几百万年来，人类进化至今，人与人之间的连结都是通过观察对方的脸，使用面部表情来实现的。”

我和很多专家都谈过，但是卡梅隆也许是这其中最聪明的一个。我们的网络连接和人际连结之间存在不可避免的冲突，他接受这件事实的态度令人感到莫名的宽慰。我们可以重新调整和优化我们的系统，但是我们却无法做到，在这些互相冲突的关系之间找到一个完美平衡点。我们只能保证人们总是记得把眼睛从屏幕上挪开一会儿，看一看旁边的人，面对面，同事看看彼此，医生看看患者。

我再一次见到卡梅隆时是他手术当天。他躺在病床上，在手术室门口等待被推进去。床头有台显示器，上面标记着我接下来需要做的术前安全检查。

我跟卡梅隆握了握手，他向我介绍旁边那位坐着的女士是他太太。他们略微紧张地笑着。这是他第一次接受麻醉。我告诉他们参与手术的成员，以及大概的手术流程。就在我准备在显示屏上确认术前安全事项时，我突然犹豫了一下，我想起来上一次见到卡梅隆，我也是这样转过身，只给他留下了我的背影。

“我们一起过一下这些安全注意事项吧。”我说道。

我调整显示器的角度方便他们也看到。我们三个人一同确认了他的病历更新无误，他身上标记的手术部位也是正确的，然后我审阅了他的药物过敏情况。他的肩膀逐渐放松，他太太同样逐渐放松下来。

“准备好了么？”我问卡梅隆。

“准备好了。”

翻译：五月、Root、杜璇、Erafat；审校：Erafat；编辑：EON

您永远也不可能从您身体投出的影子中认清您自己，或者从其影像，或您在梦中所看到的身体，或从您的想象中认清自己。因此您也不能从这个活着的身体中认清您自己。

——尚卡拉（Shankara）（788 — 820年），《吠陀经》

当有一位记者问著名的生物学家霍尔丹一个问题：他的生物学研究对他认识上帝有什么帮助时，霍尔丹答道：“如果确有造物主的话，那么他一定特别喜欢甲虫。 ”

这是因为甲虫的种数比任何其他生物群的种数都要多。按照同样的理由，神经病学家也可以断言上帝是制图员。他必定特别喜欢图，因为随便您看脑的哪个部位，都有大量的映射图。例如单就视觉而言就有超过30个不同的映射图。对触觉或是体感来说，也就是触觉、关节和肌肉感觉之类，它们都有许多映射图，其中也包括了著名的彭菲尔德侏儒，这是脑两侧纵向皮层条上的映射图。

这些图在整个一生中是相当稳定的，从而有助于保证知觉通常是精确而可靠的。但是也正如我们看到过的那样，作为对异常的感觉输入的反应，这些图也经常会进行更新和细化。请回想一下，当汤姆的手臂断掉以后，对应于其已失去了的手的一块很大的皮层就会被从他脸上来的感觉输入所“接管”。如果我摸汤姆的脸，这时感觉信息就到达两个区域 ——原来的脸区（本该如此），同时也到达原来的“手区”。脑映射图的这种变化可能可以解释为什么在手断掉以后不久汤姆就会产生幻肢现象。每当他微笑或是当面神经上有某种自发活动时，这些活动就会刺激他的“手区”，由此使他误以为他的手还在那儿。

但是这还不是全部故事。首先，这并没有解释为什么许多幻肢病人声称他们能够随意地动他们“想象中”的肢体。这种运动错觉的根源是什么？其次，也没有解释这些病人为什么有时会在已经失去了的肢体上感到剧痛，这种现象被称为幻肢痛。再次，如果一个人生来就没有一只手臂，那又会怎么样呢？在他的脑中也会发生映射图重组吗？还是在他的皮层中根本就没有发育过手区，因为他从来也没有过手。他会有幻肢的体验吗？会有人生来就有幻肢吗？

这些想法听上去似乎很离奇，但是如果说我在这些年里懂得了一件事，那就是神经病学中充满了惊奇。就在我们发表了第一篇有关幻肢的文章几个月后，我见到了一位25岁的印度研究生米拉贝尔·库马尔（Mirabelle Kumar），她是由森（Sathyajit Sen）医生让她转诊过来的，因为这位医生知道我对幻肢感兴趣。米拉贝尔生来就没有双臂。她只有两条短短的残肢从肩部垂下。X射线检查发现这些残肢内有肱骨（上臂骨）头，但是没有桡骨或尺骨的任何痕迹。她也没有手上的小骨头，虽然在她残肢中确实有原始的指甲。

在一个炎热的夏日，米拉贝尔走进了我的办公室，她的脸由于爬了三段楼梯而发红。这是一位迷人的、高高兴兴的年轻女士。她的脸上极明显地显现出“请别可怜我”的神气。

当米拉贝尔坐好之后，我开始问一些简单的问题：她是什么地方人？她在哪儿上的学？她对什么感兴趣？如此等等。她很快就不耐烦了，并说道：“请说吧，您到底想知道什么？您是想知道我是否有幻肢，对吗？我们不要说废话了。 ”

我说道：“好吧！是的，事实上我们在对幻肢做实验。我们感兴趣的是……”

她打断我说：“没错。绝对如此。我从来就没有手臂。我所有的就是这一些。 ”她敏捷而熟练地用下巴帮着脱下假臂，假臂掉在我的桌子上砰然作响，并且举起她的残肢。“从我童年能记事时开始我就有非常生动的幻肢感。”

我有些怀疑。是否有可能这只是米拉贝尔出于希望才这样想？也许她有潜藏的欲望想要变得正常。我开始有点像起弗洛伊德来了。我怎么能确定她不是在编造呢？

我问她：“您是怎么知道您有幻肢的呢？”

“是这样的，因为就在现在我和您谈话时，它们正在做手势呢。正像您的臂和手那样，当我指点东西的时候，它们也在指点这些目标。 ”

我向前靠了靠，完全给迷住了。

“医生，关于它们还有件有趣的事，这就是它们并没有它们该有的长度，它们短到只有6到8英寸。 ”

“您是怎么知道的？”

米拉贝尔直视着我说道：“这是因为当我带上我的假臂时，我的幻肢要比它应有的长度短得多。我的幻手指本应和假手的手指相配，就像戴手套一样，但是我的幻臂短到只有6英寸长。我对此感到非常沮丧，因为这种感觉很不自然。通常我最后会要求假肢匠减短我假臂的长度，但是他说这看起来太短了而显得滑稽可笑。所以我们最后采取了折衷方案。他给我的假肢比绝大多数假肢都要短，但是没有短到异乎寻常而使它们看起来十分奇怪的程度。 ”她指了指落在桌面上的一只假臂以使我明白。“它们比正常臂要短，但是绝大多数人不会注意到这一点。”

对我来说，这证明米拉贝尔的幻肢并非是她希望要而想出来的。如果她想要像别人一样，那么她为什么会要一只比正常的要短的手臂呢？在她的脑中一定发生了些什么，使她产生了生动的幻肢体验。

米拉贝尔还有另一个论点。“医生，当我走的时候，我的幻臂并不像正常臂那样晃动，就像您的手臂那样。它们僵在身旁，就像这样。 ”她站了起来，让她的残肢笔直地垂在身体两边。她说道：“但是当我讲话的时候，我的幻肢会做手势。事实上，现在我讲话时，它们就正在活动。”

这并没有听上去那么神秘莫测。当我们走路时负责流畅而协调地晃动手臂的脑区和控制做手势的脑区是不同的。如果没有后天从肢体上连续不断地发来的反馈的话，或许负责手臂晃动的神经回路就不能存在很久。当失去手臂以后，这种回路就废弃掉了或者不再发育。但是负责在讲话时激发起来做手势的神经回路可能是在发育过程中由基因决定的。（有关回路可能先于口头语言之前就有了。）值得注意的是，米拉贝尔脑中产生这些命令的神经回路似乎一直是完整起作用的，尽管在她生活的任何时候她都没有从这些“手臂”上接收到过视觉或运动感觉的反馈。她的身体一直在告诉她：“没有手臂，没有手臂。 ”然而她依然一直体验到在做手势。

这说明负责米拉贝尔身体影像的神经回路一定至少有一部分是由基因决定的，而不是严格地依赖于运动和触觉经验。有些早期的医学报道声称出生时就没有肢体的病人不会有幻肢体验。然而我从米拉贝尔那儿所看到的却表明我们所有人在出生时就有内在硬件布好线的有关身体和四肢的影像，这种影像可以一直起作用，甚至在遇到感觉上有矛盾的信息时也是如此。除了自发地做这些手势之外，米拉贝尔也能用她的幻肢做随意运动，成年后失去双臂的病人也是如此。和米拉贝尔类似，大多数这种病人也能“伸”幻肢出去“拿”物体、指点、挥手告别、握手或是做一些精巧的动作。他们明白这听上去像是疯了，因为他们理解到他们没有手臂，但是对他们来说，这种感觉体验却是非常真实的。

····

在我遇到约翰·麦格拉思（John Mc Grath）之前，我一直未能领会这种感觉上的运动有多么逼真。这是一位手臂被截的病人，他是在看了一部有关幻肢的电视新闻故事之后打电话给我的。约翰是一位颇有造诣的业余运动员，他在三年以前失去了肘以下的左臂。他笑着说道：“当我打网球时，我的幻手就会做它本来应该做的动作。当我发球时，它就要把球扔出去，而在我打一个高难度的球时，它就想帮我保持平衡。它总是想去接电话。它甚至在餐馆中招手要账单。 ”

我突然产生了一个念头：如果我要求约翰伸手去拿杯子，但是在他的幻肢碰到杯子之前，从他那里把杯子拿开又会怎样呢？

约翰有一种称之为望远镜式的幻手（telescoped phantom hand）。感觉上这只手好像就直接连在残肢上，中间并没有手臂。但是如果某样物体，比如说一只茶杯放在离残肢一两英尺之外，他可以试着伸手去拿它。当他这样做的时候，他的幻手就不再留在残肢处，感觉上好像被拉伸了出去去拿茶杯。

我突然产生了一个念头：如果我要求约翰伸手去拿杯子，但是在他的幻肢碰到杯子之前，从他那里把杯子拿开又会怎样呢？幻肢会不会就像卡通人物的橡皮手臂那样被拉长了呢？或是它就停在自然手臂的长度处？在约翰说他够不着之前，我能把杯子移多远呢？他能去拿月亮吗？对真实手臂适用的物理约束是不是对幻肢也同样适用呢？

我放了一只咖啡杯在约翰前面，并要求他去拿它。就在他说他正伸出手去拿的时候，我突然把杯子抢走。

他高叫起来：“喔，不要这样！ ”

“怎么回事呀？”

他重复说：“不要这样，您抢走杯子时我的手指刚握住杯子的把手。这真的很疼。 ”

请停一下。我突然从幻手指中抢走一只真的杯子，而病人叫喊起来，哇！当然啰，这些手指只不过是些错觉，但是疼痛却是真的，而且还那么痛，因此我再也不敢重复这个实验。

通过和约翰打交道，我开始考虑视觉在保持幻肢体验中的作用。为什么仅仅“看到”杯子被夺走就会造成疼痛？但是在回答这个问题之前，需要先考虑为什么人会体验到幻肢运动的问题。如果您闭上眼睛而动您的手臂，您当然能很生动地感觉到手臂的位置和运动，这部分地是由于有关节和肌肉中的感受器。但是不管是约翰还是米拉贝尔都没有这种感受器。事实上他们连手臂都没有。那么他们的这些感觉又是打哪儿来的呢？

说来令人啼笑皆非的是，关于这一谜团我最初得到的线索来自我理解到有许多幻肢病人（或许占到总数的三分之一）并不能动他们的幻肢。当要他们动他们的幻肢时，他们说：“医生，我的手臂灌了水泥。 ”或是“它冻在一块冰块中了。 ”我们的一位病人艾琳（Irene）说道：“我想动我的幻肢，但就是动不了。它不服从我的意志，它不听我的命令。 ”艾琳用她的好手臂模仿给我看她的幻臂的位置，给我看它是如何僵成一种古怪而扭曲的姿势。它那样已经有一整年了。当她进门时，她总担心会撞到她的幻肢，这会使它痛上加痛。

幻肢（并不存在的肢体）怎么会瘫痪呢？这听上去好像是自相矛盾的。

我查了病历，发现有许多这类病人从脊髓进到手臂的神经原来就有病变。他们的手臂以前就是瘫痪的，用吊带悬起来或是固定了好几个月，后来因为它们经常碍事而被截掉了。有些病人是被劝说截肢的，或许误以为这样就可以消除臂痛，或是纠正由这些瘫痪的手臂或腿所造成的姿势异常。在手术之后这些病人常常生动地感到有幻肢，这是无足为怪的，但是使他们极端失望的是他们的幻肢还是像在截肢之前一样僵在老地方，就好像对瘫痪的记忆继续传到了幻肢上去。

这样我们就碰到了似乎荒诞而实有其事的情况：米拉贝尔在她的整个一生中从来就没有过手臂，但是她却能动她的幻肢。艾琳只是在一年前才失去了她的手臂，但是她的幻肢甚至一动也不能动。这究竟是怎么回事呢？

····

要想回答这个问题，我们就得仔细地看一下人脑中运动和感觉系统的解剖学和生理学。请想一下当您或我闭上眼睛做手势时会怎么样。关于我们的身体、四肢的位置及其运动，我们都有生动的感觉。有两位杰出的英国神经病学家布雷恩（Russell Brain）爵士和黑德（Henry Head）（没错，这些都是他们的真名）造了一个术语“身体影像（bodyimage） ”，以此来表示这种和身体对应的（vibrant）内心构造出来的体验集合，也就是有关随时空变化的自己身体的内心影像和记忆。为了在任何时候和任何地方都产生和维持这种身体影像，您的顶叶皮层就必须把来自许多来源（肌肉、关节、眼睛和运动命令中枢）的信息结合在一起。

当您决定要移动您的手的时候，首先是在额叶皮层上，特别是在称为运动皮层的一纵条皮层组织上发生一连串事件，最终导致运动。这条皮层正好在把额叶皮层和顶叶皮层分隔开来的沟裂前面。就像感觉侏儒正好就在这条沟裂后面占了一条皮层区域一样，运动皮层也有整个身体的一个倒立的“映射图”，不过这一映射图是发信号到肌肉去，而不是从皮肤接收信号。

实验表明初级运动皮层主要是和一些简单的运动有关，例如动动手指或是咂咂嘴唇。就在其前面有一个称为辅助运动区（supplementary motor area）的脑区，它似乎负责挥手告别、抓住扶手等比较复杂的技巧。这个辅助运动区就像是某种仪式的主持人，它向运动皮层发出一连串要加以执行的运动的特定指令。驱使这些运动的神经脉冲就从运动皮层传送到脊髓，再到对侧身体的肌肉，这样就使您得以挥手告别或是涂口红。

每当有“命令”从辅助运动区送到运动皮层时，它进一步到达肌肉并使它运动。与此同时还有两份同样的命令信号也传送到另外两个主要的“加工”区，也就是小脑和顶叶皮层，告诉它们想做的是什么运动。

一旦这些命令信号送到肌肉之后，就有一条反馈环路起作用。肌肉在收到运动命令之后就运动起来。接着从肌梭和关节发出的信号又通过脊髓送回到脑，并通知小脑和顶叶皮层：“是！命令已经执行无误。 ”这两个结构帮助您对您的意向和实际执行结果进行比较，这就像伺服环路中的温变自动启闭装置那样起作用，根据需要而修正运动命令（如果太快了，就制动；如果太慢了，就增大运动输出）。这样意图就转换成了流畅的协调动作。

····

现在让我们回过头来看看我们的病人，看这一切和幻肢体验究竟是如何关联起来的。当约翰要动他的幻臂时，他脑中的额部依旧在发命令信息，因为约翰脑的这一特定部分并不“知道”他的臂已经丢掉了，尽管约翰“本人”无疑知道这一事实。顶叶也在继续监视这一命令，并感到是在运动。但是这种运动是幻想出来的幻臂运动。

因此幻肢的体验看来至少依赖于来自两个来源的信号。首先是映射图重组，请您回想一下从脸和上臂来的感觉信号激活了对应于“手”的脑区。其次，每当运动命令中枢发送信号到已经没有了的手上时，有关命令信息也送到了包含有我们身体影像的顶叶。从这两个来源来的信息会聚在一起，这就产生了在任一给定时刻和有关幻臂动态相对应的内心影像，当臂在“运动”时，这种影像也在不断更新。

对于一条真实的手臂来说，还有第三个信息来源，那就是从该手臂的关节、韧带和肌梭来的脉冲。幻臂当然没有这些组织，因此也没有来自它们的信号，但是奇怪的是这一事实似乎并未使脑免于受到愚弄，它还是以为肢体在动，至少在截肢的头几个月或头几年里是如此。

不管从生理学上怎样来解释，当以后手臂被截去后，病人还依旧保持着这种更改过的影像：有一只瘫痪了的幻肢。

这使我们回到了前一个问题。幻肢怎么还会瘫痪呢？为什么在截肢之后幻肢还会继续“僵”在那儿？有一种可能性是当真的肢体瘫痪时，它用吊带或支架固定起来，脑还在发送其通常发的命令，要手臂和腿动起来。顶叶监视这些命令，但是现在它收不到适当的视觉反馈。视觉系统告诉病人：“不！手臂没有动。 ”这一命令又重复了一次：“手臂，动起来！ ”视觉系统再次回复告诉脑手臂没有动。最后脑终于知道手臂不会动，而在脑的线路里留下了某种“习得性瘫痪（learnedparalysis） ”的印记。这一切究竟发生在什么地方还不得而知，但是这可能有一部分是在运动中枢，也有一部分是在和身体影像有关的顶叶区域。不管从生理学上怎样来解释，当以后手臂被截去后，病人还依旧保持着这种更改过的影像：有一只瘫痪了的幻肢。

如果您能习得瘫痪，那么是不是也有可能使您不这样呢？如果给艾琳送去她的幻臂“现在动起来了”的消息，那又会怎样呢？而每当如此时，如果她都收到幻肢在动的视觉信号，不错，幻肢听从了她的命令，那又怎样呢？但是如果她连手臂都没有，那么她又怎么能得到视觉反馈呢？我们是不是有什么办法欺骗她的眼睛，使她以为真的看到了她的幻肢呢？

我考虑起虚拟现实来。或许我们可以造成一种视错觉，使病人以为又有了手臂，而且还能服从她的命令。但是这种技术的价格要在50万美元以上，一下子就会把我的整个研究经费都用光。幸而我想出了用一面从廉价商店里买来的普通镜子做实验的方法。

为了使像艾琳那样的病人能知觉到她们实际上并不存在的手臂真的在运动，我们做了一个虚拟现实箱。这个箱子是把一个纸板箱的顶部去掉，然后在它里面垂直地插一面镜子。在箱子的前面开两个洞，病人可以把她的“好手”（譬如说，右手）和她的幻手（左手）从这两个洞中伸进箱子。因为镜子插在箱子的中央，所以右手在镜子的右侧，而幻肢则在镜子的左侧。然后要求病人看她的正常手在镜子中的像，并让她把右手稍微动一下直到这个像就好像叠加在她所感到的幻肢的所在处。这样她产生好像看到了两只手的错觉，其实她只是看到了好手在镜子中的像而已。如果现在她向两臂都发命令，要它们做镜面对称的运动，就像在指挥交响乐或拍手那样，当然这时她也“看到”了她的幻肢也在动。她的脑接收到了视觉反馈，证实幻肢正在按她的命令正确地动起来了。这样是否对她能随意地控制她的瘫痪了的幻肢有所帮助呢？

····

菲力浦·马丁内斯（Philip Martinez）是探索这一新世界的第一人。1984年菲力浦从他的摩托车上被抛了出去，当时他正以45英里/时的速度沿圣迭戈高速公路疾驶。他飞过中线，掉在一座混凝土桥的桥脚，他晕头晕脑地站立起来，但还有神志检查了一下是否受伤。头盔和皮夹克使他幸免于难，但是菲力浦的左臂在近肩处给剧烈地拧坏了。就像庞斯博士的猴子那样，他受到了臂撕裂（brachial avulsion），支配手臂的神经给从脊柱上撕了下来。他的左臂完全瘫痪了，了无生气地吊在吊带上有一年。最后医生劝告他做截肢手术。这条手臂只会碍事，而再也不会恢复功能了。十年之后，菲力浦走进了我的办公室。当时他已经三十好几了，他的残疾反而使他作为一名落袋台球戏玩家而名声大震，朋友们称他 为“独臂大盗（one-armed bandit） ”。

菲力浦从当地新闻中听说了我对幻肢所做的实验。当时他很绝望：“拉马钱德兰医生，我希望您能帮助我。 ”他往下看他失去了的手臂。“我在十年以前没有了手臂。但是打那以后，我的幻肘、腕和手指一直剧痛不止。 ”以后又做了进一步的面谈，我发现在过去十年中，菲力浦一直未能动他的幻臂。它总是固定在一个古怪的位置上。菲力浦是不是得了习得性瘫痪？如果真是这样的话，那么我们能不能用我们的虚拟现实箱子通过视觉让他的幻肢“复活”并恢复运动？

我要求菲力浦把他的右手放到箱子里镜子的右边，并想象他的左手（幻肢）在镜子的左边。我命令他说：“我要您同时动您的左右两臂。”

菲力浦叫道：“喔，我做不了呀，我能动我的右臂，但是我的左臂僵住了。每天早上当我起身时，我总是想动动我的幻肢，因为它位置不当，我想动动它也许能缓解一点疼痛。但是， ”他向下看了下他那无法看到的手臂，继续说道：“我从来也未能动这只手臂，哪怕就那么一丁点儿。”

“好吧，菲力浦，无论如何试一试吧。 ”

菲力浦转动身躯，移动肩膀，把他那没有生命的幻肢“塞进”箱子里。然后他把他的右手伸到镜子的另一边，并试图让它们同步运动起来。当他看镜子的时候，他喘了口气惊叫起来：“啊呀，天哪！啊呀，天哪，医生！真不敢相信，真是想不通！ ”他就像个孩子那样跳上跳下。

“我的左臂又接通了。我就好像回到了过去。多少年以前的所有这些记忆又都涌回到我的头脑里。我可以再动我的手臂了。我能感觉到我的肘在动，我的腕在动，又都动起来了。 ”

等他冷静下来一点以后，我说：“好吧！菲力浦，现在请闭上您的眼睛。”

他很明显失望地说道：“啊呀，天哪，它又僵住不动了。我能感觉到我的右手在动，但是幻肢不动了。 ”

“睁开您的眼睛。”

“喔，是的，现在它又动起来了。 ”

这就好像是菲力浦暂时抑制或阻断了通常使幻肢运动的神经回路，而视觉反馈则去除了这种阻断。而尤其令人吃惊的是，这种手臂运动的体感一下子就恢复了，尽管这在前十年中从来也没有感觉到过。

尽管菲力浦的反应令人振奋，并对我有关习得性瘫痪的假设是某种支持，那晚我回家自问：“这又怎么啦？我们让这个人又能动他的幻肢了。但是如果您仔细想想，这种能力完全没有什么用处，这正是那种我们医学研究人员中许多人所责备的对一些神秘现象的研究。 ”我完全明白是决不会因为使一个人移动一只幻肢而获奖的。

但是习得性瘫痪可能是一种更为普遍的现象。真实肢体瘫痪的人（比如说，由于中风造成的）也可能会发生这种情形。为什么人在中风之后会用不了一只手臂了呢？当供脑的血管堵住之后，从脑的额部到脊髓去的神经纤维缺氧而受到损伤，结果就使手臂瘫痪了。在中风早期，脑发生肿胀，使有些纤维死去了，但是还有些纤维只是暂时性地失去作用，打个比喻说就是“离线（off-line） ”了。此时，手臂丧失了功能，脑接收到视觉反馈：“不行呀，手臂动不了了。 ”在肿胀消退以后，病人的脑还可能继续有某种形式的习得性瘫痪。那么是否可以用镜子那样的小玩意至少部分地消除由于习得这部分因素所造成的瘫痪？（当然了，对于由于纤维受到真正毁坏所引起的瘫痪，想用镜子恢复其功能就无能为力了。）

但是在我们能对中风病人进行这类新的治疗之前，我们需要确定这种效果并非像幻肢运动那样只是一种临时性的错觉。（请回想一下，当菲力浦闭上双眼之后，幻肢运动的感觉就消失了。）如果让病人用这种箱子练习好几天，以不断地接受视觉反馈，那会怎么样呢？有没49 有这样的可能，脑可以消除习得的损伤了的知觉，而使运动得以永久性地恢复？

第二天我回到办公室，并问菲力浦：“您是否愿意把这个装置带回家去练习？”

菲力浦答道：“当然啰，我很愿意带它回家。我对我能再动我的手臂感到非常兴奋，即使只是一会儿。 ”

因此菲力浦就把镜子带回家了。一星期后，我打电话给他。“情况怎样？”

“喔，很好玩。医生。我每天都用它十分钟。我把手伸进去，到处挥动，看看到底有什么感觉。我的女朋友和我一起用它来玩。非常好玩。但是当我闭上双眼，还是不行。如果我不用镜子，那么也不行。我明白您想要我的幻肢能再次运动，但是如果不用镜子就是不行。 ”

又过了三个星期，直到有一天菲力浦来看我，既激动又兴奋。他说道：“医生，没有了。 ”

“什么东西没有了？”（我还以为或许是他丢失了镜箱呢。）

“我的幻臂没有了。”

“您说的是什么呀？”

“您要知道，是我的幻臂呀，我都有了十年了。再也没有了。我现在只有幻手指和幻掌就悬在肩下。”

我当时的反应是，喔，不会吧！我好像已经用一面镜子就永久性地改变了一个人的身体影像。这会对他的精神状态和心情产生怎样的影响呢？“菲力浦，这可使您感到烦恼吗？”

他说道：“不！不！不！不！不！不！正相反，您知道我肘部一直以来的剧痛吧？每个星期它总要折磨我好几次。好了，现在我没有了肘部，我再也不痛了。但是我还是有手指，它们就垂在肩下，还是发痛。他停顿了下来，显然是要让我理解这一点。他接着说：“不幸的是，您的镜箱不再能起作用了，因为我的手指位置太高了。您能不能把设计改变一下，好消除我的手指？”看来菲力浦把我当成某种魔术师了。

我不知道能不能帮助菲力浦解决他的问题，但是我认识到这大概在医学史上还是首次得以成功地“切除”了一只幻肢！这个实验表明，当菲力浦的右顶叶同时得到两种相互冲突的信号时（视觉反馈告诉他手臂又能动了，而肌肉告诉他根本就没有手臂），他的心智就采取了50 不承认的态度。他那受到困扰的脑对付这种离奇的感觉冲突的唯一途径就是说：“真见鬼，根本就没有手臂！ ”作为巨奖，菲力浦也连带不再感到幻肘部的疼痛了，因为大概不大可能再在一只不再存在的幻肢上感受到无所附着的疼痛。还不清楚为什么他的手指还在，可能的原因之一是手指在体感皮层上受到了过度的表征，就像嘴唇在彭菲尔德的映射图上很大一样，因此可能更难于否认。

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关于幻肢运动和瘫痪的问题就够难于解释的了，许多病人在截肢后不久所感到的剧痛就更令人不解了，而菲力浦则使我直面这个问题。有哪些生物学上的条件合在一起才会引起在一只根本就不存在的肢体上的疼痛？这有好几种可能性。

这种疼痛可能是由疤组织或是神经瘤（神经组织在断面上所形成的卷曲小团）引起的。脑可能把对这些团块和受到磨损的神经末端的刺激解释为已经不复存在的肢体的疼痛。用外科手术切除神经瘤有时也能消除幻肢痛，至少暂时如此，但是它们往往在不知不觉间又去而复回。

疼痛也可能部分来自映射图重组。请记住映射图重组通常是有模态特异性的：这就是说，触觉通路管触觉，温觉通路管温觉，如此等等。（正如我指出过的那样，当我用棉球签轻触汤姆的脸时，他感到我在碰他的幻肢。当我滴冰水在他的脸颊上时，他就感到他的幻手上有冷的感觉，而当我滴热水时，他的脸部和幻肢上都感到热。）这大概意味着映射图重组并非是随机的。和每种感觉有关的纤维一定“知道”到哪儿去找适当的靶体。因此在绝大多数人中，其中包括您、我和截肢病人都没有交叉布线（cross-wiring）。

但是如果在映射图重组过程中发生了些许错误（在蓝图中有些小错），因此使得有些触觉输入碰巧输入到了痛觉中枢，那又会怎样呢？每当擦到病人脸部或上臂的一些区域（而非神经瘤）时，甚至只是轻轻地擦到，病人都有可能感到剧痛。轻轻一触就可能产生剧痛，这一切都只不过是由于有一些纤维到了不该去的地方，做了不该做的事。

坦白说，我们真的还不知道脑是如何把神经活动模式翻译成有意识的体验的，不管是疼痛、愉快还是颜色都是如此。

映射图的异常重组还可能通过另外两种方式引起疼痛。当我们感到疼痛时，根据需要激活了一些不但传导而且还同时加强或减弱这种感觉的特殊通路。这种“音量控制（volume control） ”［有时也称为门控（gate control）］正是使我们在有不同需求时得以有效地调整我们对疼痛的反应的原因所在（这也许可以解释针麻为什么能起作用，也可能解释为什么有某些文化背景的妇女在分娩时并不感到疼痛）。在截肢病人中完全有可能由于映射图重组而失去了这种音量控制机制，结果产生了一种像回声那样的“哇哇（wha wha） ”回响，并对疼痛加以放大。其次，映射图重组从本质上来讲就是一种病理过程或者说是一 种不正常的过程，至少在失去肢体之后发生大规模重组时是如此。很可能触觉突触并没有得到正确的重布，它们的活动很可能是混沌的。脑的高级中枢于是把这些不正常的输入模式当成了垃圾，并知觉为疼痛。坦白说，我们真的还不知道脑是如何把神经活动模式翻译成有意识的体验的，不管是疼痛、愉快还是颜色都是如此。最后，有些病人说就在他们截肢之前所感到的肢体疼痛成为一种疼痛记忆而保存了下来。例如，手榴弹就在自己手中爆炸的士兵常常报告说他们的幻手总是在某个固定的位置，紧握着手榴弹，正准备扔出去。这种手痛是钻心刺骨的，和手榴弹爆炸时的感觉一模一样，永久地烙在他们的脑中了。有一次，我在伦敦遇见一位妇女，她告诉我说，在她童年时她曾经有好几个月老是感到她的拇指有一种像冷天时冻疮那样的疼痛。这个拇指后来变成坏疽而被截掉。现在她有一个幻拇指，而且每当天转冷时总感到是生了冻疮。另一位妇女则说在她的幻关节上感到有关节炎痛。她在截去手臂之前就有这个问题，但是在不再有真的关节之后问题依然如故，当天气变得潮湿和寒冷时疼痛就会加剧，这就和关节在被截去之前一模一样。

我所在的医学院中有一位教授告诉我一个故事，他发誓说这是件真事，这是一件关于另一位医生 ——一位卓越的心脏病学家的故事，他由于血栓闭塞性血管炎（Buerger’s disease）而在腿部发生阵发性的痛性痉挛（pulsating cramp），这种病使动脉收缩，并在腓肠肌中产生强烈的阵发性疼痛。

尽管经过多方治疗，始终未能止痛。这位医生完全绝望了，因此决定截去他的腿。他再也不能忍痛活下去了。他找了位外科医生同事并安排了手术，但是令外科医生惊异的是，病人说他有一个特别的要求：“在截掉我的腿之后，您是否可以把它泡在一瓶甲醛里面给我？”

说得最轻，这一要求也是离奇古怪的，但是这位外科医生还是同意了，截掉了腿，把它放在一瓶防腐液中并给了这位医生。他把瓶子放到了自己的办公室里面，并且说道：“哈！我最终还是得以看着这条腿并嘲笑它说：‘我最终还是摆脱了你！’”不过笑到最后的却是那条腿！阵发性疼痛又回到了幻腿上以资报复。我们那位好医生无法相信地瞪着漂浮在瓶中的肢体，它也反过来瞪着他呢，就好像在嘲笑他想摆脱它的一切努力都付诸东流了。

流传有许多此类故事，这类故事说明疼痛记忆的惊人特性，当肢体被截掉后它还会表现出来。如果事情真是这样的话，那么可以想象如果在手术之前就对要截去的肢体进行局部麻醉的话，这样就有可能降低截肢以后疼痛的发生率。（确实也试过这种方法，并取得了某些效果。）

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在所有的感觉中，痛觉是了解得最少的感觉之一。疼痛常常使病人深为沮丧，连医生也是如此，疼痛还常常以不同的形式出现。从病人那儿经常能听到的特别令人不解的一种抱怨是，他们的幻手不时地 变得紧握成拳，手指深掐进手掌，其力量就像一位职业拳击手在准备挥出决定性的一击时那样。

罗伯特·汤森（Robert Townsend）是一位聪明的工程师，55岁时，由于癌症而使他截去了肘上6英寸的左臂。我遇到他是在他截肢7个月之后，他非常生动地感到有一条幻肢，这条幻肢经常不由自主地紧握到痉挛。罗伯特说道：“就好像我的指甲要掐进到我的幻手里面去一样。痛得无法忍受。 ”即使他全神贯注想松开这只看不到的手，还是一筹莫展，无法缓解它的痉挛。

我们想知道是否也可以用镜箱帮助罗伯特消除痉挛。就像菲力浦一样，罗伯特朝箱子里看，把他好手的位置摆得使其镜像正好和幻手相重，先用好手握拳，然后试着同时松开两手。罗伯特第一次这样做的时候就宣称他的幻拳随着好拳一起松开了，这完全是由于视觉反馈53 的作用。更好的是疼痛也随之而去。有好几个小时幻手就一直张开着，直到后来又自发地产生新一轮的痉挛。要是没有镜子的话，他的幻手会抽痛40分钟或更长时间。罗伯特把箱子带回了家，每当他又握拳而痉挛的时候，他就故技重施。如果不用这个箱子的话，即使竭尽全力，他也无法松开拳头。如果他用了这面镜子，手一下子就松开了。

我们对十几名病人试过用这种方法进行治疗，大概对一半病人有效。他们把镜箱带回家，每当发生痉挛时，他们就把好手伸进箱子松开手，痉挛也就随之而去。这真是一种治疗吗？很难搞清楚这一点。痛觉极易受安慰剂效应的影响（说服的力量）。或许只要有精巧的实验室设备或是一位治疗幻肢的名医在场就足以消除疼痛了，可能这根本就和镜子没有关系。我们对一位病人检验了这种可能性，我们给了他一只没有什么害处的电池盒，它可以产生一点电流。我们要他在产生痉挛和姿势不当时，就转动他那个“皮肤电刺激器（transcutaneouselectrical stimulator） ”上的转盘，直到他开始感到在他的左臂（他的好臂）有刺痛感。我们告诉他这会立刻恢复他幻肢的随意运动，并解除痉挛。我们还告诉他这种方法对一些和他有同样问题的病人很有效。

他说道：“真的吗？哇，我恨不得立刻就试。 ”

两天以后他回来了，显然非常恼怒。他叫道：“一点用也没有，我试了5次，就是没有用。我把它转到了头，虽然你们告诉过我不要这样做。”

同一天下午我给他镜子试试，他立刻就能张开他的幻手了。痉挛也没有了，指甲深掐到手掌里的这种感觉也消失了。如果您仔细想一下，这是一种令人困惑不解的现象。这里讲的是一个既没有手，也没有指甲的人。这个人怎么会把并不存在的指甲掐进也不存在的手掌里面去，还由此产生钻心刺骨的疼痛呢？为什么一面镜子就能消除这种虚幻的痉挛呢？

当有运动命令从前运动皮层传送到运动皮层去握拳时，请想想看您脑中发生了些什么呢？一旦当您把手握成了拳，从您手中的肌肉和关节发出的反馈信号通过脊髓回送到脑，并告诉脑：“慢一点，够了。进一步握紧就要握疼了。 ”这一本体反馈以惊人的速度和精度自动起制动作用。 然而如果肢体没有了，也就不会再有这种制动反馈了。因此脑继续发送命令，再握紧点，握紧点。运动输出甚至得到进一步的放大（直到远远超过你我所曾经达到过的最大水平），这种过度的运动输出或者“竭力感（sense of effort） ”本身可能在感觉上就成了疼痛。镜子的作用可能是提供视觉反馈使手松开，因此也就消除了紧握产生的痉挛。

但是为什么有指甲深掐的感觉呢？只要想一下当您握起拳头而感觉到您的指甲掐入手掌的无数次经历。在您的脑中，这些经历一定在握拳的运动命令和明确无误的“指甲掐入”感之间建立起某种记忆联系［心理学家把这称为赫布联系（Hebbian link）］，因此您很容易就在您的心智中唤起这种景象。但是尽管您可以把这种景象想象得非常生动，但是您并不会真正有这种感觉，并且说道：“啊，痛呀。 ”为什么呢？我相信其原因就在于您有一个真的手掌，而这个手掌的皮肤告诉您并不痛。您可以这样想象，但是您不会这样感觉，这是因为您有一只正常的手在发送真实的反馈，在现实和虚幻发生冲突时通常总是现实胜出。

但是截肢病人并没有手掌。从他手掌上并没有发出取消信号以禁止产生原来存储着的疼痛记忆。当罗伯特想象到他的指甲正掐入手掌时，他得不到来自皮肤表面的相反信号告诉他：“罗伯特，你这个傻瓜，这里并不痛呀。 ”事情确实如此，如果运动命令本身和指甲掐入感联系到了一起，那么可以想象如果把这些信号加以放大，就会使和这些信号连在一起的疼痛信号也被相应地放大了。这可能可以解释为什么这种疼痛会如此难以忍受。其中的含义非常深刻。即使是短暂的感觉联系，就像握拳和指甲掐入手掌之间的那种联系都会在脑中留下永恒的痕迹，并且只有在某些情况下才会表露出来，在这个例子中就是感觉到幻肢痛。此外，这些理解还意味着疼痛是对机体健康状态的某种评价，而不只是对损伤的一种反射性反应。在脑中并没有从痛觉感受器到“痛觉中枢”的直达热线。与此相反，在不同的脑区之间有许许多多相互作用，例如那些和视觉与刺激有关的脑区就是如此，只要在视觉上看到拳头松开了，这种信息就会回过来一路馈送到病人的运动通路和触觉通路，并使病人感到拳头松开了，因此消除了在一只并不存在的手上的疼痛错觉。

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如果疼痛是一种错觉，那么像视觉之类的感觉对我们的主观体验有多大影响呢？为了回答这个问题，我对我的两个病人做了些多少有点不那么正规的实验。

当玛丽（Mary）走进我的实验室时，我要求她把她的幻肢右手巴掌向下伸到镜箱里面。然后我要求她在她好的左手上带上一只灰色的手套，并伸到箱子的另一边的镜像处。在确定她感到舒服之后，我要我的一名研究生藏身在一只用幕布遮蔽起来的桌子底下，并把他戴有手套的左手伸进箱子中玛丽的好手所在的同一边，放在她手上面的另一个台面上。当玛丽向箱子里看时，她不仅可以看到研究生戴手套的左手（这只手看上去和她自己的左手一模一样），此外还可看到这只手在镜子中的像，就好像她正在看她自己戴手套的幻肢右手。当这名学生握拳或是用他的食指垫（pad）去摸他的拇指球（ball）时，玛丽生动地感到她的幻肢也在动。和我们的前两个病人一样，单靠视觉就能骗她的脑感到她的幻肢在运动。

如果我们愚弄玛丽，让她以为她的手指处在一个解剖学上不可能的位置，那又会发生些什么呢？用镜箱就可以试试这种错觉。还是让玛丽把她的幻肢右手手掌向下伸进箱子里面。但是这次学生做的动作和上次不一样。他不是把他的左手伸到箱子的另一边和幻肢成镜面对称的地方，而是把右手手掌向上伸了进去。因为手上带有手套，它看上去和她的“手掌向下”的幻肢右手一模一样。然后学生屈曲他的食指去触摸他的手掌。玛丽向箱子里看时，就好像她的幻肢食指向后翻转去触摸她手腕的背部，方向完全错了！她的反应会怎么样呢？

当玛丽看到她的手指向后弯时，她说道：“医生，人们可能会认为这种感觉应该很奇怪，但是并非如此。感觉上手指好像就是向后翻转，而不像人们认为它应该弯的方向。但是感觉上既不古怪，也不痛，或是诸如此类的感觉。”

卡伦（Karen）是另一位受试者，她苦着脸说道弯转的幻肢手指很疼。她说道：“感觉上就像是有人在抓住我的手指拉，我感到剧痛。 ”

这些实验很重要，因为它们和下列理论完全不相容：这种理论认为脑就像是为了应急而临时组织起来的一队人那样由许多自主模块组成。由于人工智能研究人员的大力宣传，人们普遍相信脑就像是一台计算机，它的每一个模块都执行高度特异化的工作，然后把它们的输出传送给下一个模块。在这种观点看来，感觉信息处理只有从皮肤上的感受器和其他感觉器官到脑高级中枢的一条串行的信息单行道。

但是我对这些病人所做的实验使我懂得脑并不是这样工作的，其中的联结异常多变并随时间发生变化。知觉是从感觉多层次结构中不同层次之间信号的回响中涌现出来的，这种回响甚至可能跨越不同的感觉。视觉输入可以消除一只并不存在的手臂中的痉挛，并且消除了连带产生的疼痛记忆，这一事实生动地说明了这些相互作用可以有多么广泛和多么深刻。

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对幻肢病人的研究使我对脑的工作机制有了深刻的了解，这远远超越了4年前当汤姆第一次走进我的办公室时我开始问的那些简单问题。我们确实见证到了（直接或间接地）在成人的脑中如何产生出新的联结，不同的感觉信息是如何相互作用的，感觉映射图的活动是如何关系到感觉体验的，而更具普遍性的问题是：脑怎样不断地更新它内部对现实世界的模型，从而对新遇到的感觉输入作出反应。

最后的这一观察对所谓的先天—后天之争给出了新见解，它使我们问下列问题：幻肢现象主要是来源于像映射图重组或断面神经瘤这样的非遗传因素呢，还是它们只是在精神上要求维持某种生而有之的、由遗传决定的“身体影像”的一种表现？对这些问题的回答可能是：幻肢是从这两者之间复杂的相互作用中涌现出来的。我要讲5个例子给您听，来说明这一问题。

当截肢病人截去的是肘下部分时，医生有时候会把断面劈成像龙虾螯那样的两半，用以代替安装标准的金属爪。病人在手术之后学着用他们断面处的“螯”去抓东西，使它们转向，并以新的方式操控物质世界。有趣的是，他们的幻手（离残肢几英寸处）在感觉上也分成 了两个，在残肢的每半片上都有一或几个幻肢手指，它们都能逼真地模仿所在那片的运动。我知道有一个病例，医生截去了病人的螯形残肢，结果却永久性地留下了分裂的幻肢，这是一个惊人的证据说明外科医生的手术刀可以对幻肢进行解剖。在最初把断面劈开的手术之后，病人的脑一定重塑了他的身体影像，其中包括了两片螯状物，否则他怎么会感到幻螯状物呢？

还有两个故事既有趣又有教益。有一个女孩生来就没有前臂，她感到在她的残肢下6英寸处有幻手，还常常用她的幻手指进行计算和解算术问题。有一位16岁的女孩，生来她的右腿就要比左腿短2英寸，她在6岁时接受了一次膝下的截肢手术，结果使她产生了有4只脚的奇怪感觉。除了那只好脚和另一只预料之中的幻脚之外，她还有两只额外的幻脚，一只正好就在截断处，而第二只脚则连着腿肚一直向下延伸到地板，要是这条腿不是先天就长得短的话，它就本该是这个样子。虽然研究人员曾经用这个例子来说明遗传因素在决定身体影像方面的作用，但是人们也可以同样用这个例子来强调非遗传的影响，因为人们可以问这样的问题：为什么您的基因对一条腿要指定三个分开的影像呢？

说明基因和环境之间的相互作用的第四个例子要回到我们对许多截肢病人体验到有生动的幻肢运动的观察，这些运动既有随意的，也有非随意的，但是这些运动最后大多数都消失了。最初感到这些运动是因为脑在继续向截肢之后已经不再存在的肢体发送运动命令（同时也在对它们进行监视）。但是或迟或早由于缺乏视觉上的确认（呀，手臂没有了）就会使病人的脑否决这些信号，因此也就不再感觉到有 运动。但是如果这个假设是正确的话，那么我们又怎样来理解像米拉贝尔这样生而无臂的人会一直有生动的肢体运动错觉的现象呢？我只能作这样的猜测：正常成年人都在一段时间内保有视觉和运动感觉反馈，这使得脑甚至在截肢以后依然期待着有这种反馈。如果这种期望落空，脑感到“失望”，最终就不再有随意运动的错觉，甚或完全失去了幻肢本身。但是米拉贝尔脑的感觉区从来就没有接收到过这种反馈，其结果是根本就没有习得的对感觉反馈的依存性，这可能可以解释为什么她的运动感觉可以持续25年之久而毫无变化。

最后一个例子来自我的祖国印度，每年我都要回去一次。在那里可怕的麻风病依然相当普遍，这种病常常使病人不断致残以致失去四肢。在韦洛尔（Vellore）的麻风病院里，人们告诉我这些失去手臂的病人并没有幻肢的感觉，我也目睹了一些病例，并证实了这些说法。对此的标准解释是这些病人逐渐“学会”了利用视觉反馈把残肢融入他的身体影像中，但是如果这种说法成立的话，那又如何解释截肢病人一直感到有幻肢呢？或许这是由于逐渐丧失四肢，或者是由于麻风菌也同时逐渐损伤神经，它们以某种方式在其中起了关键作用。这或许让他们的脑有更多时间去重新调节他们的身体影像以适应现实情况。令人感到奇怪的是，当这种病人的残肢是由于坏疽而切除了有病的组织之后，他们确实也有幻肢现象。但是这个幻肢并非是原来的那个残肢，而是整个幻肢手！这就好像脑有双重表征：一个是由遗传决定的原来的身体影像，另一个则是与时俱进的不断更新的影像使之能把以后的变化也吸收进来。由于某些还不知道的原因，切除手术打乱了这种平衡，而使原来的身体影像又复苏了，这种身体影像一直在想赢得注意。

我之所以要提起这些离奇古怪的例子，是因为它们意味着幻肢是由遗传因素和经验因素的复杂相互作用涌现出来的，关于这两种因素贡献的相对大小只有通过系统的经验研究才能得以阐明。正如许多先天—后天之争一样，要想追究哪个因素最重要是没有意义的，尽管在文献中一些极端的说法与此正好相反。（说实在的，问这样的问题并不比问下列问题更有意义：水的潮湿性主要是由构成水分子的氢原子呢，还是氧原子？）但是好消息是通过做恰当的实验，您可以把这两者分开，研究它们如何相互作用并最终研究出治疗幻肢痛的新方法。即使仅仅只是思考您有可能用视错觉来镇痛都似乎是天方夜谭，但是请记住疼痛本身也是一种幻觉，它和其他任何感觉一样都完全是在您的脑内构成的。用一种幻觉去消除另一种幻觉看来毕竟不那么令人吃惊。

本文节选自湖南科学技术出版社推出的“第一推动丛书：生命系列”之《脑中魅影》（Phantoms in the Brain）,  转载已获授权。《脑中魅影》由V. S. 拉马钱德兰和S.布莱克斯利合著，顾凡及教授翻译，各大网店、新华书店有售。