然而，近年来，科学家发现了一种少见的“短睡者”群体，他们总是睡得很少，但健康状况并未因此恶化。

自然短睡者是那些天生只需每晚4到6小时睡眠的人。这些特例表明，睡眠的质量比数量更重要。如果科学家能够弄清这些人究竟有何不同，或许可以深入揭示睡眠的本质。

“关键是，我们甚至还不了解睡眠是什么，更别提它的用途了。考虑到普通人一生中三分之一的时间都在睡觉，这点尤其令人难以置信。”加州大学旧金山分校的神经学家路易斯·普塔切克（Louis Ptáček）说。

睡眠：复杂的必需品

科学家曾经认为，睡眠不过是一个休息的阶段，就像关闭计算机以为第二天的工作做准备。托马斯·爱迪生称睡眠是“浪费时间”，是“从穴居时代继承下来的遗产”，并宣称自己从不睡超过4个小时。他发明的白炽灯还促使他人缩短了睡眠时间。如今，美国成年人的睡眠时间低于5小时的人数已达历史高点。

但现代睡眠研究表明，睡眠是一个活跃而复杂的过程，不宜轻易缩短。科学家认为，在睡眠期间，我们的身体和大脑会补充能量、排除废物和毒素、修剪突触以及巩固记忆。因此，长期缺乏睡眠可能会带来严重的健康后果。

我们对睡眠和睡眠不足的理解主要来自1970年代由匈牙利-瑞士研究员亚历山大·博尔贝利（Alexander Borbély）提出的一个模型。他的双过程模型描述了两种独立的系统——昼夜节律（circadian rhythm）和睡眠稳态（sleep homeostasis）——如何相互作用来调节我们的睡眠时间和时长。昼夜节律是由光线和黑暗等外部信号引导的24小时睡眠-清醒周期，而睡眠稳态则由体内的压力驱动：清醒时压力逐渐累积，睡觉时压力下降，就像饥饿感的变化一样。

“我们一直知道，有‘晨型人’和‘夜猫子’，但大多数人介于两者之间。我们也知道有短睡者和长睡者，但大多数人也介于两者之间。”普塔切克说，“这些短睡者一直存在，但之所以未被重视，是因为他们通常不会去看医生。”

这一情况在普塔切克和他的同事傅英慧（音译，Ying-Hui Fu，加州大学旧金山分校的人类遗传学家和神经科学家）遇到一位特殊的女性后发生了改变。这位女性在凌晨自然醒来，但觉得早起是种“诅咒”，因为那时“寒冷、黑暗且孤单”。她的孙女们也继承了这种睡眠习惯。研究人员最终发现了导致这种极端晨型睡眠的基因突变。研究结果发表后，数千名极端早起者联系了他们。

不过，傅英慧注意到，有一个家族与常见模式不符。这些家族成员起得很早，却并不早睡，每晚只需约6小时睡眠且感觉神清气爽。他们是第一个被确认具有“家族性自然短睡”的案例。傅英慧和普塔切克将这种短睡现象追溯到一个名为DEC2的基因突变。

基因突变与短睡

研究人员通过基因工程将DEC2突变引入小鼠体内，发现这些小鼠比同窝小鼠需要的睡眠更少。他们还发现，DEC2基因的一项功能是帮助调控一种名为食欲素（orexin）的脑激素水平，后者促进清醒。值得注意的是，食欲素缺乏是嗜睡症的主要原因，这是一种以过度白天嗜睡为特征的睡眠障碍。而在短睡者中，食欲素的产生似乎有所增加。

研究团队还发现了另外六种与自然短睡相关的基因突变。例如，在一个有三代短睡者的家族中，他们发现了一个名为ADRB1的基因突变。这个基因在脑干中一个调节睡眠的区域——背侧脑桥——高度活跃。当科学家刺激小鼠的这一脑区时，携带ADRB1突变的小鼠更容易醒来且清醒时间更长。

在另一对短睡父-子动物中，他们发现了一种涉及调节睡眠/清醒周期的基因NPSR1的突变。研究人员对小鼠进行同样的基因改造，发现这些小鼠的睡眠时间较少，但在行为测试中并未表现出短睡后常见的记忆问题。

研究团队还在两个无关家族中发现了两种GRM1基因的突变，这些家族也有缩短的睡眠周期。同样，携带这些突变的小鼠睡得更少，却没有明显的健康问题。

高效睡眠的优势

像小鼠一样，自然短睡者似乎对睡眠不足的负面影响具有免疫力。如果有什么不同，那就是他们表现得非常出色。研究表明，这些人通常雄心勃勃、精力充沛、乐观积极，抗压能力强，对疼痛的忍耐力也更高。他们甚至可能活得更久。

基于短睡者的研究结果，一些研究人员认为是时候更新旧的双过程睡眠模型了。这促使普塔切克提出了一个“第三影响力”的假设。更新后的模型可能是这样的：早晨，昼夜节律告诉你是时候开始一天了，而睡眠稳态信号表明你已经睡够了，准备起床。随后，“行为驱动力”促使你去工作、寻找伴侣或获取食物。而到了晚上，这一过程逆转，使身体平静下来进入睡眠。

或许，短睡者的驱动力强大到足以克服让其他人赖床的内在过程。也可能是短睡者的大脑结构使他们能够在更短的时间内完成更多任务。

“每晚睡7到8个小时并没有什么神奇的地方。”西北大学昼夜节律与睡眠医学中心主任菲利斯·齐（Phyllis Zee）说。齐认为，短睡者的大脑可能在多方面表现得更加高效。比如，他们是否拥有更多的慢波睡眠——这一阶段是最具恢复性的睡眠？或者，他们是否会生成更多的脑脊液，这种液体包裹着大脑和脊髓，能更高效地清除废物？又或者，他们的新陈代谢率是否不同，从而帮助他们更快地完成睡眠周期？

“一切都与效率有关，是睡眠效率——这是我的看法。”傅英慧说，“无论他们的身体需要通过睡眠完成什么，他们都能在很短的时间内完成。”

傅英慧和普塔切克的最新研究表明，自然短睡者可能在清除导致神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）有毒脑蛋白聚集方面更高效。研究人员将短睡基因与携带阿尔茨海默病相关基因的小鼠杂交，发现这些阿尔茨海默病小鼠的大脑中出现了异常蛋白质的累积——如淀粉样斑块和Tau缠结，这些异常在患有痴呆的人类大脑中也很常见。但携带短睡基因的杂交小鼠大脑中，这些斑块和缠结的数量显著减少，似乎短睡基因在保护它们。

傅英慧相信，如果她用类似的方法研究心脏病、糖尿病或其他与睡眠不足相关的疾病，也会得到类似的结果。

探索更深的睡眠奥秘

目前尚不清楚迄今发现的短睡基因如何保护人们免受睡眠不足的不良影响，也不清楚这些基因突变是如何让睡眠更高效的。为了找到答案，傅英慧和普塔切克开始邀请短睡者到他们的联合实验室，监测他们睡眠时的大脑波动。他们的睡眠研究因疫情中断，但他们迫切希望重新开始。

研究人员也对其他睡眠“异类”群体感兴趣。睡眠时长，和大多数行为一样，呈正态分布曲线。短睡者位于曲线的一端，而长睡者位于另一端。傅英慧发现了一种与长睡相关的基因突变，但长睡者研究起来更有挑战性，因为他们的作息时间与社会的常规和需求往往不一致。长睡者经常被迫早起上学或工作，这会导致睡眠不足，进而可能引发抑郁或其他疾病。

尽管睡眠具有显著的遗传性，但也可以受到环境的塑造。了解更好的睡眠是如何实现的，并理解其基础，可能会为优化睡眠指明方向，使更多人能够享有更长寿、更健康的生活。

例如，齐的实验室尝试使用声学刺激来增强深度睡眠中的慢波活动，从而促进记忆处理，这可能是短睡者成功的秘诀之一。在一项研究中，他们播放了粉噪声——一种比白噪声更柔和、更自然的声音，类似于雨声或海浪声——给参与者在睡觉时听。结果显示，第二天，这些参与者在学习和记忆单词对的测试中表现更好。齐说：“我们可以增强记忆，但这并不是让他们睡得更长或更短。”她补充说：“我认为还有很多东西需要学习。”

目前，研究人员建议人们专注于满足自己的睡眠需求，并认识到每个人的需求是不同的。普塔切克对听到有人宣称“每个人都需要睡八小时”仍感到不满。他说：“这就像说每个人都必须长到一米七八一样。这不是遗传学的工作方式。”

多细胞生物从单细胞祖先进化而来，在这一过程中，不同的细胞类型逐渐获得了特定的功能，这要求越来越复杂的基因调控机制。除了通过DNA结合因子作用于调控序列的转录性基因调控外，随着生物体复杂度的增加，其他形式的控制系统也逐渐出现。在数亿年的进化过程中，编码微小非编码RNA分子（即microRNA）的基因在多细胞生物的基因组中扩展，负责对mRNA的稳定性和蛋白质翻译进行转录后控制。microRNA及其基因调控模式在1993年维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫坤（Gary Ruvkun）发现之前，完全未知。这两位诺贝尔奖得主研究了发育缺陷的突变线虫（C. elegans），这些缺陷是由lin-4和lin-14基因位点的改变引起的。安布罗斯的实验室克隆了lin-4基因，并意外发现它并不编码蛋白质，而是编码了一段22个核苷酸的非编码RNA。与此同时，鲁夫坤的实验室发现lin-4通过其3’非翻译区（3’UTR）的多个元件调控lin-14。通过比较序列信息，他们发现了短的非编码lin-4 RNA与lin-14的3’UTR元件之间存在部分序列互补。这首次揭示了一种概念上新颖的调控RNA类型：microRNA。2000年，鲁夫坤的实验室发现了高度保守的let-7 microRNA，随后在多种动物物种（包括人类）中鉴定出同源的microRNA。这激发了对整个动物界microRNA的大规模克隆和测序工作，最终发现microRNA是一个庞大的调控群体，负责控制大量编码蛋白质基因的网络。安布罗斯和鲁夫坤的发现完全出乎意料，揭示了一个由microRNA介导的进化上保守的转录后调控机制，它在动物发育和成年组织功能中发挥着关键作用。

引言

基因在何时何地转录成RNA并翻译成蛋白质的控制，是生命的一个基本方面。例如，胰岛素只在胰腺的β细胞中产生，而视蛋白则在眼睛的视网膜中产生。特定细胞类型基因调控的精确指令编码在遗传物质中，由序列特异性的DNA结合蛋白执行。1965年，弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacque Monod）因发现基因的调控机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。DNA结合转录因子库在单细胞和多细胞真核生物之间高度保守，而多细胞生物中出现了额外的基因调控层，以确保在每种细胞类型中正确生成RNA和蛋白质。

真核模式生物在遗传学研究中具有无可替代的价值，带来了许多意想不到的发现。悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）在五十多年前引入了线虫（Caenorhabditis elegans，简称C. elegans）作为研究对象。由于这种生物具有较短的世代时间、透明性以及易于进行遗传操作的特点，它成为了广泛研究的对象。悉尼·布伦纳、约翰·萨尔斯顿（John Sulston）和罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）使用C. elegans揭示了细胞分裂、分化和细胞死亡如何在器官发育过程中受到基因控制，并因此获得了2002年诺贝尔生理学或医学奖。

1970年代，布伦纳实验室通过C. elegans的诱变筛选发现了lin-4突变体（e912）。这些线虫表现出显著的表型：许多细胞类型和形态结构完全缺失，卵子因生殖器官发育失败而积累（Horvitz和Sulston，1980；Chalfie，Horvitz和Sulston，1981），这似乎是由于某些细胞谱系的发育程序重复导致的。lin-4突变体中观察到的线虫发育严重受阻，表明lin-4可能编码一个发育时序的主调控因子。此外，还鉴定出大量其他异时性突变体，它们表现出各种发育时间上的缺陷，包括由霍维茨实验室发现的另一个突变体lin-14（Ferguson，Sternberg和Horvitz，1987）。

与此同时，维克多·安布罗斯在完成关于脊髓灰质炎病毒基因组结构与复制的博士学位后，加入了霍维茨实验室。作为博士后，安布罗斯立即投入到对异时性突变体的遗传分析中，并确定lin-14突变体具有与lin-4突变体相反的发育时序缺陷。在lin-14突变体中，幼虫阶段的程序完全缺失（Ambros和Horvitz，1984）。特别值得注意的是，安布罗斯后来发现lin-4是lin-14的负调控因子（Ambros，1989）。

在这一时期，加里·鲁夫坤在弗雷德里克·奥苏贝尔（Frederick Ausubel）的指导下完成了他的细菌遗传学博士学位。欧洲旅行期间，他在了解到异时性突变体的细胞谱系分析后，对线虫遗传学产生了兴趣（Chalfie，Horvitz和Sulston，1981；Ruvkun，Wightman和Ha，2004）。与马丁·查菲（Martin Chalfie）和罗伯特·霍维茨的讨论进一步激发了他使用C. elegans研究这些问题的兴趣。1982年，鲁夫坤开始在沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）和罗伯特·霍维茨实验室间开展博士后研究。

通过microRNA的转录后基因调控的发现

在霍维茨实验室，安布罗斯和鲁夫坤开始了克隆lin-14基因的长期探索。当时，使用遗传学定义的位点来确定DNA序列是一项极具挑战性的任务。经过数年的坚持不懈实验，他们成功使用经典的限制性片段长度多态性（RFLP）方法鉴定了该区域（Ruvkun等，1989）。在此期间，安布罗斯和鲁夫坤均获得了教职，安布罗斯在哈佛大学任职，而鲁夫坤则在马萨诸塞总医院和哈佛医学院担任职务。他们继续进行分子分析。鲁夫坤证明lin-14是一种核蛋白，在发育中表现出阶段特异性表达，主要在L1阶段表达，并在lin-4和lin-14突变体中表现出改变（Ruvkun和Giusto，1989）。有趣的是，发现了一些在3’UTR中存在缺失的lin-14功能获得性突变体（Ruvkun和Giusto，1989；Wightman等，1991），导致lin-14蛋白在L1阶段之后仍然持续检测到（Arasu，Wightman和Ruvkun，1991；Wightman等，1991）。3’UTR元件的破坏并未影响蛋白质序列，因此鲁夫坤推测，mRNA稳定性、核输出或翻译上的一种转录后机制可能介导了lin-14的时间切换（Wightman等，1991）。

相比之下，仅发现了一个lin-4突变体（e912）。安布罗斯实验室开始通过RFLP和Southern blot方法克隆lin-4基因。他们通过逐步缩小染色体区域的“步行”策略，并迭代测试较小的基因组片段以恢复lin-4突变体的表型，最终确定了一个693 bp的Sal I限制性酶片段。经过多轮开放阅读框预测和克隆重测序以排除错误，他们开始怀疑lin-4基因可能是一个非编码RNA，因为它的开放阅读框非常短。引入C. elegans序列的移码突变并未影响lin-4功能，证实了这一猜测。1991年，实验室通过Northern blot和RNA酶保护实验对lin-4转录物进行了探测，发现了两种分别为61和22个核苷酸（nt）的短RNA转录物。

在各自实验室分别推导出lin-4（安布罗斯实验室）和lin-14（鲁夫坤实验室）的序列后，1992年6月11日晚上，安布罗斯和鲁夫坤交换了lin-4和lin-14基因的序列数据。双方都注意到lin-4非编码RNA与lin-14 3’UTR中的多个元件之间存在显著的部分互补性。

认识到这一发现的重要性，两位的实验室进行了大量额外实验，证明lin-4 microRNA通过与位于lin-14 3’UTR的元件碱基配对来调控lin-14 mRNA。他们的开创性发现于1993年在《Cell》杂志上发表了两篇背靠背论文（Lee，Feinbaum和Ambros，1993；Wightman，Ha和Ruvkun，1993）。

安布罗斯的实验室使用C. elegans lin-4序列，在其他线虫物种中鉴定了相应的lin-4克隆（C. briggsae，C. remanei和C. vulgaris）。这些实验表明，来自其他线虫的lin-4克隆可以在C. elegans中拯救lin-4突变体表型。他们还筛选了超过2万条诱变染色体，鉴定出第二个lin-4突变体（ma161），该突变体包含一个单核苷酸突变。值得注意的是，这个突变存在于互补序列内，进一步支持了lin-4 microRNA与lin-14 3’UTR元件之间互补碱基的功能重要性（Lee，Feinbaum和Ambros，1993）。

鲁夫坤的实验室比较了野生型和lin-14功能获得性突变体中的lin-14蛋白和RNA的含量。结果显示，突变体中的lin-14蛋白含量提高了4到7倍，而RNA含量没有变化，这证明lin-14是通过转录后水平（即RNA转录后）受到调控的。将lin-14的3’UTR转移到报告基因中，观察到报告基因的转录后调控模式与lin-14相似，证明了3’UTR本身足以控制mRNA翻译。通过反复缩小lin-14 3’UTR的片段，最终确定了一个功能性124个核苷酸长的3’UTR片段。这个片段包含多个与lin-4部分互补的序列，并且该片段在另一种线虫C. briggsae中也得到了保守（Wightman，Ha和Ruvkun，1993）。

计算分析发现，lin-4 microRNA与各种物种的核苷酸数据库中的序列进行匹配时，只在其他线虫中发现了匹配序列，如C. briggsae。一个关键问题随之而来：microRNA的存在是否仅是线虫特有的现象，还是它在整个动物王国中具有保守且广泛的功能？

let-7 microRNA的发现及其进化保守性

在发现第一个microRNA lin-4之后，七年过去了，第二个microRNA基因let-7才被发现。鲁夫坤实验室进行了遗传筛选，重点研究了能够抑制携带lin-14和egl-35突变的合成不育表型的突变体（Reinhart等，2000）。let-7基因编码一段21个核苷酸的RNA，该RNA与多个异时性基因的3’UTR具有互补性，包括lin-14、lin-28、lin-41、lin-42和daf-12。let-7的缺失导致成虫阶段重复幼虫的细胞命运。这一第二个microRNA基因的发现表明，microRNA可能在发育过程中调控细胞谱系形成的时序中发挥更广泛的作用。

随后，鲁夫坤实验室的另一重大突破表明，let-7基因与lin-4不同，在广泛的动物中具有进化保守性。通过将let-7 microRNA序列与核苷酸数据库进行比较，发现其在人类和果蝇中都有匹配的序列（Pasquinelli等，2000）。let-7在线虫中的一个已知靶标是lin-41蛋白，而其同源蛋白在斑马鱼和果蝇中也存在。令人放心的是，斑马鱼和果蝇的lin-41同源蛋白的3’UTR同样与let-7具有互补性（Pasquinelli等，2000）。此外，let-7 microRNA在人类的多个组织中都有发现，表明它在哺乳动物细胞的基因表达中具有重要作用。

与线虫类似，果蝇发育过程中的分析也显示了let-7 microRNA的时间性调控，表明let-7在昆虫、甲壳动物和线虫中具有保守的功能（Pasquinelli等，2000）。值得注意的是，甚至在软体动物和环节动物等不经过幼虫阶段发育的物种中，也检测到了let-7的时间性表达。此外，脊椎动物虽然没有明显的幼虫阶段，但在发育过程中，包括成年斑马鱼在内的多个阶段，仍表现出let-7的时间性表达。令人惊讶的是，let-7表达在双侧对称动物（即左右对称的动物）中具有时间调控，这可能是在这些动物与具有双胚层的物种（如水母等）分化之后进化出来的。let-7的进化保守性极大地增加了人们对microRNA作为基因表达转录后调控因子的兴趣。

在发现let-7之后，多个研究实验室开始通过小RNA克隆方法在人类和其他物种中鉴定其他microRNA。托马斯·图施尔（Thomas Tuschl）的实验室从人类和果蝇组织中克隆了新的microRNA（Lagos-Quintana等，2001），大卫·巴特尔（David Bartel）的实验室从线虫中分离出了新的microRNA（Lau等，2001），安布罗斯实验室也进行了类似的工作（Lee和Ambros，2001）。所有证据表明，microRNA是一个庞大的调控类群，存在于整个动物界，可能在基因调控中发挥着重要作用。分子生物学技术和测序技术的进步使得科学家们在人体基因组中发现了超过1000个microRNA基因。目前，microRNA基因数据库miRBase已经收录了超过38000个发夹前体和48860个成熟的microRNA基因序列，覆盖271个物种（Kozomara，Birgaoanu和Griffiths-Jones，2019）。甚至病毒中也发现了编码microRNA的基因（Pfeffer等，2004）。

随着microRNA的进一步克隆及整个基因组序列的可用性，研究人员有更多机会定义microRNA与3’UTR区域之间的碱基配对规则。David Bartel、Christopher Burge和Stephen Cohen实验室的关键研究（Lewis等，2003；Stark等，2003；Brennecke等，2005；Lewis，Burge和Bartel，2005）结合实验和比较基因组学方法，阐明了microRNA靶标识别的整体规则。研究表明，microRNA通常与其靶标mRNA具有部分互补性，尤其是在microRNA的“种子”区域。这项工作还揭示出每个microRNA可能调控多个编码蛋白质的基因，因为许多3’UTR片段展现出与microRNA种子序列互补的过度保守性（Brennecke等，2005；Lewis，Burge和Bartel，2005）。

这些研究进一步证明了microRNA在细胞谱系形成和细胞类型稳定性中具有重要作用。特别是，研究发现，与某种特定microRNA在同一细胞类型或谱系中共表达的基因往往缺乏该microRNA的靶位点，而这些靶位点则常见于在相邻细胞或组织中表达的基因中（Farh等，2005；Stark等，2005）。这些观察结果进一步支持了microRNA在多细胞生物中控制细胞命运形成和维持中的重要功能。

microRNA的生成与功能

随着越来越多的microRNA基因被克隆，多个研究团队也投入了对microRNA生成及其作用机制的研究（Bartel，2004）。microRNA基因的转录策略多种多样。有些microRNA基因是独立的转录单元，有时成簇分布，而另一些则位于编码蛋白质基因的内含子中。经典的初级microRNA（pri-microRNA）由RNA聚合酶II转录，具有发夹结构。这种发夹结构在细胞核中被微处理复合物（Microprocessor）识别，Microprocessor由Drosha核酸内切酶等组成，切割双链RNA生成大约60到70个核苷酸长的前体microRNA（pre-microRNA），这是最早在安布罗斯实验室检测到的。随后，Exportin 5和RAN-GTP将pre-microRNA运输到细胞质中。Dicer核酸内切酶（最早在Greg Hannon实验室中发现）进一步处理形成microRNA双链。有效的microRNA链会加载到包含Argonaute蛋白的沉默复合物中，而另一条“乘客”链则被移除（Schwarz等，2003）。一旦microRNA链加载到沉默复合物中，它可以通过碱基序列的特异性与mRNA结合，从而抑制mRNA的翻译或促进mRNA降解。这种调控依赖于TNRC6适配蛋白和多聚A结合蛋白PABPC，它们招募去腺苷化酶复合物缩短mRNA的polyA尾部，最终导致mRNA降解或翻译抑制，具体效果取决于细胞的发育阶段和类型。

用于处理和执行microRNA功能的机器也被其他RNA沉默机制所使用，这些机制统称为RNA干扰（RNAi），包括小干扰RNA（siRNA）、内源性Piwi相关RNA（piRNA）和重复相关小干扰RNA（rasiRNA）。1998年，Andrew Fire和Craig Mello发现双链RNA能够诱导序列依赖的基因沉默，这一发现使他们在2006年获得了诺贝尔生理学或医学奖。RNAi主要在植物和低等动物中作为对抗病毒感染和不必要基因组活动的防御机制，而microRNA则通过与mRNA序列部分互补，负责调控发育和成年细胞类型中的基因表达。而例如siRNA等通常是外源性分子，它们与特定的RNA靶序列完全互补并促使其被切割。1999年，大卫·鲍尔库姆（David Baulcombe）证明了植物中的转录后基因沉默涉及短RNA与靶序列的特异性配对处理（Hamilton和Baulcombe，1999），进一步将不同领域的观察结果联系起来。

microRNA的进化与生理功能

microRNA基因的出现和扩展与更复杂生物的进化密切相关。在早期两侧对称动物进化过程中，microRNA基因的数量显著增加（Grimson等，2008；Wheeler等，2009），推测其功能出现在两侧对称动物的最后共同祖先中，这些基因在原口动物和后口动物分化之前已经发挥作用（Christodoulou等，2010）。自那时起，随着更为复杂的生物体和特化细胞类型的出现，又增加了数百个microRNA基因。甚至在早期多细胞动物海绵、植物以及某些单细胞真核生物中也鉴定出了microRNA基因。因此，人们推测microRNA可能在多个进化阶段独立出现，包括大约6亿年前的早期多细胞动物，或者在植物和动物的共同祖先中大约10亿年前已进化出microRNA（Moran等，2017）。值得注意的是，许多进化上古老的microRNA基因在后续进化中得以保留，表明它们在基因调控中具有关键作用。

microRNA在多细胞生物发育及组织功能中的重要性，通过破坏microRNA生成途径的实验得到了证明。Dicer是负责在细胞质中处理pre-microRNA的酶，在小鼠和斑马鱼中删除Dicer会导致胚胎致死（Bernstein等，2003；Wienholds等，2003）。删除果蝇和小鼠中的个别或成簇的microRNA基因也会引起强烈的表型（Bartel，2018）。然而，个别microRNA基因的功能有时不明显，可能是由于多个microRNA基因共享靶标的种子序列而具有冗余性。这种冗余不仅对研究单个microRNA基因的功能构成了挑战，也展示了这个系统的稳健性，解释了为何它难以通过例如病毒等方式轻易被操控。

值得强调的是，进化上最保守的microRNA基因（那些在两侧对称动物中保留的基因）通常在胚胎发育早期起作用，而特定于哺乳动物的microRNA基因则更多地在胚胎发育的后期阶段发挥功能（DeVeale，Swindlehurst-Chan和Blelloch，2021）。与此相对，特定物种的microRNA基因通常在成年细胞类型中起作用，而非在胚胎发育中。这些模式在系统性microRNA基因敲除实验中得到了验证。microRNA在动物发育中的特定调控角色包括发育时序、细胞命运的形成与稳定、一般生理功能及体内平衡（DeVeale，Swindlehurst-Chan和Blelloch，2021）。

通过选择性删除小鼠中的Dicer，研究人员进一步揭示了microRNA在成年细胞和组织中的功能。例如，早期删除B细胞发育过程中Dicer1导致其分化在前B细胞阶段停滞（Koralov等，2008）。在胚胎第15.5天的神经元中删除Dicer1导致小鼠在出生后不久死亡，表现为小头畸形、树突分支减少和树突棘长度增加（Davis等，2008）。在出生两周的小脑浦肯野细胞中，失去Dicer1会引发小脑退化和共济失调（肌肉协调障碍）（Schaefer等，2007）。类似地，在中脑多巴胺能神经元中删除Dicer1会导致神经元逐渐丧失及运动能力下降（Kim等，2007）。在其他几种细胞类型和组织中也观察到严重表型，进一步证明了microRNA在发育过程及成年细胞类型功能中的关键作用。

microRNA对人类发育及功能的重要性通过与特定microRNA基因或生成途径相关的综合征得到了体现。DICER1综合征是一种罕见的遗传性疾病，由DICER1基因突变引起，患者易患肾脏、甲状腺、卵巢、宫颈、睾丸、大脑、眼睛和肺部肿瘤。通常，这些患者的一个DICER1等位基因携带使其失去功能的生殖系突变，导致细胞中功能性DICER1蛋白的减少。这些个体容易发生额外的体细胞突变，因此常在儿童期发生肿瘤（Foulkes，Priest和Duchaine，2014）。

个别microRNA基因的种子区域较短，因此其序列被随机突变改变的可能性较小。然而，已知某些种子序列的突变与疾病相关。例如，miRNA-96的突变与渐进性听力丧失有关（Mencía等，2009；Soldà等，2012），miRNA-184的突变导致EDICT综合征，这是一种罕见的眼部疾病，表现为虹膜发育不全、角膜内皮营养不良和先天性白内障（Hughes等，2011；Iliff，Riazuddin和Gottsch，2012；Lechner等，2013），而miRNA-140-5p的突变会引起先天性骨骼疾病（Grigelioniene等，2019）。针对代谢紊乱、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等疾病的microRNA诊断和治疗技术正在取得进展。

编译来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/advanced-information/

*注：鸟脑（birdbrain）：在英语语境中，鸟脑指一个愚蠢的人，特别是注意力不集中的人。

为了解释这种现象，有学者提出，因为鸟类的神经元体积较小，所以与哺乳动物同等大小的皮层相比，鸣禽和鹦鹉的弓状皮层（pallium）实际上包含更多参与信息处理的神经元单元[1]。近期，《科学》期刊上的两项研究取得了这样的进展：斯塔克（Stacho）及其团队首次确定了鸟类的皮层与哺乳动物的皮层有相似的结构[2]；尼德（Nieder）及其团队则提出了鸟类的大脑皮层具有代表感知的神经元，而这正是意识的标志[3]。

早在2013年，研究人员就发现，鸟类皮层神经元通路在功能学上的排列与哺乳动物的相近[4]。哺乳动物的新皮层由柱状和层状组织构成，其中的神经纤维在横向和纵向构成了重复的环路。这种结构作为处理信息的计算单元，是实行认知功能的基础。斯塔克等人的研究利用三维偏振光成像（3D-PLI）技术在鸽子的大脑中进行分析。这种高分辨率的成像方法帮助他们在鸽子体内发现，神经纤维也具有横向和纵向的重复环路，这与哺乳动物的新皮层结构很类似。接着，他们利用神经示踪剂在体内和体外分别检验了鸽子和猫头鹰，这两种远缘鸟类的Wulst以及DVR感觉回路，同样确定了横纵交织的神经连接。由此可以确定，这种通常被认为在哺乳动物皮层中存在的特殊神经环路也在鸟类的皮层中存在。那么，如果鸟类的皮层中整体上与哺乳动物的皮层结构类似，其功能连接上与哺乳动物前额叶皮层类似的称为NCL的部分脑区（Nidopallium caudolaterale）也应该具有类似的功能*。

*注：现多认为禽类的NCL（Nidopallium caudolaterale）脑区与哺乳动物前额叶皮层（PFC）类似，都是指导目标定向行为的关键大脑区域。

通常人们认为，有意识地获取和报告主观经验，与大脑皮层有关。另一组研究人员（尼德等）则针对“如果缺乏大脑皮层、不具备典型的分层结构，那么知觉意识是否也会缺乏”这个问题展开了研究。他们使用视觉检测任务来检验乌鸦端脑的单个神经元是否会对感知产生反应（他们认为可以利用这种方式对鸟类意识经验进行标记）。研究发现，神经元活动遵循一个两阶段反应过程，其中第一个活动主要反映身体的刺激强度，而第二个活动则反映乌鸦的直觉报告。这些结果表明，在哺乳动物之前，或至少在鸟类谱系中独立出现的感觉意识现象，并不一定需要大脑皮层作为其神经基础。

尼德和斯塔克等人的研究虽然都有关鸟类认知，但是他们所持有的观点并不相同。斯塔克等人阐明了鸟类的大脑皮层结构确与哺乳动物具有相似之处，但尼德等人则认为鸟类的认知功能可以在不具备大脑皮层分层结构的前提下出现。

“鸟类没有大脑皮层”是个错误，但是像尼德这样的科学家却仍在不断引用这一观点，就是错上加错了，而这一现象在神经科学领域并不罕见。因为领域的发展很快，以至于各个子领域的专家即便做出了开创性的工作，也常常并不了解彼此的发现[5]。

从某种意义上来说，鸟类确确实实是有大脑皮层的——鸟类的大脑皮层和与之相对应的哺乳动物的大脑皮层都是巨大的神经元集群，它们都是从神经管发育中第二神经管节*的同一背半部分发育而来的[2]。第二神经管节十分重要：鸟类和哺乳动物的大脑皮层位于下丘脑的后方，而在发育时，位于大脑正前方的下丘脑被迅速膨胀的大脑皮层牢牢锁住，不断下沉。基于对分隔胚胎发育的多个同源异形盒*（Hox）基因的表达模式进行系统的比较分析，人们现在可以理解在鸟类和哺乳动物中，大脑皮层都位于脊髓和后脑以及中脑、丘脑和下丘脑之间所有神经元环路的顶部。

*注：
神经管节（neuromere）：是垂直于胚胎大脑纵轴并延伸到大脑两侧的形态学上可识别的横向分支，是神经管在发育过程中建立胚胎大脑的部分。
同源异形盒（Homeobox，Hox）：同源形基因及其它控制个体发育的基因中特有的一段脱氧核糖核酸片段。

在鸟类和哺乳动物中，大脑皮层包括的神经元种群并不是操纵身体基本神经环路的必要部分。但是由于大脑皮层的神经元通过丘脑接收到传递于大脑各处的行为信息，并基于此建立新的关联，进而赋予了动物行为的灵活性和复杂性。到目前为止，我们一般认为只要整个大脑皮层中的神经元数量越多，那么无论其皮层、大脑以及体型的大小如何，动物所表现出的认知能力都会更强[6]。尽管人类的大脑皮层的重量只有大象的一半，但人类皮层的神经元的平均数量达160亿，是后者的三倍[7]。而乌鸦和鹦鹉的皮层中的平均神经元数量都远超过5亿，甚至可以像猴子一样拥有多达10-20亿个神经元[1]。

如果鸟类的整个皮层组织都与哺乳动物结构相似，那么就可以证明其也能够实行哺乳动物大脑皮层的功能。尼德等人在原先提出了鹦鹉也具有像猕猴一样的感觉神经元能够表征数值[8]，现在将这种功能迁移到了鸟类皮层的相关部分。他们发现，与恒河猴的前额叶皮层类似，乌鸦相应的皮层区域富含神经元，而且这些神经元能够表征动物接下来所报道的所见事物，不论其是否有被展示在它们面前。

至于意识的起源问题，尼德等人提出，由于鸟类（以及非禽类爬行动物）和哺乳动物的共同祖先生活在3.2亿年前，因此可以推断意识在那时就已存在，或是通过趋同演化*而在鸟类和哺乳类动物中独立出现。但这些假设在逻辑上遗漏了一个重要的观点，即生命的基本属性如何以不同的尺度呈现。举例而言，如今大型哺乳动物的广泛存在并不意味着哺乳动物的祖先就一定有着庞大的体型，而事实也表明他们的体型并不庞大；当今绝多数大型哺乳动物们的大脑皮层上遍布沟回，但这不意味着哺乳动物的祖先的大脑皮层就是沟壑纵横的，而事实上也并非如此[9]。使自我规避的表面在其伸展导致的不相等的作用力作用下弯曲、折叠，而其中的物理特性也同样适用于不同大小的大脑皮层。不过皱褶（沟回）只有在表面的尺寸超过了一定大小之后才会出现。皮层的表面相对于其厚度的伸展是出现褶皱的必要条件，但这并不意味着折叠一定在演化中形成，因为导致折叠出现的物理原理始终存在。

意识亦可能是如此：只要存在大脑皮层，或与之连接结构类似的组织存在，在大脑的上方有着相关的交错纵横的环路，就具有可以支持行为的灵活性和复杂性的神经基础。但是，这种复杂性水平以及出现新含义和可能性的程度仍应与系统中单元的数量成比例。这与我们人类物种所达到的成就类似，毕竟最初我们也不过是个仅有数千人组成的物种，但谁能想到今天人类这个种群的个体数量已经高达70亿了。

参考文献

[1] S. Olkowicz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.113, 7255 (2016).
[2] M. Stacho et al., Science369, eabc5534 (2020).
[3] A. Nieder et al., Science369, 1626 (2020).
[4] M. Shanahan, V. P. Bingman, T. Shimizu, M. Wild, O. Güntürkün, Front. Comput. Neurosci.7, 89 (2013).
[5] Herculano-Houzel S. Birds do have a brain cortex-and think. Science. 2020 Sep 25;369(6511):1567-1568.
[6] S. Herculano-Houzel, Curr. Opin. Behav. Sci.16, 1 (2017).
[7] S. Herculano-Houzel, The Human Advantage (MIT Press, 2016).
[8] L. Puelles, M. Harrison, G. Paxinos, C. Watson, Trends Neurosci.36, 570 (2013).
[9] T. B. Rowe, T. E. Macrini, Z.-X. Luo, Science332, 955 (2011).

封面：由©Coco为神经现实设计
编译：Bulbasaur
审校：里昂
编辑：阿莫東森

从树突功能的跨物种差异性窥探人类之谜

单个神经元是如何运作的？对于这一问题，我们的很多理解都来自于对模型系统（model systems）的研究。对模型系统的选取，往往会考虑到实验的便利。其中，在大鼠、猫、水蛭、龙虾、枪乌贼和蛞蝓的神经元上进行的实验，帮助我们回答了一些有关神经元运作的分子和细胞层面上的基本问题。许多问题在所有的神经系统中都具有普遍性——这些问题可以通过研究模型系统来解答。

但模型系统解答不了某些人类独有的问题。其中，就包括一些对于临床转化具有明显重要性的问题，例如：人类神经递质受体有哪些药理学性质？对这些性质进行直接测量，可能对于研发新药物至关重要。然而，研究人类神经元的实验，除了和临床相关之外，更重要的是，它们组成了我们长期以来为了理解人类的认知所做出的努力中的一个必要部分。我们卓越的认知能力可能来源于在细胞和网络两个层面的适应性，并且在某些情况下，可能会依赖于特定的，会造成功能限制的生物物理性质。

树突占据了神经元表面的绝大部分，并且它们表现出很多有可能会带来上述功能限制的性质。大多数突触都处在树突上，因此，树突的一些被动和主动性质决定了神经元对突触输入的整合，进而影响神经元动作电位的输出。树突的特殊之处，可以给神经元的输入-输出功能带来两种不同变化：一种是变得线性而简单，另一种是变得完全非线性且复杂[1]。因此，人类树突的任何特性都可能会影响到神经元和神经环路所执行的计算，并且可能会带来人类认知上的特殊化。此外，哺乳动物的大脑中含有数量庞大的神经元和树突，这也就意味着：即使是在树突功能上相对小的量上的差异，也可能会转化成人类大脑显著的计算优势。

人类的神经元和树突与其他动物（例如猫和大鼠）神经元的树突有一个明显区别：它们更大。在这种解剖结构上的差异，本身就可以改变树突的信号处理功能[2,3]，但这种差异是否也伴随着功能性质上的差异？早期在神经外科手术（例如为了治疗癫痫或脑肿瘤的手术）中，在切除的皮质组织上进行的胞内记录表明，人类神经元在很大程度上与其他哺乳动物神经元在功能上是相似的[4]。然而，较新的膜片钳研究，让人类和其他哺乳动物的神经元之间一些有趣的差异初现端倪。例如，单独的一个动作电位可以引发一连串的局部网络活动，这些网络活动在人类的皮层组织中持续的时间，比在啮齿目动物的皮层上要久[5]。并且，与啮齿目动物的神经元相比，人类的2/3层神经元具有更低的膜比电容值（specific membrane capacitance）[6]。然而，人类的树突是否也表现出功能差异，这一点尚不清楚。

对人类树突的膜片钳记录揭示跨物种差异性

近日，有两个研究团队获得了重大突破：第一个团队在脑片上对人类的锥体神经元树突进行了膜片钳记录，揭示了人类树突的功能特性。博利厄·拉罗什（Beaulieu Laroche）的团队报告，人类与大鼠皮质第5层的锥体神经元相比，树突发生兴奋的过程相似，但人类的树突更不易兴奋，并且也更长。这一特点改变了胞体和树突的输入-输出性质。具体来说，人类第5层神经元的尖端树突具有更强的电绝缘性，对于这些离胞体较远的树突区域来说，这一性质可能会增强它们的计算独立性，潜在地提供了更加丰富的计算指令库[1]。

与拉罗什在第5层神经元树突上的研究不同，吉东（Gidon）等人[8]发现人类的树突比啮齿目动物的2/3层的树突更容易兴奋：研究者向这些神经元的树突中注入电流，结果产生了重复的快速的树突钙发放串（spike trains），这些发放串独立于胞体的动作电位。像这样的树突发放，在随时进行的计算以及突触可塑性的触发中具有重要作用[1]。吉东等人发现的钙发放，与啮齿目动物小脑神经元的发放相似[9]，也和啮齿目动物2/3层神经元树突的发放相似[10]，但又表现出了一些关键的不同之处。有趣的是，研究表明，这些发放事件对于注入电流的强度有矛盾的双相敏感性（biphasic sensitivity）——更高程度的刺激会带来反应幅值的降低。在此之前的研究表明，树突可以执行逻辑运算[11]。作者提出了一个简化的模型来说明，从原则上来讲，对输入强度表现出双相敏感性的树突，可以执行异或（exclusive-or，XOR）运算。在运算中，树突的发放事件会有选择性地增强较低程度的输入，而不会增强更高程度的输入。

一些有待深入研究的新问题

这些具有开拓性的研究表明，人类皮质树突具有电敏感性，并且与其他物种的树突具有诸多相似性。然而，这些研究同时也强调了一些有趣的跨物种差异，启发了很多新的问题。第一，人类和啮齿目动物树突之间的功能差异究竟是质上的还是量上的？换句话说，这些差异会表现为生物物理上相区分的树突事件，还是说它们仅仅是一个连续体上的两个不同的点？要回答这个问题，研究者需要采用完全相同的方案，进行仔细的、并行的跨物种对比研究。而人类组织样本的稀有性使得研究者很难去控制它们之间的差异：不同的疾病状态，大脑区域，细胞类型，药理学史，甚至病人的年龄和认知状况都必须考虑在内。要一般化人类皮层上的不同种类的神经元就已经很困难了：最近的研究中存在一些值得注意的明显的不一致，例如在膜比电容值（单位膜面积的电容值）以及突触兴奋性的问题上的矛盾，这些问题还需要被仔细地核实和被更深入地探索。

*译者注：
1.盖·埃亚勒等人[6]在人类颞叶皮层2/3层的锥体神经元上测得的膜比电容值约为0.5mF/cm2，这一数值仅为人们普遍认为的生物膜的膜比电容值（约1mF/cm2）的一半；与之相对的，博利厄·拉罗什等人[7]在人类外侧前颞叶第五层的神经元上记录到的膜比电容值约为0.9mF/cm2，与大鼠无异。
2.博利厄·拉罗什等人[7]报告说人类皮层第5层的锥体神经元比啮齿目动物相应神经元的树突兴奋性要弱；而艾伯特·吉东等人[8]则报告说人类皮层2/3层的锥体神经元的树突兴奋性比啮齿目动物相应神经元的树突兴奋性更强。

第二，这些所被观察到的“特殊化”的差异特性究竟是独特存在于个别物种的，还是说，这些生理机制广泛存在于动物王国，而我们所捕捉到的仅仅是一些例子？要理解像这样更宏大的组织法则，需要在很多物种之间进行仔细的对比。第三，我们所观察到的功能差异的生物物理学起源是什么，它们又是如何与人类和非人神经元之间存在的分子、解剖层面的差异相联系的？回答这一问题需要在许多不同层面进行一连串的系统性的实验，包括对转录和药理学的研究（Box 1）。最后，在完整的脑内，人类突触的计算性质是怎样被利用的？回答这一问题最终会需要对人类树突进行在体记录（而这面临着相当大的实践上和伦理上的挑战），进一步作为补充，还需要在大型网络中对具有真实的树突性质的神经元进行仿真模拟。回答这些问题可以让我们准确地分辨出，我们的树突和大脑在哪些方面区别于其他物种，它们在哪些方面又与其他物种一样服从普遍的准则。这两方面的研究结果都会为理解人类认知带来贡献。

跨物种树突性质对比清单

对人和非人类的树突进行系统性的对比是非常有价值的，其价值不仅体现在疾病的诊断和治疗方面，还体现在帮助人们理解人类树突的信息处理，在何种程度上可能是独一无二的，又在何种程度上反映了动物王国的普适法则。在某些情况下在人类身上做实验存在困难（例如，一些在体测量），在非人灵长目（尤其是猕猴和狨猴）上进行记录同样也会提供有用的信息。

在这里，我们把要进行严格的跨物种对比所需要的信息总结起来，列出了一个“清单”：

• 对树突结构的形态学特性描述
• 人类和非人神经元的转录组
• 树突上的通道和受体的分布情况
• 树突的位置和mRNA的运输
• 树突兴奋性的功能特性
  • 被动的电张性质
  • 反向传播的动作电位的扩散
  • 树突发放的普遍性和类型
  • 突出输入的模式整合
  • 在树突上的钙和第二信使的信号通路
  • 突触可塑性的机制

• 在行为过程中对树突信号的在体测量。如果这样的实验已经可以在人类身上在体实施，研究者应该用它们来探索树突兴奋性是怎么服务于与行为相关的群体活动的，理想情况下这些实验最好可以在复杂的认知任务过程中进行。

最后，以上的信息必须要与神经元以及网络的数学模型整合起来，这样才能更严格地探究实验结果中所得到的计算准则。还可以将这些结果植入到一个定量的框架中，这样做同样也能让我们检验所观察到的人和非人树突的差异究竟是属于同一个连续体还是代表着相互区别的特征；同时借此我们也可以窥探到，生物是经历了怎样的演化过程而获得一些特定属性的。

参考文献

译者：Orange Soda
审校：阿莫東森
原文：https://doi.org/10.1016/j.tics.2020.03.002

这个岛和神户许多地方一样，在1995年的阪神淡路大地震中被夷为平地。那场地震里，5000余人死亡，超过10万栋建筑遭到破坏，这座岛是在后来才逐渐重建起来。随着列车向前驶去，摩天大楼逐渐进入视野。在城市四周可以看见赫然耸立的六甲山脉，还有从发电厂、炼钢厂和造船厂等许多细长烟囱里升起的滚滚黑烟。

如今，人工岛上不仅有神户港，还包含了酒店、医疗中心、大学、一个大型会议中心和宜家商店。此外，那里还有由政府出资的三个日本理化学研究所（RIKEN）研究机构：计算科学研究中心（到2011年为止，那里拥有着全球最快的超级计算机）、生命科学技术中心和发育与再生科学综合研究中心（CDB）。

在其中一间实验室的入口，贴着一张已经褪色的海报，被很窄的塑料边框包住，海报上方是星舰企业号的机组成员们，年轻的柯克舰长骄傲地坐在舰长椅上。下方则是广为人知的《星际迷航》台词：勇踏前人未索之境。

而在门的另一边，器官发育与神经发生实验室的科学家们则在试图解决多年来一直被科幻小说当作灵感的问题。这是一个十分前沿的新兴研究领域：用干细胞培育组织和器官，最终重建躯体。他们希望这可以为一系列衰老性疾病提供新一代治疗手段，并揭露大脑发育过程中的秘密。

眺望未知新大陆

在受精后不久的胚胎里，有着一团完全相同且未特化的细胞：它们被称作多能干细胞。它们既能一直保持在这种未特化状态，也可以随时分裂出子细胞，分化形成人体内任一类型的细胞。虽然研究者们从胚胎干细胞中，看到了医学治疗手段向前发展的希望；但是，由于这些细胞只能从人类胚胎里提取，使用这些细胞是否符合伦理，相关的质疑和讨论从未停止。

随后，在2007年，京都大学的山中伸弥小组发现，成年小鼠的结缔组织细胞能恢复到多能的干细胞样状态，再编程后可以转化成其他类型的细胞。其他研究者进一步发现，人体中几乎任意细胞都可以经过类似的再编程，分化为其他类型细胞。

2008年，美国研究者从一名82岁的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，一种运动神经元病）女性患者身上取得了皮肤细胞。细胞被放入培养皿后，对其进行再编程，分化成为运动神经元细胞，也就是被ALS损害的那群细胞。2010年，斯坦福大学的研究者发现，大鼠结缔组织细胞可以绕过多能状态，直接再编程形成神经元。

这些进展为人类胚胎干细胞的获得，提供了一个全新的、争议更少的方式。不管是研究疾病的分子学和细胞学机制，还是测试新研发药物的作用，研究者都可以自行在实验室里培养出干细胞，对它们进行再编程，生成研究所需的任意细胞。这也为再生医学的一个里程碑——首次成功移植完全由人造组织构成的器官——奠定了基础。

首位移植受者是安德马里亚姆·泰克莱森伯特·贝耶恩（Andemariam Teklesenbet Beyene），一名36岁的厄立特里亚人，在冰岛大学攻读地球物理学的硕士学位。在冰岛学习期间，贝耶恩被诊断出来患有晚期癌症，一个高尔夫球大小的肿瘤几乎堵住了他的气管。一开始，他拒绝接受这种开创性疗法，但在和冰岛的医生及家人商讨后，最终还是同意接受新型治疗。

这一新疗法需要分散在全球各地的三个团队共同协作完成。首先，他们对贝耶恩的气管进行CT三维成像，并将数据传送至伦敦大学学院。扫描结果被用来建了一个Y状玻璃模型，外面用纳米复合多聚体材料形成一个多孔的支架。这个支架随后被送到美国哈佛生物科学公司（Harvard Bioscience），他们将这个支架“种”在从贝耶恩体内提取出的干细胞中，然后在量身设计的生物反应器里孵育了几天；这一步骤能使细胞浸透到支架的小孔里，并分化形成结缔组织。最终，支架被送回斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院。在那里，医护人员进行了一场长达12小时的移植手术。

保罗·马基亚里尼（Paolo Macchiarini）是卡罗林斯卡医学院的一名外科医生，他和同事们在2011年6月成功移植了首个人造气管。贝耶恩在手术后的数周内一直很虚弱，卧床不起。但最后他完全康复，并且八个月后顺利毕业。

这并非首例气管移植。但是，以前移植的气管都是从人体供者获取，从中剥离出软骨结构后、重新注入受者的干细胞。寻找合适供者常常需要数月的时间，而人工支架的使用则大大缩短了这段时间。这也拯救了贝耶恩的性命（人工气管还同时克服了其他障碍：由于贝耶恩的新气管完全由人工合成，被他的身体排斥的几率更小，所以他不需要像其他移植病人一样服用很强的免疫抑制药物，来防止排异发生）。

全球有上万人在等待器官移植，但并没有那么多器官足够所有人使用——2013年，英国的肾脏移植等待名单上有超过5600名患者，但最终只有3000多人得到了合适的肾源。全球供者短缺也变相刺激了牟利黑市的发展：从活体供者身上摘除的肾脏售价可以超过3万美元，而这些售价很快将会超过死亡供者所提供的。

“我们的最终目标是解决移植供体器官短缺的问题，并且提出疾病治疗的新方法，”安东尼·阿塔拉（Anthony Atala）说，他是美国北卡罗来纳州维克森林再生医学研究所的主任，“我认为这一领域将会不断发展，治疗手段也会随之进步，能治疗更多疾病。”

借助支架，阿塔拉和他的同事们已经用患者自己的细胞培育出了膀胱、尿道，以及最近刚研究成功的阴道。移植结果显示这些人造器官在移植数年后仍然安全有效。“我们正在进行一项临床试验，以评估用肌肉祖细胞治疗女性患者尿失禁的安全性，”阿塔拉说，“另外，我们还有很多研究结果还未到达临床试验的阶段。比如将皮肤细胞打印在烧伤部位上，以及针对肾脏疾病、囊性纤维病和血友病的细胞疗法。”

而在神户，器官发育与神经发生实验室正用另一种无需支架的方法来培育组织和器官。值得注意的是，他们已经发现胚胎干细胞可以自我排列。只要有合适的诱导条件，这些干细胞就能形成非常复杂的三维结构。通过一种特别研发的技术，这个团队已经诱导胚胎干细胞形成了部分垂体，甚至还有一小丁点大脑。而他们目前最主要的研究成果是，培育出有感光细胞和视网膜组织的部分胚眼。正是基于这项成果，研究员们希望发展出以干细胞为基础的全新疗法，来治疗多种致盲性疾病。

“我们并不确定接下来的研究方向，” 笹井芳树告诉我，当时他正担任着实验室主任和CDB副主任的职务，“我们确实站在最远的边界上，面对着一个未知的世界。”

注意大脑发育的细节

19世纪20年代早期，很多试验让我们得知了大脑发育早期的重要细节。

一个有机体在发育伊始，胚胎要首先经历一个叫做原肠胚形成的阶段。这个形成期会彻底改变胚胎的发育格局：先经过一系列的大规模细胞迁移，把原本由相同干细胞组成的中空球样胚胎，变成一个有着三层结构的实体形状，而这三层结构最终将形成人体的各个部位。刚开始，神经系统是最外层结构——也被称作外胚层——上的一段片状组织。这个薄片不断增厚、变大，然后进入了神经胚形成期，薄片内卷变成一个中空管，并从胚胎表面脱离，转而内陷于胚胎中。这个中空管最后会形成大脑和脊髓，而外胚层余下的部分将变成皮肤。

德国胚胎学家汉斯·施佩曼（Hans Spemann）从20世纪初开始研究胚胎发育。施佩曼喜欢亲手制作显微手术器材，也鼓励学生们这样做。他用从女儿头上拔下的一股头发，制成了一个细环。借助这个细环，他小心翼翼地把两栖动物的胚胎一分为二，发现只有包含了一小块组织的那一半胚胎才能继续发育成蝌蚪。而这一小块组织将会变成被称为施佩曼组织者（Spemann’s organiser）的结构，原肠胚形成期间所有的大规模迁移以及人类身体的形成都始于此处。

施佩曼还将蝾螈或者蜥蜴胚胎的组织移植到另外一个物种的胚胎里。由于移植的组织细胞在显微镜下不同于宿主细胞，他因此能够追踪到供体组织最终去了哪里。有一次，施佩曼把一个胚胎的组织者移植到了另外一个胚胎之后，发现它诱导了第二体轴的出现，甚至还有一个完整的第二神经系统结构。

当希尔德·普洛斯尔特（Hilde Proescholdt）作为博士生来到施佩曼实验室时，施佩曼让她赶紧深入研究这一问题。她照做了。通过用两种皮肤颜色不同的蝾螈再次试验，她确认了施佩曼组织者在移植后，可以诱发第二体轴的形成和神经系统——直接创造了同体双胞胎蝌蚪。值得注意的是，组成第二神经系统的细胞来源于受体组织，而不是供体。因此，施佩曼组织者用了某种方法，让附近的受体细胞形成了神经组织。

开始着手写这篇论文之后，普洛斯尔特嫁给了施佩曼实验室另一位成员，奥托·曼戈尔德（Otto Mangold）。没过多久，他们柏林家中的厨房煤气炉发生了爆炸，她死于严重烧伤。在她去世后，她的论文才发表出来。当时，胚胎学家们猜测施佩曼组织者分泌了一种可以诱导神经系统形成的蛋白。于是，他们决定着手识别这一蛋白。

研究持续了将近70年。在90年代早期，两组研究者识别出了施佩曼组织者分泌的两个蛋白，卵泡抑制蛋白（Follistatin）和头蛋白（Noggin）——后者的名字来源于英国俚语中的“头”。令人惊讶的是，这些蛋白并不诱导活动，相反，它们以“解除抑制”的方式进行间接操作：它们会拮抗另外一群蛋白，这群蛋白通常会抑制外胚层细胞向不成熟神经元的分化，反而诱导它们变成皮肤细胞。也就是说，这些外胚层细胞注定要变成神经元，除非卵泡抑制蛋白和头蛋白让它们分化成其他细胞。

“那段时间真是令人激动，”安德鲁·蓝斯顿（Andrew Lumsden）回忆道，他是伦敦英国医学研究理事会（MRC）发育神经生物学中心的创办者和上一届主任，“发育过程是通过阻止某些活动，而非增强这些活动来完成。这个想法非常创新，也给了所有人一个提醒。因为自从施佩曼和曼戈尔德的结果发表之后，所有人都在寻找神经系统的诱发物。”

那段时间，笹井芳树正在加利福尼亚大学爱德华·德·罗伯蒂（Edward De Robertis）实验室做博后工作。他在1986年于京都大学获得医学学位，随后成为一名内科住院医师。在此期间，他逐渐对大脑发育产生了兴趣。到达洛杉矶几个月后，笹井芳树分离出了编码脊索蛋白（chordin）的基因，它所编码的这一蛋白也能诱导神经组织的发生。笹井后来证明，脊索蛋白的作用机制是阻断对诱导干细胞向皮肤细胞分化的信号。

从那时起，全球各地的研究团队识别出了大脑发育过程中的许多分子和机制。现在我们知道，许多基因都参与了神经系统的分化，确保在发展过程中能在正确的地方生成正确的神经细胞；除此之外，我们还知道有许多基因都在引导不成熟神经元（和它们随后伸展出的纤维分支）转移到合适的终点。

这套知识构成了笹井的研究基础。原本只是对大脑发育过程的探索，却在不经意间发展出了在实验室里培育复杂组织的可能有效的方法。反过来，这也可能帮助我们揭开有关形态发生（morphogenesis）的某些谜底。在这个过程里，一片扁平的组织最终能变成一个有着高度复杂皮层的完整大脑。

细胞漂浮簇集

我在2014年1月下旬来到了CDB，笹井当时十分抢手：他的同事们刚刚发表了一项有关干细胞的重大发现，笹井也参与了其中一小部分。几家日本电视台的采访团队正站在CDB门口，希望能采访到笹井芳树。

《星际迷航》海报的楼上是一间会议室，里面有个大会议桌和一块竖立的白板。书籍和科技期刊占据了整整两面墙。房间的一扇门背后就是笹井的办公室，我看着两名行政助理匆忙地进进出出。另一扇门后面是实验室的主要区域，里面既有堆着试剂瓶的架子，也有塞满了离心机、一次性洗液头盒子、乳胶手套的实验台，本来很大的实验室被它们分隔成了许多小空间。我坐在会议桌后等待着笹井。

走廊两边还有些其他房间，拖鞋在门口整齐摆放成好几排。这些房间里面放置着更加专业的实验器材。其中一个是配备了微观悬臂的原子力显微镜，笹井和同事们用它来测量参与形态发生的微小机械力。另一个房间里放着一台转盘式孵育共聚焦显微镜，小组成员可以用它拍摄他们的人造组织弯曲和伸展时的状态。*

*译者注：共聚焦显微镜利用逐点照明和空间针孔调制，去除样品非焦点平面的散射光，相比于传统显微镜可以提高光学分辨率和视觉对比度；转盘装置则能实现快速图像采集，拍摄出样品的实时状态。

比起皮肤或者结缔组织，这些复杂组织培养起来更具有挑战性。笹井和同事们发明了一种新的方法，让胚胎干细胞在3D状态下生长并维持——也就是让它们悬浮在培养基中接受滋养，而不是平整地放在培养皿表面。他们发现，以这种方式生长的胚胎干细胞可以自发地排列，形成一些复杂组织，比如眼球、腺体和脑组织。

笹井回到京都成立了自己的实验室之后，在2000年想出了这个方法。随着对大脑发育的兴趣不断增长，他和同事发明了一套培养细胞的方法，以将小鼠胚胎干细胞转化成不同种类的神经元。一开始，他们尝试着在培养皿里的“饲养”细胞（feeder cells）一旁培育干细胞。饲养细胞可以分泌干细胞成熟所需的信号，让它们脱离胚胎状态并分化为成熟神经元。

然而，这个方法不太有效，只有一小部分干细胞能成为成熟神经元。因此，笹井怀疑发育和干细胞培养环境有关。从1887年开始，培养皿在全球被广泛应用于细菌和其他细胞的生长，但是它又平又浅，而真正的生命都发生在立体空间中。笹井推测，培养皿限制了干细胞，干扰了发育机制不让其生长。随后，他开始着手于设计一个“漂浮的”细胞培养系统。

一开始，他在96孔板里培养小鼠胚胎干细胞。这个孔板一般用来储存少量液体和组织样品。笹井团队起初很难让细胞成团。“我们和一家公司进行合作，通过优化孔板结构，来让细胞成团，”他谦虚地告诉我——并未提及在完善这一培养方法过程中所遇到的极大挑战。当初其他研究者绞尽脑汁也没能成功。笹井团队还放弃了标准的细胞培养基。一般来说，这些培养基里包含了好几种生长因子和信号分子（包括一些不明分子）。他们选择转而使用自己调制出的混合物。

团队用了五年时间来研发技术。到2005年，这项技术终于成熟了。在他们的特定培养基里，3000个干细胞可以成功簇集在一起，形成一个叫做胚状体样结合（embryoid body-like aggregates）的球形结构。由于这些细胞之间紧密地结合在一起，它们几乎可以像在真正的胚胎里一样互相交流。更重要的是，外胚层在默认情况下会形成神经组织，所以这些胚状体迅速富集了一堆不成熟神经元。用笹井技术培养出的胚胎干细胞，比起普通培养基，能够更高效地产生成熟神经元。团队还证明这种技术也能应用于诱导胚胎干细胞分化成不同种类的神经元，包括产生神经递质多巴胺（多巴胺在帕金森病里明显退化）的中脑神经元和小脑的浦肯野细胞（Purkinje cells ）（在一些运动性疾病中会彻底消失）。

“在子宫里，胚胎是立体发育的，” 笹井解释道，“所以使用我们的培养技术，胚胎干细胞可以更顺利地模仿自然发育。”不仅摆脱了普通培养皿的限制，培养基里还有合适的信号分子组合，胚状体样结合终于开始发育。

有了他们最初研究成果的铺垫，笹井的团队还发现，以这种方式培养的胚胎干细胞可以自发排列组成层状结构。这种结构类似于15天大小的小鼠大脑皮层。大脑皮层由六个不同层面组成，每一层有着以特定方式组合的特定类型细胞。在早期发育的阶段，未成熟神经元一波又一波地在胚脑里移行，于是由内往外形成了一个又一个的层面。3D培养基里的胚胎干细胞可以自己模仿这些移动，形成了在正确位置有正确细胞的层状结构。在这个迄今为止其他人都失败了的领域，他们取得了成功：在实验室里培育出一个大脑，或者至少是一部分。

笹井到达采访时，他看起来冷静、寡言，显然没有因为走廊外面喧闹的媒体而慌乱。他坐在我旁边的桌子前，助手为我们端来了绿茶。我问起那张《星际迷航》海报。他说，他并不是什么超级粉丝，只是认为那张海报很适合，因为他也不知道这些人造器官的发展方向。

向大规模培育进发

脑组织是这个团队所创造出复杂度最低的结构。对培养环境稍做改变之后，他们开始仿造其他复杂的器官。

笹井把外胚层细胞放在悬浮培养液中生长数日后，细胞开始自发改变形态。一开始它们向外突出，然后稍微内陷，形成一个类似胚眼的杯样结构，里面含有未成熟的视网膜细胞。当这个组织被切下来、单独培养两周以后，它发育成了一个有着六层结构的视网膜，类似于一个8天大小的小鼠眼睛。

2011年笹井团队报道，他们已经利用细胞培养系统成功培育出了部分脑垂体。脑垂体常被称作“主腺体”（the master gland），因为它控制着激素的生成，而这些激素会控制其他腺体。两个不同部位的胚胎组织互相作用，形成了笹井团队的人造垂体；它们的同时存在导致了一部分外胚层自我折叠，并从主体分离，形成一个小囊袋。囊袋里的细胞继续变化，产生了成熟脑垂体含有的六种不同激素分泌类型的神经元。培养这个垂体要花上约三周的时间，即便培养结束，它也不是一个完整腺体。但是笹井团队把这个部分人造腺体，移植到手术摘除垂体的小鼠大脑中，小鼠产生激素的功能已经可以完全恢复。

笹井团队培育组织的过程看起来简单，实则不然。从小鼠体内获取胚胎干细胞后，直接放入改良96孔板中。每个孔洞有0.3毫升左右的特定类型培养基，包括脑组织、垂体组织和胚眼三种。一旦这些孔板被转移到孵化器中，培育就开始了。

为了将人造组织更好地应用于治疗，团队决定向大规模培育方向发展。“其中一项直接应用就是针对生长激素缺乏患者的细胞移植疗法，” 笹井说道。与此类似的，还有他们正在培育的人造视网膜组织。这种组织也许在未来能治疗黄斑退化和视网膜色素变性这两种致盲性疾病，“我们正在把人造视网膜组织移植到失明动物里，以评估这些组织的功能。”

伦敦大学学院的眼科学家罗宾·阿里（Robin Ali）和同事已经尝试，把年轻小鼠未成熟的视网膜细胞，移植到部分失明的成年动物体内。最近他们发现这些成年动物可以恢复部分视觉功能。他们正在与高桥雅代一起合作，也使用笹井的3D培养法培育视网膜组织。高桥雅代是笹井在理化学研究所CDB的另外一名同事。她同时也计划把视网膜移植到猴子体内。2013年，她开始了一项预实验。为了评估人工视网膜的有效性，她将人诱导多能干细胞产生的视网膜细胞移植到黄斑变性的患者体内。目前，她已开始招募参与实验的人。*

*译者注：该试验结果已在2019年发表。

“再生医学”能创造新生吗

“再生医学”这个词最早出现在1992年的一篇文章中。这篇文章的作者是医疗保健系统未来学派的利兰·恺撒（Leland Kaiser），而再生医学作为其中一段文字的副标题，这段描述了一个“医学的新分支……尝试改变慢性疾病的方向和……重新生长出那些疲劳失效的器官系统”。通过笹井和其他人的研究，这个分支正逐渐冒出萌芽。

然而，并不是所有人都被说服了。“关于‘培育大脑’有很多夸大之词，”蓝斯顿说，“你不可能培育一个大脑。你可以培育出一些有神经元的组织块，但它们的体积不可能比一颗豆子更大了。”

“问题就在于体积，”他继续说道，“你不可能在没有任何血供的情况下，长出一大团组织。一个细胞必须离最近的毛细血管五个细胞直径以内，因为这样它才能存活下去。”正因如此，人造组织的体积绝对不超过几个毫米。想使用笹井的3D培养法长出比胚眼和部分脑垂体更大的组织，这似乎不太可能。

而还有一些人则在质疑将人造器官移植到患者体内这一策略。“虽然人造大脑和眼睛看起来很棒，但我并不认为这是真正的治疗，”克里斯·梅森（Chris Mason）是伦敦大学学院的一名再生医学生物工艺教授，他说道，“为什么要等到患者完全失明了才去做这种大规模治疗呢？我们应该尽早干预，并尽可能减小治疗规模。如果房子起火，你就该立刻扑灭。而不是等到整个房子烧成废墟之后，再重新盖一个房子。”

根据梅森的看法，再生医学真正的潜力在于培养来自患者的细胞。“我认为，最大的价值是我们可以更好地理解疾病，”他说，“你可以从帕金森氏病或者其他运动神经元疾病的患者体内，提取出诱导多能干细胞，再分化出神经元。而我们将有机会从这些神经元中更好地理解疾病进程，从而推动或是逆转进程、或是阻止疾病发生的新药研发。”

但当我与笹井会面时，他却深信他的方法最终可以引领我们发现——他毫不谦虚地称之为——“下下一代”的治疗手段。他希望特定类型的人造神经元可以帮助我们提出新型疗法。无论是像阿兹海默症、帕金森氏病和运动神经元疾病这些神经元退化性疾病，还是休克或其他脑损伤，这种新疗法都可以把它们导致死亡的细胞全部替换为新细胞。

自我排列的生命谜题

2014年8月5日，笹井芳树被发现死于实验室附近。他的死因明显是自杀：这场悲剧与1月的一项干细胞重大发现相关，该论文发表在《自然》之后，对这项发现的质疑不绝于耳，最终论文被撤稿（即小保方晴子事件）。野依良治是日本理化学研究所理事长，他在关于笹井死亡的声明里说，“科学界失去了一位有献身精神并极具天分的研究者，这些年里他所做的开创性研究，值得我们所有人发自内心的尊敬。”在写下本文的时候，一个独立委员会已建议解散CDB。

虽然后来笹井被澄清与这一学术不端事件无关，但是，由于他没有正确地监督指导工作人员，他仍然受到了很多的批评。他在2000年协助建立了CDB，他的团队所取得的成果也让CDB成为一所世界级的研究机构。据说，这一学术事故吞噬了他和他的机构，因此使他感觉“十分羞愧”。

2014年1月那个下雨的早上，笹井和我一起坐在会议室里，他知道他的研究面临着许多挑战，但他对研究的潜能却是坚定又乐观。“我们正在尝试从人胚胎干细胞里培养出神经元，”他说，“但如何更高效地转换仍然存在技术上的问题。我们在试着通过视觉成像来监控移植细胞的活动。”他还预测，五年内人造视网膜可以在人体上测试，而体外培养移植器官将在接下来的十年里逐渐常态化。

但他也说到，他仍然无法解释细胞是怎样自我排列形成如此复杂的结构。“看到那些不需要任何外部推力或影响就出现了的精密结构。这真是令人吃惊。”他告诉我，并把这个比作政治——一种细胞民主。在生长过程中，细胞既影响其他细胞，也被其他细胞所影响；同时不断推动拉扯，抢占空间，争夺生长所需的有限资源。

“自我排列意味着，所有这些过程都是民主调控，”他说，“整个过程完全是自发的。细胞们知道怎么制作一个视杯或者层状皮质。不是我告诉它们怎么做——而是它们相互交流，一起做出决定。”

笹井相信，自我排列只出现在一定规模的群体中。“这种情况仅在大约1000-100000个细胞数量的群体中发生，”他说，“在这个层次，细胞可以直接民主化，不需要被特别长官或者总统指挥。在数百人的小村庄里，人们可以聚在一起，讨论该怎么做，但是一个国家如果没有政府，则会全部乱套。”

“自我排列太神秘了，”他继续说，拘谨的举止已经让步于孩童般的好奇心。“我们仍然不能解释为什么细胞会围在一起变成一只眼睛。一定有更多我们尚未知晓的原理。也正是这点，让我对生命只有敬畏。”

延伸阅读

施佩曼和曼戈尔德的经典试验，证明了后来被称作“施佩曼组织者”的一小块组织，从一个胚胎移植到另一个胚胎之后，可以诱导周围组织形成神经系统。

山中伸弥和同事在2007年发表的一篇关键性文章，证实成人的结缔组织细胞可以恢复到未分化的干细胞样状态，随后经过再编程，形成任意类型的细胞。

安东尼·阿塔拉和同事在2014年报道，他们已给四名少女成功移植了人造阴道。

笹井和同事在2011年发现，ES细胞在3D培养基中可以自我排列，形成有腺体功能的部分脑垂体。

笹井团队在2012年报道，使用同样的培养方法，ES细胞可以形成有视网膜组织的胚眼，里面包含对光敏感的感光细胞。

翻译：Nevaeh；审校：曹安洁

“氧气是生命必不可少的，几乎所有动物细胞都用它将食物转化为能量。”诺奖委员会成员、卡罗林斯卡学院的兰德尔·约翰逊（Randall Johnson）在新闻发布会上宣布，“诺贝尔奖将授予三位医学科学家，他们发现了当氧水平下降时调节我们身体细胞适应性的分子开关。”

氧气水平既能在整个身体中下降，例如在高海拔或运动过程中，也能在局部区域（例如伤口部位）下降。低氧水平或缺氧会导致新血管形成、血细胞形成或糖酵解（厌氧发酵）。缺氧会触发促红细胞生成素（EPO）的增加，该激素与产生红细胞有关，获奖的科学家揭示了这种作用的机制。

低氧反应影响生理的许多方面，例如贫血、癌症、中风、感染和心脏病发作。例如，肿瘤细胞需要供血才能生长，它们可以劫持这个氧气传感系统来生出更多的血管。该研究已激发新的贫血和癌症疗法的发展。

塞门扎在约翰·霍普金斯大学的研究表明，缺氧会触发EPO基因的表达。通过研究基因修饰的小鼠，他发现该基因相邻的DNA片段可以调控EPO基因对低氧水平的反应。他发现了一种名为缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质复合物，它由两个转录因子HIF-1α和ARNT构成，转录因子可以控制DNA转录为RNA的速率。当氧气水平升高时，HIF-1α不断降解。但是当氧气水平变低时，HIF-1α增加，并和EPO及其他基因结合，促进红细胞的形成。牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的拉特克利夫，也研究了氧气如何调控EPO基因。他们两人的研究团队的工作都表明，这一机制存在于所有细胞中。

与此同时，戴纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的凯林在研究希林二氏病（又称VHL病）。在某些家庭中，这种遗传性综合征大大增加了成员患癌的风险。凯林发现，VHL基因会编码一种能阻止肿瘤发展的蛋白质；而在缺少该基因的肿瘤细胞中，缺氧调控基因的活性很高。将VHL基因诱导进肿瘤细胞后，它会将缺氧调控基因的活性恢复到正常水平。在2001年，凯林和拉特克利夫同时表明，当氧气足够时，羟基会被添加到HIF-1α中，使得VHL和HIF-1α结合，从而导致后者降解。

这一发现已经带来临床应用。降低HIF-1α 基因的表达，可以阻止肿瘤发展新的血液供给。相反，增加该基因的表达则能帮助治疗贫血患者。

曾经有预测称，今年的奖项将颁给基因编辑工具CRISPR、T细胞的发现或光遗传学技术（一种使用光控制活细胞的技术）。

William Bill G. Kaelin Jr
哈佛大学和戴纳-法伯癌症研究院的医学教授。他是2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，也是2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他还获得了2016年ASCO肿瘤学科学奖和同年的AACR高松公主奖。他的实验室研究抑癌蛋白。他于2008年成为戴纳-法伯/哈佛癌症中心的基础科学助理主任。他在戴纳-法伯的研究聚焦于理解抑癌基因突变在癌症发展中扮演的角色。他的主要工作是研究视网膜母细胞瘤、VHL综合征和p53抑癌基因。

Peter Ratcliffe
英国医生，细胞和分子生物学家，以在低氧引起的细胞反应方面的研究而广为人知，因此他与小威廉·凯林（William Kaelin Jr）、格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）共同分享了2019年诺贝尔生理学或医学奖。他曾于2004年至2016年在约翰·拉德克利夫医院担任临床医生，在牛津大学纳菲尔德学院担任临床医学教授，以及努菲尔德临床医学部领头人。2016年，他成为弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，同时作为路德维希癌症研究所成员和牛津大学目标发现研究所主任而在牛津保留职位。

Gregg Leonard Semenza
约翰·霍普金斯大学医学院的小儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学教授。他也是该校细胞工程研究所血管计划的主任。他同为2016年拉斯克基础医学研究奖的获得者。他以HIF-1α的发现而闻名，HIF-1α可使癌细胞适应低氧的环境。 他因发现“细胞如何感知和适应氧气”获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

1926年，弗吉尼亚·伍尔夫在《论生病》中写了一个人抱病时的样子：

所有的白天、所有的夜晚，躯体都在干预插手：迟钝或敏锐，上色或去色，在六月的暖和中变成软蜡，在二月的阴暗中凝成硬脂。那里面的心灵只能透过这玻璃——污迹斑斑的或者玫瑰色的——注视外面。它不能像一把刀的刀鞘或者一颗豆子的豆荚一样，一刹那间就与躯体分离开来。它必须经历那整个没完没了的变化过程：热与冷、舒服与难受、饥饿与满足、健康与生病，直到最终那不可避免的灾难降临。
—— 《太阳和鱼》，上海译文出版社

伍尔夫被一系列精神层面的症状折磨着（如今我们知道她或罹患双相障碍），因此深谙躯体干预。不过无论抱病与否，躯体总是不断干预着的。我们感觉良好抑或欠佳，则取决于干预的方式。当一个人仅关注其具身有机体（embodied organism）的感官愉悦，尽情享受与环境、活动、他人的交互作用，而对有机体的其他方面无思无虑，他/她是健康的。但是，躯体或情绪上的痛苦会动摇这根本的基础，从而扰乱我们所感受到的自我存在；若不是在痛苦中，我们便会把自我感觉当做理所当然的。此时，我们或许会意识到我们所感受到的自我存在实际上是建构的。我们作为具身自我的存在方式高度复杂，事关处于不断相互作用中的大脑和躯体。

过去几年里，神经科学家与心理学家一直在努力侦测人们在健康与抱病状态下的脑躯交互，并分析它们是如何构成始终具身的自我。这些科学家一直在研究来自躯体内部的感受，这种感受被称为内感受（interoception）。你会越来越多地听到这一术语。对内感受的研究正在动摇神经科学、心理学等领域长久以来的金科玉律，颠覆大众心目中的“常识”；这些观念声称，大脑不过是信息处理机器，且可被置于躯体之外单独理解，仿佛我们有意识的、理性思考中的自我不过是离身的大脑的输出结果，仿佛我们不仅仅是生物体。心智科学正经历地覆天翻的变革，怎样大书特书都不为过；不过或许因为当局者迷，连掀起变革的人也并未全然意识到其历史与哲学意义，以及潜在的文化及临床影响。是时候全面考察一番正在进行的革命了。

1994年，《笛卡尔的错误》（Descartes’ Error ）问世，书中阐释了具身的情绪处理过程是如何整合进理性处理过程的。作者系神经科学家安东尼奥·达马西奥（Antonio Damasio），他一跃成为这场概念革新运动的领军人物，并在其之后又陆续出了相关的四部书。从此，对自我具身感的研究加速进行。现如今，年轻一代的科学家正在他的创见的基础上添砖加瓦。过去十年间，关于内感受的发表作品增长了六倍。关于自我的问题——自我意识和躯体意识，躯体所有感和能动性——这些一度被哲学垄断的内容，如今可以开展经验研究。这些经验研究的新兴成果或能改变我们对自身的根本认识，并为我们对自我的直觉感受找到详实的科学依据。它们还能为我们解答，当始终具身的自我感觉中断时，当那面窗玻璃蒙上污迹时，究竟是什么出了问题。这尤其有助于理解神经和精神障碍——精神病性状况和精神分裂症，以及自闭症、注意障碍、动作协调障碍、躯体形式障碍、体像和情绪处理障碍（如厌食症和述情障碍等）。

无论我们是否注意到，内感受总是存在于对所有躯体内信号的感知和统合之中。这些感知和统合包括自主神经、激素、内脏和免疫功能：呼吸、血压、心率、体温、消化与排泄、口渴与饥饿、性唤起、爱抚、瘙痒、愉悦与痛苦。因此，内感受位于我们自身感受的核心位置：生理和精神生活动态地耦合着。中枢神经系统和自主神经系统彼此作用，高阶认知和情绪状态不断地交互。我们感受、监视着自己，并根据所处环境进行相应的自我调整，而且往往是无意识地——这就是内环境稳定过程，它让我们得以在生理上调节适应不断变化的环境，而内感受也总是与之相符。

神经生理学家查尔斯·谢灵顿（Charles Sherrington）早在1906年就首次使用了“内感受的”这一术语。他当时指的是我们对自己内脏的感受（现在被称为内脏感受「visceroception」）。基于生物学家克劳德·伯尔纳（Claude Bernard）在19世纪中叶首创的“内环境”（milieu intérieur）这一概念，内稳态作为一项术语在1926年诞生了（伍尔夫恰于同年发表了《论生病》）。

根据历史学家斯特凡诺·耶鲁拉诺斯（Stefanos Geroulanos）和人类学家托德·梅耶斯（Todd Meyers）在Aeon上的文章，内稳态的概念出现于第一次世界大战的屠杀之后，促使生理学家和临床医师将躯体重新理解为“自我组织的机体”，或言“浑然整体”。达马西奥在《当自我来敲门》（Self Comes to Mind）一书中写道，虽然内稳态这一概念所蕴含的诸多原理“广泛应用于普通生物学和内医学，这些原理在神经生物学和心理学方面的深刻意义却被忽视了”。好在没过几年——也就是现在——人们重视起这些原理，并对其有了更好的理解。

距谢灵顿近一个世纪后，神经科学家A·D·克雷格修改了内感受的含义，将“对整个躯体生理状况的感受”也包含其中：“这一系列‘感受’源自躯体，而躯体提供了对物理状况的感受，并构成了心情和情绪状态”。达马西奥用他的躯体标记假说（somatic marker hypothesis）继续推进，称“情绪感受”有别于情绪，它们是躯体状态的心理体验。”——这被克雷格归纳为“感受情绪的主观过程”，这一过程会招募参与内稳态调控的脑区。这些“建立于躯体本身”的感觉对于我们的决策能力至关重要。我们不仅全面考量我们的决定（包括似乎最为理性的决定，比如那些关乎理财的）：我们对决定的可能结果产生感受，而这些引起感受的可能结果又会决定我们的行动——倘若参与情绪感受过程的脑区受损了，我们的决策能力也会因而受损。克雷格确认了内感受通路，这一系列通路提供一副全器官内环境稳定过程的皮质活动图像；而在意识层面上，内感受通路表现为感受。

《你感觉如何？——与神经生物自我同在的内感受一刻》（How Do You Feel? An Interoceptive Moment with Your Neurobiological Self）这部书详细记述了克雷格和他的团队分离了椎弓板I（lamina I，脊髓中突向脑干神经元的结构）的过程；通过遍布机体组织的细径神经，这些突起结构向自主神经系统提供来自皮肤、肌肉、关节、牙齿和内脏的（关于机械、热、化学、代谢、激素水平状态信号的）输入。正是通过椎弓板I的这些突向脑干的结构，“感受通道”攀沿至丘脑区域，进而到达一个被称为脑岛的脑区——这即是所谓的“内感受皮质”。

相较于内感受，本体感受（proprioception）这一概念更为我们所熟知；这是关于我们躯体在空间中动态的感受。有赖本体感受，当我在黑暗中醒来时我能知道我的胳膊在哪儿。这有别于内感受，但在功能和解剖上又与之关联，外感受（exteroception）也是如此。这些感受均可以被操控，橡胶手错觉便是一个绝佳的范例效应。

橡胶手错觉实验最早在21年前进行，并经过多次可重复性检验。在该实验中，被试可见的橡胶手与被试不可见的自己的手被同时抚摸，由此使被试产生一种橡胶手属于自己的错觉。这种错觉有戏剧性的表现：当实验者用锤子敲击橡胶手时，被试无不抽手退缩，就好像这只橡胶手是自己身体的一部分一样。RHI促进了对于根本的躯体所有感以及与之相关的能动感的研究。（能动感指的是，我们通常想当然地认为我的腿是我的，或我在移动我的胳膊）。复杂的过程令这一感觉得以发展并维持，或是被干扰——例如在躯体感受和感觉运动病态中。

心理学家马诺斯·萨科里斯（Manos Tsakiris，他在这些领域的研究提供了重要见解）报告称，RHI以及引发全身性幻觉的相关实验表明了“多感官统合可以更新躯体的心理表征”，并且外感受也可影响自身意识。

但是，他与其团队发现，这些在有意识情况下躯体受到的所有感变化还会导致自我生理调控的无意识变化——即内感受的变化。前脑岛在外感受和内感受过程中均有参与，这使我们感受到躯体即自我，且这一自我能在外感受输入中保持统一和稳定。另有实验表明，前脑岛在内感受体验和情绪体验中均被激活，并参与对自我和他人的区分。这又回过来影响着共情的能力，并导致种族偏见。这一研究结果由萨科里斯发表在Aeon上，他与其团队的发现有助于我们了解社会与政治情感的神经生物学基础。

除此之外，认知神经科学家奥拉夫·布兰克（Olaf Blanke）和安德里亚·塞里诺（Andrea Serino）称，其他参与了由多感官信号处理而产生的躯体自身意识的脑区还有额顶叶和颞顶叶区域。这两位科学家重点研究了多感官知觉如何导致了我们这样具身的、处于空间中的、有自我意识的经验主体产生，并最终将研究结果应用在义肢上。

无论有关这些脑区的发现（尤其是有关脑岛的发现）对于核心我格（core selfhood）的形成与维持有多么重要，大脑与躯体的交互才是我们故事的中心。在持续不断的反馈循环里，躯体和大脑互通信号；这一反馈循环涉及了响应外部输入和内感受状态而动作的自主神经系统，启用或禁用着我们的各种激发状态和“战或逃”反应。自主神经系统正是以这种方式作用于内稳态调节。

近来，在关乎如何解释这些调节的问题上，应变稳态（allostasis）这一概念开始普及：萨科里斯和神经科学家阿尼尔·塞斯（Anil Seth）如此定义：内稳态指涉的是一种稳定的状态，而应变稳态则指涉机体主动达到稳定状态的过程，即“通过变化来调节躯体状态”。典型的内稳态律令会是待在一定的温度范围内：试想，倘若我们无法预料环境温度对我们体温的影响，并因此作出相应调整（比如在头顶骄阳似火时纵身跃入冰凉的海水中），我们便会死。而应变稳态则是另一种预期性调整，“藉由这种机制，机体主动为尚未发生的干扰作出准备”，哲学家雅各布·霍威夷（Jakob Hohwy）在其与安德鲁·柯克兰（Andrew Corcoran）合作的论文中写道。同样的过程也适用于我们基本的身体功能，比如我们需要在晕倒之前感受到饥饿，在脱水之前感受到口渴。

无论我们是否意识到，这些复杂的内感受过程时刻都在进行着。这些由自主神经系统调控的过程确保着持续的生理调节和基本生存。在应激状态下，这些演化而来的自主神经反应会过度运作，影响胃肠功能和血管健康，并会引起各种免疫应答和炎性反应，最终导致病态。针对至关重要的脑肠内感受通路的调查研究仍在进行；但同样重要的脑心连接对理解内感受而言尤其关键：由于个体内感受能力基于我们的主观体验，要直接衡量颇有难度，而利用心跳检测任务来间接衡量个体内感受能力则简单易行。

神经科学家凯瑟琳·泰珑-鲍德里（Catherine Tallon-Baudry）提出了连接于内稳态调节之上的“神经主体框架”假说，这一框架对于主观的、感知的意识来说十分必要，它取决于“大脑如何将信息录入心脏”。

神经科学家雨果·克利奇里（Hugo Critchley）和萨拉·加芬克尔（Sarah Garfinkel）完成了一系列重要实验——他们的实验表明，情绪调节和心律是同步的。对情绪的自我悉知（self-knowledge）是一项多层级的事务：他们区分了内感受准确度、敏感度和觉知。三者分别反映了一个人客观上对自己心跳的准确探测能力，主观上对自己内感受准度的评估能力，以及对自己内感受准度觉知的元能力。这三种能力因人而异，而不同人的躯体中持续不断的事件对应的敏感度也有不同。这些自我觉知层级之间的微妙区别可被解读为疼痛阈值、焦虑水平等——抑或被解读为一系列能力：我们能否体验感受，知道这些感受对应什么，追踪并调控这些感受。

我们甚至可以把这些能力解读为性格特质。比如，萨科里斯及同僚发现，内感受较准确者，即监控自身内部状态的能力（以心跳检测任务的表现为指标）较强者，相对不容易被橡胶手错觉蒙骗。这意味着他们有更稳定的自我，共情能力也更强：据萨科里斯及心理学家克莱尔·帕尔默（Clare Palmer）称，“内感受处理对自我模型起到稳定作用”，于是我们能够“将情绪和心灵状态分别归属于自我或他人，而不会模糊‘自我’和‘他人’的差异。这在日常生活中至关重要。

在《神经精神分析学》的一篇重要综述文章中，萨科里斯与心理学家艾卡特里尼·弗多波罗（Aikaterini Fotopoulou）——她专攻情感触碰对内感受处理与情绪发展的核心作用——指出，通过与看护者的具身互动（其中最主要的就是情感触碰），我们在襁褓中就开始了自我的塑造；彼时我们的内稳定调控彻底依赖于看护者，我们的生存亦然。他们的观点确证了精神分析的洞见：情感是“一切主观的、有意识的经验的背景”，他们写道。

看护者注意婴儿的具身需要，婴儿自此渐渐学会了调节情感。从初步整合成基本、最低限度或核心自我的感觉运动信号处理中，产生了所谓的“具身心理化”。具身心理化逐步让我们得以形成自我与他人之间的边界——该过程在隔绝状态下不会发生。我们只有在与他人的关系中才能获得自我感；早在婴儿时期，自我感就已开始以这种具身内感受的方式发展。在于他人的动态关系以及区别中，我们维持着恒定的自我感，反过来，我们形成自我与他人边界的能力也取决于我们从内部感受具身自我的能力——这是他们的重要创见。边界的缺失或异常可能转化为精神病态。

这幅图景引入了人工智能领域的一个实用模型，叫做预测编码（Predictive Coding）。著名神经科学家卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）是该模型的主要开发者；人们正越来越多地用它来解释内感受与内稳定/应变稳定过程，以及抑郁症等精神疾病，而且颇具成效。预测编码将大脑看作一个“统计器官”，基于既往情况预测感觉信息。弗里斯顿与阿尼尔·塞斯写道，大脑“根据经由（内脏感觉的）感觉证据检验的假说”来“为遇到的刺激做出解释”。我们响应内感受信号而采取的行动——即内稳定需求迫使我们做出的应变稳定调控——能够减少我们对环境之期望的预测错误。正是以这样的方式，从过去到未来的持续预测铸成了我们的现在。

于是，正如萨科里斯与弗多波罗所写，婴儿会“持续地构造生成模型，反映感觉状态可能是外界中的何物导致的”。大脑预测某一输入导致产生某一具身感受状态的可能性——用他们创造的术语来说就是“具身心理化”。这一生理的内稳定反应继而成为“具身感受”，即他们所说的“心理化”，它形成了婴儿最低限度自我的核心。萨科里斯与塞斯认为，我们的应变稳定预测确保了自我在变动不居的环境中保持稳定。这一稳定性从来不是被给定的：我们与世界的接触不断被修正，这是个动态过程。

达马西奥在《当自我来敲门》中提出，“身体是有意识的心灵的基础”：我们的大脑为身体服务，而非反之——这个看似煽动性的想法其实极具解放意义，它源自一个经常被忽略的事实：最初的生命没有神经系统。我们的自我内在具有内稳定性，与由内稳定主宰的单细胞生物和细菌处在一个连续谱上。达马西奥写道，“在身体映射结构中身体所绘制的特殊心灵图像，构成了原我（protoself），而原我预告着即将形成的自我”——以及最终的文化、艺术和意义；他在新书《事物的奇怪秩序》（The Strange Order of Things）中继续探索了这些方面。

而这一切背后的结构，正如克雷格也表明的那样，是演化过程中古老的脑干上部，位于较新的皮质结构下方；脑干上部“连接着用信号狂轰滥炸大脑的身体部分”，形成了一个作为躯体标记的“共振环路”。这些过程肇始于内稳态，表明我们的意识与最原始的生命构造有着深刻的连续性。这是对勒内·笛卡尔强有力的反驳。萨科里斯所言极是：“通过将自我扎根于身体，心理学终于能够克服笛卡尔主义，将‘身体自我’视作‘自我科学’（science of the self）的起点。”我们确实已经超越起点向前迈进了。

对笛卡尔主义的背离——让我们称之为内感受转向——在西方思想中哲学、医学与心理学的三岔口上，已有很长的历史。或许可以追溯到17世纪发展出的机械论与宇宙微粒论的自然模型——那些思想家试图铸造全新的科学方法，重新描述物质、运动与生命体。过去近两千年间盛行的亚里士多德主义让身—心、人类—动物的连续体观念根深蒂固，而新的自然模型让自然哲学得以脱离亚里士多德主义的桎梏。

笛卡尔因松开物质与心灵之间的纽带而声名狼藉。他希望用自己的机械论模型取代亚里士多德主义系统，并相继在哲学与医学领域大获成功。圣奥古斯丁认为，必须假设一个与身体相分离的思考的自我，思想才有可能存在。类似地，笛卡尔采取了内省转向策略，而我们如今已基本抛弃了它；他自我禁锢在神学的壁龛里，认为有意识的心灵必须仰仗非物质的不朽灵魂而存在，仰仗一个超越“有广延的”物理事物领域的“思考者”。而且他因此斩断了有自我意识的高级思想与一切生物共有的其他功能之间的连续体，否认兽类具有任何意义上的心灵。

这种实体二元论不是唯一的选择，他本人也接受心灵与身体有交互作用：在情绪经验上。许多深谙病患疾苦之现实的医生，接纳了伽桑狄主义（Gassendism），它是古典原子论与伊壁鸠鲁主义基督教化的产物，坚持自然的连续性。在整个18世纪的哲学与医学领域，生机论者不懈挑战机械论者，力图证明灵魂为身体所固有。心身医学也从那时起饱受质疑。随着物质主义与世俗主义相伴兴起，独立的、非物质的灵魂概念丧失了功能。

过了很长时间，具身心灵的经验研究才融入对知识与自我的哲学研究。两个探究领域一直泾渭分明，直到19世纪后半叶科学心理学的诞生：随着大脑和神经系统的解剖及生理知识的增进，现代神经学与精神病学也开始初具规模。在弗洛伊德意识到当时的神经生物学终究无法揭示心灵奥秘之前，他专攻神经学这一新兴学科。最终他假设了一片心理行动的无意识领域；这些心理行动往往体现在身体症状上（比如歇斯底里，即如今所说的躯体形式障碍），却可藉由交流通达。精神分析学就此降生。

科学心理学这一概念为稍长于弗洛伊德的维尔海姆·冯特（Wilhelm Wundt）所创，他致力于内省的“实验心理学”，试图构建一套能够解释主体性的理论。然而，真正开启二十多年前视角转换的是威廉·詹姆士（William James）科学心理学的复苏，这一转换奠定了心理学直至今日的方向。他在1890年的《心理学原理》及1884年关于情绪的一篇文章中强调，情绪产生于身体的自主反应，之后才被转化为行为并被经验为感受，他还强调意识是具身经验的连续“流”。（正是这种意识流构成了伍尔夫写作技法的内核。）

在那之前，哲学依然与经验研究大体不相往来（与早期现代的情况正相反），而认知科学内部的主流信条是，我们的大脑或许“不过”是一台计算信息的机器，研究大脑功能无需顾及背后的生理构造。心身二元论改头换面成了脑身二元论——仿佛生理活动等同于一个终究离身的心灵的高级活动。对算法运行的痴迷反映了功能主义的认知观，是行为心理学的接续；这一方面是对冯特的内省心理学的回应，另一方面是笛卡尔主义的延伸，行为心理学假设行为是对环境刺激反射似的反应的产物，而非满载感情的意图的表现。

上世纪中叶起，认知科学逐渐摆脱行为主义的模型，开始借助神经科学和演化论解释个体与社会心理；人们精心描绘的科学蓝图把心灵重新安放在了行为背后。不过，大脑与计算机的类比依旧有很大的影响力。

计算神经科学继续生长。弗里斯顿的预测编码理论就是它的果实。然而，“强人工智能”的狂热在上世纪90年代已经降温——也正是在90年代，达马西奥关于具身情绪与情绪自我的洞见开始把整个有机体重新拼合起来。在那时，身体也已成为了人文科学与社会科学的流行主题。

反认知主义神经哲学也几乎在同一时刻，第一次分析了身体之于心灵的核心地位；反认知主义神经哲学是弗朗西斯科·瓦雷拉（Francisco Varela）首先发展的，它结合了莫里斯·梅洛-庞蒂（Maurice Merleau-Ponty）现象学的后继思想与佛教：按照“生成论”（enactivism）及相关进路，认知及自我感有赖于这样一个身体，它被赋予了嵌入在世界之内的运动感觉能力。哲学家肖恩·盖拉格（Shaun Gallagher）、丹·扎哈维（Dan Zahavi）等人走的就是这条路；受益于学科间的交杂互惠，弗雷德里科·德·维涅蒙特（Frédérique de Vignemont）等哲学家得以分析神经科学数据，而神经科学家也能够与哲学家合作。动物心灵的研究与人类心灵的研究处在一个连续谱上。在人工智能领域和一些日常思考习惯中，还可以看到实体二元论的残余。然而我们再也无法逃避生理构造的现实——科学家们已展示得很清楚了。本文仅提及了部分科学家的工作，而未来更值得期待。

不过，理论洞见往往难以（如果不是完全不可能的话）应用到临床领域。如今人们愈发不满意主流西医，因为西医机械地把身体切割成小块，让病人对疾患的本质迷惑不解；同时，整体论（holism）导向的替代医疗正蓬勃发展。（心身医学仅在德国是制度性确立的临床领域。）此外，瑜伽等训练持续风靡全球。具身科学或许会为检验这些整体疗法和训练提供最终方案，以帮助匹配疗法/训练与特定病症，尤其是精神疾病与神经系统疾病。

相关研究已表明，生物反馈、感觉刺激、物理疗法能够减轻由高度内感受觉知与述情障碍共同导致的焦虑（可参见弗多波罗等人的研究；该症状也常见于自闭症）；能够增强神经性厌食症、注意力障碍患者的内感受觉知；还能够降低抑郁症、躯体形式障碍患者的内感受觉知——神经科学家乔治·诺索夫（Georg Northoff）在2016年的《神经哲学与健康心理》一书中论述称，这些患者的身体在觉知内容中占据支配性地位，环境则遭到忽视。越来越多的人借助正念保持健康，心理学家诺曼·法布（Norman Farb）已研究过正念与内感受的关系，因此我们相信，瑜伽训练这一调节内感受觉知的强大工具，也会随着科学家们对具身的探索得到深入理解——并且，训练与科学探索会相互助益。

随着内感受转向，我们向心灵之镜的另一面迈出历史性的一步，深入我们这些复杂有机体的核心，与终将消亡的身体重归于好；这也迫使我们谦逊地看待自己的心灵构件，把它当作生理基础的一部分——尤瓦尔·赫拉利（Yuval Noah Harari）等人警示过的后人类主义未来并不会应验。至于我们何以能够思考并表达复杂的思想，创造艺术与意义，甚至探索自我与世界，这些谜团将依旧困扰我们：科学无法取代经验；虽然无论是关于人之本性的严肃思考，还是临床护理的发展，都离不开科学，但我们必须同时对最出色的科学理论所揭示的人之奥秘抱以人文关怀。

不过，这幅新图景带来了灿然一新的气象。它能帮助我们在一定程度上理解，我们作为具身存在如何与他人相联系，我们何以在生活的每时每刻有所感受，以及——当伍尔夫抱恙时她“里面的心灵”何以感她所感。它能够帮助我们从动物本性上理解每个人，从而重返与大自然的和谐状态。同时，通过理解固有的社会本性，我们将回归人与人之间的和谐——并且，我们将得以在伍尔夫所谓“没完没了的变化过程”面前保持心理物理的完整性。没有一块通向自我的窗玻璃是完全通透的。但我们正在抹去污迹。

翻译：Jon-Lou、有耳；审校：杨银烛；编辑：小葵花

动物是活在当下、没有记忆的低等存在，这一看法根植于一个有着四百年历史的观点，它至今仍在哲学导论课堂上被传授与讨论：“它们进食而不知欢愉，流泪而不知痛苦，生长而不自知；它们无欲，无畏，无知。”法国牧师与哲学家马勒伯朗士（Nicolas Malebranche）如是写道，诗意地总结了近代西方哲学之父（亦或最有名的贬低动物者）勒内·笛卡尔（René Descartes ）的观点，他认为动物缺乏灵魂，因此不过是机械的“自动机”（automata）。

随着科学上对动物能力的进一步理解，这种假设已经不可能得到证成。或许是在意料之中，从20世纪80年代开始，研究证实动物能够进行所谓的程序性记忆（procedural memory） —— 一种有助于奔跑、攀爬等运动技能的长期记忆。可动物是否有进行心理时空旅行，回溯一件过去的事件并将其在脑海中重演的能力？换言之，它们是否拥有情景记忆呢？于1972年定义了情景记忆的加拿大心理学家恩德尔·图尔文（Endel Tulving）认为这种精神技能并不局限于人类，并普及了该观点。图尔文的疑问在于：有何证据表明其他物种的海马体（大脑用以储存和回溯情景记忆的部分）能够像人一样捕获记忆？

一小群锲而不舍的研究者并没有被这个问题吓住，他们坚持探索着动物是否具有情景记忆这一问题。他们认为我们或许只是没有找到检验它的正确方法。考虑到动物不能告诉我们它们的内在感受，这确实是个艰巨的挑战。但如今，随着研究动物记忆的巧妙方法出现，科学家们前所未有地接近问题的答案，并有望彻底解决。在过去十年间，研究动物王国偏远一隅（西丛鸦、海豚、大象甚至还有狗）的科学家也得出了相同结论：至少一部分动物对过去的经历有着像人一样的记忆。印第安纳大学的神经科学家乔纳森·克里斯托（Jonathon Crystal）认为：“长久以来，人们默认非人动物不具有形成情景记忆的能力，这种观点是错误的。”

面对逐渐累积的证据，一位曾经的怀疑者叛变了：奥克兰大学（University of Auckland）的心理学家迈克尔·克博里斯（Michael Corballis）2012年在《认知科学趋势》（Trends in Cognitive Sciences）上写道，心理时间旅行并非人类独有的能力，这“从演化的角度看是极有可能成立的”。毕竟人类是从其它哺乳动物演化而来的，若不是从我们的非人祖先那里获得情景记忆能力，我们又能从何处获得呢？大鼠和人都能记住通向苹果园的路和上一次在那儿的经历，这听起来真的那么难以置信吗？

迄今为止，动物能够重温过去的一些的有力证据来自克里斯托对于大鼠情景记忆的研究。既往研究对情景记忆的测试往往局限于特定方面，例如某事何时何地发生，极少有研究探寻最重要的一点：动物能否在脑海中将过往经历从头至尾地重演。

为了研究大鼠的回忆能力，克里斯托和他的博士生丹妮尔·帕诺兹-布朗（Danielle Panoz-Brown）在2018年开展了一项巧妙的研究。首先，他们让13只大鼠通过训练记住12种气味。他们搭建了一个有着12个站点的大鼠“竞技场”，站点用数字1至12标记，每个站点有一种不同的气味。当大鼠辨认出了路线中的特定气味，比如倒数第二种或倒数第四种，就会受到奖励。接下来研究人员改变了气味对应的数字并观察大鼠是否掌握了训练内容：即使气味的数字已经改变，它是否仍能辨识出之前的倒数第二种和倒数第四种气味？这样可以确保大鼠是通过气味在序列中的位置，而非气味本身将其辨别。克里斯托说：“我们想知道动物能否记住多种事物及其发生的顺序。”

他们让13只大鼠通过训练记住12种气味, 若大鼠辨认出倒数第二种或倒数第四种，就会受到奖励。接下来研究人员改变了气味对应的数字并观察大鼠是否掌握了训练内容。

经过一年此类测试之后，克里斯托的团队发现大鼠在约87%的情况下能完成任务。后续的测试证实它们可以牢牢记住，并经受得住其他记忆的干扰。更重要的是，在研究者暂时性地抑制海马体时，大鼠的表现会变差，这进一步证明了实验中大鼠是依靠情景记忆完成任务的。2018年，以海豚为对象的其它研究表明，动物在重演记忆时海马体会变得活跃，证实了海马体能调节记忆的重演，进一步冲击了图尔文关于动物的海马体不能进行情景记忆的观点。

《记忆的认知神经科学》（Cognitive Neuroscience in Memory）作者、波士顿学院（Boston College）心理学家斯科特·斯洛尼克（Scott Slotnick）认为情景记忆在动物界比任何人想象的更为普遍，至少在哺乳动物中如此。他于2017年在博客中写道：“海马体的锐波（sharp-wave）波动调节记忆的重演，人们曾在许多实验动物中观察到这种波形，据此能推断所有哺乳动物都拥有情景记忆的能力。”

这种关于动物情景记忆的全新范式，其影响会远远超出我们对动物内心与行为的理解。大鼠在记忆测试中的优异表现意味着它们能让我们了解更多关于阿尔兹海默症的信息，包括如何有效治疗它。克里斯托说：“阿尔兹海默症中退化最多的是情景记忆，因此我们正努力构建与之更接近的大鼠模型。”

此时正是最佳时机：新的基因工具，如基因编辑技术使得科学家能够在大鼠中制造出神经上类似阿尔兹海默症的状态，使它们成为测试阿尔兹海默症新药的完美模拟被试。进行昂贵且通常虎头蛇尾的临床试验之前，科学家能够先在失去情景记忆的大鼠身上测试新药，更好地预测这种药在人类身上可能会起到什么效果。“这开启了各种新机遇。”克里斯托说，“如果一种药不能改善情景记忆，说明它不会成为最有价值的疗法。”

阿尔兹海默症药物研发的成功率低得让人痛心，杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）2017年在《临床与转化科学》（Clinical and Translational Science）上发表的一项研究称，这类药物研发的失败率为99%。“客观地说，有很多因素（导致这些临床试验失败）。”克里斯托告诉我，“但我的主张是一旦解决好这些问题，最好使用涉及到情景记忆功能的模型。”

克里斯托和他的团队现阶段正在建立这些大鼠模型，但它们不会很快成型。仅美国就有580万阿尔兹海默症患者，而随着人口老龄化，预计2050年将增至1400万。如果具有情景记忆的大鼠能够帮我们破解阿尔兹海默症的秘密，或许这回忆窃贼终将被人类击败。

翻译：郑宸；审校：张蒙；编辑：夏明明

我来奥斯洛布的目的并不是观察这种鰕虎鱼。我离开了珊瑚丛，向海岸游去，这时光线突然变得暗淡，并非由于云朵的遮挡，而是因为一条大鱼刚好从我头顶游过，它正是我此行的目的——鲸鲨，世界上最大的鱼类。成年鲸鲨的体重可达34吨，是我体重的三百多倍，是小小鰕虎鱼体重的8个数量级，实在令人惊叹，如此庞然大物也是我们地球村的一员。

一个多世纪以来，动物之间巨大的体型差异一直吸引着生物学家们。庞大的体型带来了许多生存优势，比如不易成为捕食者的盘中餐：一些品种的鰕虎鱼面对猎食者，鱼群规模每日减少6%，而鲸鲨往往能活几十年，甚至可以在虎鲨的攻击下幸存。此外，大型动物在繁殖上也可以投入更多：鰕虎鱼一生只能产下大约250个可发育成幼体的卵，而一只成年雌性鲸鲨一生可以生育几百只发育完全的鲨鱼幼崽，每只幼崽身长都超过半米。

体型带来的优势还远不止这些。大型温血动物更容易保持恒定的体温，因为它们的体表面积与体积比率更低。大型食草动物的肠道容积更大，肠内的发酵过程也因此更高效；发酵是消化吸收植物成分的必需步骤。所以，“大”有好处。

实际上，许多物种在演化过程中，都表现出体型显著增大的趋势，这种趋势被称为柯普定律（Cope’s rule），以19世纪美国古生物学家爱德华•德林克•柯普（Edward Drinker Cope）命名。该定律最突出的例证是恐龙的演化。恐龙起源于一种身长两米，生活在三叠纪中期（2.31亿年前）的爬行动物。虽然它个子本来就不小，但在随后的1.65亿年间，由它逐渐演化出了有史以来最大的陆地动物——泰坦巨龙（身长可达37米），以及有史以来最大的陆地食肉动物——霸王龙。

另一个惊人的例子是鲸目动物，比如鲸鱼和海豚。这些次生海洋哺乳动物¹的祖先于4800万年前生活在印度，被称为印多霍斯（ Indohyus），是一种猫一般大小的两栖杂食动物。在完全演化为水生动物的过程中，它们的体积显著增加：4100万年前的远古龙须鲸就已经有25米长。而在过去1000万年中，须鲸科的体型持续猛增，今天的蓝鲸已是史上最大的动物，成年蓝鲸身长可达30米，体重近200吨。

¹译者注：次生海洋动物是指那些祖先最初来自水生动物，并曾在陆地上生活数亿年，最终又从陆地重返海洋的一类动物。

既然大型动物有诸多生存优势，我们不免心生疑问：为什么依然存在那么多小型动物？部分原因在于，小型动物的演化速度更快。在最近与菲律宾大学的蒂莫西·金波（Timothy Quimpo）合作的理论研究中，我们将小型动物数量更为庞大（海中鰕虎鱼的数量远大于鲸鲨的数量）这一公认的事实与这样一种观点联系起来：更大的种群能以更快的速度产生新物种（术语叫“物种形成”）。因此，正当一些物种遵循柯普定律演化出更大的体型时，余下的小型动物正以种群数量优势成倍地演化出新的小型物种，使得小体型这一特征在生物界保持主流位置。

同样值得一提的是，相比于物理规律的严苛和不容例外，生物学中的“规律”和“定律”通常更为宽容。柯普定律就存在例外情况，因为大体型所带来的优势取决于生态环境和动物自身的解剖结构。例如，中生代的早期鸟类在演化过程中，其体型大小没有增加；一个众所周知的原因是鸟类体型越庞大，飞行就越困难。北美淡水鱼在演化过程中体型甚至有所变小，这可能是由于它们进入了较小的水域生活所致。

生态中另一个对较小体型有利的情况是大规模的生物灭绝。例如白垩纪末期的大灭绝，一般认为由6600万年前的一次陨石撞击造成。那次撞击使天空变暗，大气变冷，严重破坏了地球生态平衡。在这次大灭绝中，除了一些冷血的鳄鱼和海龟，没有任何超过25公斤的陆地动物能够幸存，恐龙就由此绝迹。

更早的一次大规模物种灭绝发生在2.5亿年前的二叠纪末期，地球上灭绝的动物物种比例达到了创纪录的水平。据估计，95%的海洋物种在大规模火山爆发彻底改变地球大气层后消失。随后的三叠纪初期，生物多样性锐减。二叠纪的陆生爬行动物已全军覆没，后者曾演化到和牛一样大。此时，陆地上主要居民的是像狗一样大小的有喙爬行动物——水龙兽（Lystrosaurs）。这种大型动物物种灭绝而中小型动物得以幸存的现象被称为“小型化效应”（Lilliput effect）。

很不幸，我们生活在智人造成大规模物种灭绝的时代，对大规模灭绝的研究已不只是为了满足学术上的兴趣，也具有更为现实的意义。自从人类离开了起源地非洲，我们已经造成了太多物种灭绝的惨案，先是狩猎时代的猎杀，后有农耕社会对环境的大规模改造。自两百年前的工业革命以来，化石燃料的大量使用甚至改变了地球的大气组成，诱发全球气候变化，进而破坏了无数物种的生存环境。至于这些由人类主导的生态改变是否已经达到前五次的生物大灭绝的剧烈程度，生物学家们还未有定论，但可以肯定的是人类对生态环境的影响深远。

为了反映人类对生态影响的严重性，有学者提出使用“人类世”（Anthropocene）一词来形容目前的地质学年代。在“人类世”，“巨型动物”（体重超过25公斤的动物）无论走到哪里都遭受着智人的摧残：北美的巨型地懒和澳洲大如马匹的袋熊灭绝，我们的史前祖先很可能是主要原因。如今，持续的捕猎和对环境的人为改造所产生的生态压力，对大型动物的影响要多过小型动物。大海牛（Steller’s sea cow）的灭绝就是一个惨痛的例子。大海牛以前生活在北冰洋与大西洋交界，是儒艮的近亲。自1741年被发现，直到它们被猎杀殆尽，惨遭灭绝，不过短短27年。

翻译：崔雯雯；校对：陈小树；编辑：小葵花

“世界上只有两样东西是值得我们深深景仰的，一个是我们头上的灿烂星空，另一个是我们内心的崇高道德法则。” 在1788年出版的《实践理性批判》中，康德曾这样断言道。不过这位对后世影响深远的大哲人也许不会预料到，在两百多年后，会有科学家向世界宣布：他发现了人脑中的“道德分子”。

2011年，保罗·扎克（Paul Zak）登上了TED的讲台。他演讲的题目是《信任、道德——与催产素？》。在这段令他名声大噪的演讲开头，他轻按喷雾瓶的开关，讲台上瞬间出现一道雾蒙蒙的水帘。

他宣称喷雾瓶里的透明液体是催产素溶液，这正是使人类忠诚、友好、相互信任等等美好品德的来源。换句话说，催产素就是让康德深深景仰的道德法则的来源，是人体中的“道德分子”。

在这段演讲里，扎克讲述了其研究团队进行的一项实验。他们告诉被试，只要来参加实验的都会获得十美元的奖励。在实验室里，实验人员会问：“你是否愿意放弃你获得的十美元，送给实验室里的一个人。你不会见到这个人，也不能和这个人说话，而且你只能做这么一次。不过，无论你送给这个人多少钱，实验室都会将数额翻倍送给那个人，而那个人也会被告知，自己的账户上出现了这么一笔钱，他可以选择全留下，也可以选择送回给那个匿名的捐款人一些数额。”

按照扎克的理论，这样的实验可以很好地判断人与人之间的信任感：愿意送给对方的钱更多，也就意味着更加信任对方。研究人员发现，如果这些被试通过鼻腔喷雾摄入了一定量的催产素，他们就有更大几率选择把更多的钱交给一个完全陌生的人。

在接下来的几年里，扎克四处演讲，甚至著书讲述神奇的催产素。在他本人以“Dr.Love”的头衔火遍全球的同时，催产素，这个由九个氨基酸组成的肽类激素，也在无数的媒体渲染之下与爱、伦理和道德紧密地连接起来。在他的理论中，似乎“道德”这一千百年来无数哲人冥思苦想的问题，已经在实验室中迎刃而解。

可是，事情真的像扎克呈现的这么简单吗？

“轻轻一喷，世界就能充满爱与信任”？

2012年，针对一时间被炒得沸沸扬扬的“道德分子催产素”，著名的神经科学哲学家帕特里夏 ·丘奇兰（Patricia S. Churchland）决定与心理学家皮奥塔·温基尔曼（Piotr Winkielman）教授合作，著文剖析催产素对于人类社会行为的影响。这两位作者首先质疑了保罗·扎克四处宣讲时所引用的实验的研究方法：通过鼻腔喷雾摄入催产素。

按照扎克绘声绘色的讲述，鼻腔喷雾简单有效：只要按下开关，催产素就会通过鼻腔进入你的中枢神经系统，改变你对他人的信任程度。更夸张的是，他的TED演讲还衍生出一批打着“催产素香水”“催产素喷雾”的产品。这些产品往往售价高昂，60毫升就能要价六十美金左右。

可是问题在于，我们的中枢神经系统并不是化学物质“想进就能进”：在我们的脑组织与血液之间，存在一道血脑屏障来维持中枢神经系统内部环境的稳定。血液中的不同溶质穿过血脑屏障的难度不同，而催产素的渗透能力则属于较弱的一类。

鼻腔喷雾真的能够使催产素穿透血脑屏障吗？丘奇兰和温基尔曼对此表示十分怀疑。

很多采用鼻喷雾实验设计的催产素实验，都会引用一篇发表在《自然-神经科学》上的经典研究。在这项研究中，被试通过鼻腔吸入一定量的神经肽，而在三十分钟内，科学家们发现他们脑脊液中的神经肽浓度发生了相应的变化。可是，单单是脑脊液中的神经肽浓度变化，并不能说明神经肽能穿透血脑屏障、激活脑区中的神经肽受体。

丘奇兰和温基尔曼指出，这项实验中的脑脊液样本是通过腰椎穿刺提取到的，并不能说明神经肽真的进入了神经肽受体广泛分布的脑区。 哪怕我们假设这些神经肽真的能够进入中枢神经系统，进入神经元的细胞外空间（Extra-cellular Space, ECS)，我们也不能想当然地认为这些神经肽的浓度已经足够高，高到可以改变生物体行为的程度。

也就是说，众多关于催产素的鼻喷雾实验找到的行为差异究竟意味着什么，科学家们还无法定下结论。通过水雾吸入体内的催产素有多少，这些吸入的催产素又都到了哪里、影响了什么样的系统，目前都属于需要科学家们继续探究的问题。

催产素究竟是什么？

但如果说回催产素本身，其实人们对这种神经肽的了解与应用已经有一定年头了。

就像它的名字所暗示的一样，人们最早接触到它是因为其在雌性生殖系统中起到的作用。早在一百多年前，英国神经科学家亨利·戴尔（Henry Dale）就发现，一种从人类垂体后叶提取出来的物质可以收缩怀孕母猫的子宫，催产素由此而得名。

后来，人们慢慢了解到，催产素并不是一种雌性体内独有的物质。无论是男是女，催产素作为一种神经肽，在人体内都有着非常广泛的分布。比如说，我们的外周神经系统与组织中都会分泌催产素。人们在肾脏、胸腺、胰腺，甚至肠绒毛上皮上都发现有催产素受体的存在。这些活跃在外周神经系统中的催产素的主要作用是收缩平滑肌，自然是与“道德分子”的美名毫无关联。

而那些活跃在中枢神经系统中的催产素，也并不像保罗·扎克所吹捧的那样，唯一的功能就是“让这个世界充满爱与和平”。的确有初步的证据表明，催产素在母婴之间的依恋关系形成中起到重要的作用，也有科学家开始提出理论，认为催产素在情侣之间的浪漫忠贞之爱也有着不可或缺的作用，甚至猜想它是一夫一妻制伴侣模式形成的关键元素。

但是，这些理论目前还属于未经证实的假说，它们所基于的证据，大多都来自于催产素与某种现象的相关性，并不支持因果性的结论。尽管在实验室中，催产素常常作为制作“道德小鼠”的动物模型的关键， 但动物模型毕竟仅仅是动物模型，催产素究竟在人类的高等认知功能中扮演了什么样的角色，目前学界仍然处于猜测摸索的状态。 总而言之， 一个严谨的科学家无论如何都不应该轻而易举地抛出“因为催产素的存在，所以人类拥有道德”这样的结论。

道德绝不来自于神奇的分子

1953年，英国著名道德哲学家伊莉莎白·安斯康姆（G. E. M. Anscombe）在《哲学期刊》上发表了《当代道德哲学》一文。在文章的第一段中，她开门见山地指出：“第一，在当下进行道德哲学研究是无益的： 在我们对于心理学哲学的有足够了解之前，我们应该把它放在一边。而很明显，我们现在非常缺乏心理学哲学的知识。”

毫无疑问，在二十世纪中后期心理学的认知革命开始之后，这样的观点更加受到学界的重视。心灵与认知已经不再是单纯能由哲学思辨解决的谜团。自然而然，道德哲学也随着学科交叉的趋势逐渐进入了心理学、认知科学、神经科学与计算机科学的研究范畴之中。道德这样古老却不断变化、神秘莫测却又与每个人的生活息息相关的现象，如今已经彻底走出哲学的象牙塔，在实证科学的土壤中生根发芽。

如果你在网上搜索“道德 神经科学”这样的关键词，你会不难发现近二十年来有关道德神经机制的研究层出不穷，令人眼花缭乱。事实上，MIT的公开课网站上有一门课就叫《道德的神经科学》。这节课的授课人，是在心智理论的神经机制做出重大贡献的神经科学家丽贝卡·萨克斯（Rebecca Saxe）。但如果稍稍浏览这节课的授课大纲与阅读材料，有人也许会大失所望：这些精心挑选的与“道德的神经机制”相关的论文，其实大多都针对的是同理心、亲社会行为与罪恶感等等。

诚然，这些因素都是道德行为所不可或缺的，可如果问起究竟什么是道德，心理学与神经科学这样的实证科学，仍然需要哲学理论的指导。 斯坦福哲学百科甚至专门有“道德的定义”这样的词条。面对道德的定义，伯纳德·格特这位几乎一生都在思考道德问题的道德哲学家，毫不留情地指出，无论是描述性的定义还是规范性的定义，道德一词意味着什么是仍然充满了争议性的。

“世界上只有两样东西是值得我们深深景仰的，一个是我们头上的灿烂星空，另一个是我们内心的崇高道德法则。” 我相信，康德的断言即使是在实证科学如此发达的今天，也仍然是能引起人们的共鸣的。尽管我们今天仍然无法确切地断言道德作为一种心灵现象究竟从何而来，但至少我们可以明确地说：它绝对不仅仅存在于保罗·扎克手中鼻喷雾壶里的透明溶液，它绝对不来自于所谓的“道德分子”催产素。

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