痴呆症并非正常老龄化过程的一部分。全世界大约有5000万痴呆症患者，每年新增病例1000万。而阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），就是其中最常见的一种痴呆症状。

2017年全国精神疾病流行病学调查显示，我国65岁及以上人群老年期痴呆患病率为5.56%，EOAD（Early On-set Alzheimer’s Disease，成人早发型痴呆）的发病率也越发增高。但神经科学领域对于AD的详细病理研究仍然有许多不足。

今天的这篇文章将探讨和分享伦敦大学学院Marc Aurel Busche教授和马萨诸塞州综合医院的Bradley T. Hyman的最新研究——β淀粉样蛋白与tau蛋白缠结在AD中的协同作用。

对于第一次接触到阿尔茨海默病病理过程的读者而言，β淀粉样蛋白（amyloid-β，后文将简称为Aβ）和tau蛋白是在其中绕不开的重要角色。Aβ，是一种来自神经细胞脂肪膜内的大分子蛋白质，拥有易粘性的化学特质，它是淀粉样斑块（在AD患者的大脑中发现的细胞外沉积物）的主要成分。某些类型的β淀粉样蛋白（如Aβ38/40/42）达到一定数量，会凝结起来，形成蛋白质小块，逐渐累积，便形成了斑块。这些病态的Aβ也会感染其他正常的Aβ，增加斑块的形成。而tau蛋白，是一种微管相关蛋白，它的主要功能之一是维持轴突微管的稳定性，保证脑功能的正常运作。当tau蛋白产生了缺陷，被过度磷酸化后，其结合微管的能力将会下降，在AD以及其他tau病变中所观察到的神经纤维缠结，是由过度磷酸化的tau组成的成对螺旋纤丝的集合。

所以AD的典型分子病理解释就是：Aβ形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。

脑皮层中广泛的Aβ斑块沉积，与皮层中tau蛋白病变所引发的神经纤维缠结，是AD最为显著的病理标志。这两者也与当今被普遍接受的AD病发机理有着密切关联。当前的AD疾病模型认为Aβ斑块的沉淀会引发一系列的链条反应，继而导致细胞内tau蛋白错误折叠和组装，继而使得病变扩散到整个神经环路以及皮层，最终导致神经系统的衰竭与认知能力的下降。

虽然有部分临床证据表明，Aβ在疾病早期的快速积累与病发年龄的提早有关。但相对于AD临床症状的进展速度，其证据更类似于偶发症状。这间接表明，AD存在一段依赖Aβ的阶段（影响病发年龄），和一段独立于Aβ的阶段（影响疾病进展速度）[22,23]。

该模型的实验支持，源自人类神经干细胞衍生的3D培养系统，及其一个AD转基因小鼠模型。该实验进一步确认了，如果Aβ斑块在tau诱导的缠结之前就已形成，那专门针对Aβ斑块的抗体只会在AD早期有效。因为早期的Aβ的降低可以减慢tau缠结的形成、传播和神经变性的速度，但此现象在后期则不会发生。

虽然AD界里普遍认为Aβ和tau在这链条反应之外没有其他相互作用。但在2019年，不同的实验和临床证据都表明Aβ的作用更为复杂。第一，Aβ的存在会增强整个AD病程中tau蛋白的表达形式与病变率；第二，Aβ和tau两者之间的相互作用在AD后期更为显著。而且这些潜在协同效应不仅能帮助阐明AD的发病机理，解释许多后期Aβ抗体实验的失败结果，还可以为tau蛋白的试验提供一条全新的研究思路[24,25]。也许减慢AD的最有效的方法是将抗Aβ和抗tau疗法相结合。在此方面更加深入的研究，也许能在不久的未来完全改变对待AD患者的治疗方式。

在过去几十年间，AD研究发现，Aβ斑块沉积主要聚集在新皮层的前额叶内侧和顶叶内侧区域[12]。且这些皮层斑块的聚集，在AD的临床症状出现前的10到20年内极为普遍。基于尸检和Aβ正电子扫描（PET）的研究也都表明，多达40％的认知正常个体的大脑中存在大量Aβ斑块沉积。而对于tau蛋白，研究人员发现其通常在60岁以后聚集于颞中叶。许多猜测认为，这一tau蛋白聚集现象可能先从内皮层（EC）开始，然后传播到海马体，以及边缘皮层内。这些猜测也认为，这种tau蛋白聚集现象的进展，也反映着AD患者从无症状，轻症状，到完全痴呆的进展[15-17]。

更有意思的是，研究人员发现tau蛋白的病化现象也可以独立在儿童时期出现（即在大脑的蓝斑中）。但是这一发现仍然存在许多争议，并有待更多的研究考证。但重要的是，这一系列最新的研究表明，tau蛋白的病化与扩散几乎总是与广泛的Aβ斑块沉积有关[18]。而这种现象更能启发研究人员探索Aβ斑块与tau诱发的神经缠结扩散的可能协同作用。

tau蛋白的过度磷酸化及其传播的病理机制

在最近的一项实验里，研究人员结合了功能性磁共振和tau–Aβ正电子扫描（PET）发现，在认知正常个体的脑皮层里的Aβ，增加了神经细胞外的病态tau蛋白的扩散机率[3]。而在另一项通过张量成像来学习tau–Aβ扩散相特性的纵向研究中，其结果进一步支持了tau蛋白依赖于Aβ的传播，不是过去所猜测的相邻病理扩展机理，而是直接通过神经元连接进入脑皮层的。当实验对象变成了老年人，这一纵向项实验也发现Aβ的积累，促进了tau蛋白通过扣带束在后扣带回皮层的扩散[8]。并且，随时间的推移，在六年内，后扣带回皮层中的Aβ与tau蛋白的堆积与情节记忆的强烈下降有关。

*作者注：在上半图里：当脑皮层中没有并发性斑块时，由过磷酸化的tau而导致的神经纤维缠结（红色）在许多认知能力正常的老年人的脑干核（即蓝斑核 locus coeruleus）和包含内嗅皮层（entorhinal cortex）的海马旁回（parahippocampal gyrus）内存在。而在患有AD的患者的大脑中，脑皮层斑块的产生（蓝色）与神经元tau蛋白从海马旁回向新皮层区域（包括内侧顶叶和内侧前额叶皮层）的传播有关[7,8]。在下半图里：在只有神经纤维缠结的人类病例（左）相比，同时具有β淀粉样蛋白斑块和缠结的AD病例的高分子tau蛋白的传播和形成速度更显著。

AD是最为普遍的一种痴呆症，其所导致的认知功能下降，通常会在AD完全显现的几年前因脑葡萄糖代谢降低和区域萎缩而出现。所以可以依靠跟踪脑部氟脱氧葡萄糖（FDG）的代谢率，并通过正电子扫描仪，来检测Aβ，tau。研究人员发现，脑皮层中的Aβ和tau的组合（但不是单一的Aβ或tau蛋白）与PCC(后扣带回皮层，posterior cingulate cortex）的低代谢率有关联。这一发现可以进一步反推出Aβ和tau的协同作用对记忆力下降的影响[3]。不同实验室，也得出了相似的研究结果，表明脑皮层的低代谢率是由于Aβ-tau的相互作用而非它们的独立作用[4]。此外，通过tau和Aβ的协同作用，研究人员可以更加准确的预测个人的认知能力是正常，还是处于患AD的风险中[5]。相似的无症状或轻度AD症状个体，内嗅皮层萎缩也与Aβ和tau的协同作用密切相关[6]。

在生物信息领域越为发达的今天，研究人员也通过分析神经成像项目（ADNI）里的数据，近一步确认了只有在Aβ存在的情况下，与tau相关的脑部皮层薄化才能更有力的形成。最后研究人员从AD患者的尸检中更深一层证明，Aβ的存在能够促使一种极为罕见的易溶高分子tau蛋白的形成。而这种罕见的tau蛋白也似乎是神经细胞间传播的基质[9]。在另一项基因研究内，研究人员发现，遗传因素也似乎有着可以调节整个神经回路病理机制的能力。通过结合人类基因表达数据与来自tau蛋白和Aβ的正电子扫描结果，该实验揭示了tau和Aβ的增长与类脂物代谢基因（即APOE）相关的共享基因集有关联，特别是对于Aβ的树突相关基因和tau的轴突相关基因来说。这一结果，更进一步为Aβ和tau之间的合作提供了证据[19]。

来自多个独立且不同的AD模型实验，为Aβ-tau协同作用进一步提供了有力的支持。通过研究细胞培养基模型，研究人员发现，当在表达tau的人类细胞里添加Aβ，会导致五天后神经纤维缠结的主要成分螺旋丝（PHF）的生成。更有意思的是，缠结不仅出现在Aβ的注射部位附近，而且出现在突触连接区域。与野生小鼠相比，通过向已经表现出早期AD症状的转基因小鼠中注射人脑衍生的PHF，脑皮层tau蛋白的形成将得到进一步的增长[20]。另一项基于该实验的独立研究发现PHF的注射，加剧了tau蛋白的病化速率，尤其是Aβ斑块附近。次跟进研究巩固了又一观点：Aβ斑块提供一个有利于tau蛋白的聚集和生成的微环境，继而促进AD症状的进展[20]。

拮抗与协同：Aβ-tau相互作用的后果

可溶性的Aβ能导致神经元过度兴奋，削弱神经振荡，造成类癫痫活动，甚至是明显的癫痫反应[26,27]。值得注意的是，通过许多基因实验证明，许多Aβ所导致的神经元过度兴奋依靠于内源性的tau蛋白水平。因为当给予tau的遗传缺陷，这些表型都会继而消失[28,29]。

越来越多的小鼠模型基因实验也表明，tau蛋白也拥有抑制神经元的活动，并且能降低小鼠皮层内的神经元自发动作电位放电[30,31]。

在小鼠的海马体内，研究发现可溶性Aβ和tau对LTD（Long Term Depression，长时程增强）具有拮抗作用，其中Aβ降低了LTD感应的阈值，而tau则增高了LTD感应的阈值，且阻断了Aβ依赖性作用。该研究还报告了Aβ和tau对LTP的协同作用，其实验发现亚阈剂量的可溶性tau大大增强了Aβ依赖性和LTP的抑制作用[32]。

其他的一些功能性细胞的损伤，例如线粒体的吞噬以及轴突运输的损伤，在Aβ和/或tau所存在的环境也被观察到[33-35]。

最后，多项研究也表明，Aβ和tau的协同作用也导致了小鼠模型的认知能力的下降。有意思的是在另一项实验里，研究人员也发现Aβ和tau也明显导致了杆线虫出现神经和认知障碍，并缩短了其寿命[36]。

Aβ-tau协同作用的潜在机制

Aβ-tau的协同作用

当前的研究数据表明，Aβ的协同作用对tau的沉淀是一种有渗透性的现象。在小鼠模型发现，外细胞可溶Aβ能够在斑块和纤维缠结产生之前就开始在小鼠大脑中扩散。这一研究在转基因的AD小鼠中发现，也在野生小鼠中被确认[37]。

Aβ也可以诱导tau低聚物的形成[38]。而且当噬菌斑和可溶性Aβ同时存在时，两者可以增强PHF（paired helical filament，双螺旋丝）tau聚集体的扩散传播效率[39-40]。在无细胞试验中，发现Aβ通过交叉传播，直接促进了tau聚集[41]，并通过基于肽的Aβ核心片段，抑制作用而将之抵消，但这也减少了Aβ自身的扩散反应[42]。在过去的体外研究表明，Aβ和tau具有结合和共聚集作用，并且在完整的大脑中，Aβ的存在会导致tau产生蛋白酶抗性，表明Aβ促进了tau的物理变化[43]。

在一系列的实验后，研究发现Aβ和tau靶突触均受到保护，tau蛋白无效的突触也受到保护，免受Aβ损伤[52]。有趣的是，苏氨酸-205上tau的位点特异性磷酸化提供了类似的保护作用，不仅与长期以来所有tau磷酸化都是有害的观点相反，而且还增强了tau-Aβ相互作用的概念。这些数据都似乎反对两种蛋白质在突触中有直接的物理相互作用（但或许，这也表明这些相互作用也许是基于一些在显微镜下无法观测的物质）。而其他的一些研究发现，Aβ和tau可能通过其对神经元的生理影响（即激活激酶，减少tau降解，调节兴奋性和基因表达）和神经胶质激活而间接相互作用。

小胶质细胞——贡献者和中介者

小胶质细胞表达的基因，包括TREM2，是检测AD的主要危险因素，这进一步暗示，个人的先天免疫系统会影响疾病进程。小胶质细胞激活是AD的关键神经病理学特征，临床上较良性的病例往往神经胶质细胞激活较少[44]。从过去的研究中发现，噬菌斑和早期的可溶性Aβ能够触发小胶质细胞的活化并促进炎性细胞因子（包括白介素-1β）和肿瘤因子的释放[45]。从另一方面看，tau的过度表达也会驱动小胶质细胞的活化，甚至在缠结形成之前，该现象也会发生。

不同转基因小鼠的实验数据也表明，该表型可能是小胶质细胞变化的早期结果，而小胶质细胞的改变直接影响了tau病理进展[46,47]。小胶质细胞能够摄取和分解具有扩散能力的tau[48]，尽管效果不佳[49]，而摄取tau可能反过来导致小胶质细胞活化。周围的小胶质细胞虽然可能不吸收tau蛋白，但在包含tau蛋白的神经元附近，这些小胶质细胞也可能与神经元形成异常的体细胞连接。这样，tau蛋白便有可能通过这些链接在细胞之间转移[50]。

但是，两个严谨的相反观点并不一定是相互排斥的：首先，被活化后的小胶质细胞可引起神经退行性变，并由于神经元损伤而导致tau过度磷酸化和聚集。而缺乏了小胶质细胞分离链受体CX3CR1的tau小鼠表现出增强的小胶质细胞活化作用，并加速了tau蛋白病理的发作和发展[51]。但是，小胶质细胞也可能中和Aβ和其他一些有毒的类tau蛋白的物质，从而延迟了病理扩散和其所导致的神经退行性变。而更进一步，因为TREM2的缺失，与斑块相关的小胶质细胞的继发性损失，也能增强tau病化的扩散。这表明TREM2可能可以指示包含tau的小胶质细胞来减轻tau病理症状。

结语

在现今的阿尔茨海默病的治疗发展中，医学界仍然普遍持守着Aβ和tau没有协同作用观念。但是，这近十年的实验数据，已经出现了令人信服的实验和临床证据。这些数据支持AD中Aβ和tau之间的共病原性有着协同作用，这种协同作用不仅表现在整个疾病的蔓延过程中，而且这一系列的协同作用从根本上也推动着整个疾病的发展。因此，从通过结合过去的失败与成功，重新评估AD的病理也许能够为临床治疗提供一个重要的突破。

但是，我们对Aβ-tau协同作用的知识仍处于起步阶段，尚有许多未知，比如不同模型内所产生的不一致病理原因，和其他病理过程（例如神经胶质细胞活化的作用）。此外，科学界不仅需要进一步了解血管变化和与衰老相关的过程，还需要探索其他的生物变量与Aβ-tau协同作用。阿尔茨海默病的病理研究虽然有了显著性的突破，但研究学者还需要解答更多未知的问题与现象。

参考文献

作者：Maxwell
审校：顾也博
编辑：阿莫東森

哈特的确诊经历是这种疾病的典型情况。因为ME/CFS包含一些常见疾病的症状，确诊需要排除各种可能的情况，是一个很费功夫的过程。在当时，由于没有血液测试和其他测试手段，医生经常会将这些疑难杂症归为心理问题。像哈特，她的症状就被误认为是抑郁或过劳导致的。

直到今天，ME/CFS都不好分辨。很多时候，这种疾病是由一些单一因素触发的，可能是流感，白细胞增多症，一些外伤，甚至是心理创伤。在接下来的几个月或几年中，就像会像哈特的情况一样，各种症状接踵而来。最常见的症状是持续性疲劳，除此之外还有颈部或腋窝淋巴结增大，短期记忆缺失、注意力不集中、睡眠质量低以及关节疼痛。ME/CFS患者通常都会遇到“直立不耐受”——保持静坐或者静立都会干扰血压，一种影响大脑供血的症状。这种病的患者常常受到体能严重下降的困扰。

患有这种疾病是一种难言之隐。尽管美国有将近两百五十万人受到ME/CFS的困扰，很多人，甚至包括医生在内，都不认为ME/CFS是一种真的生理性疾病。这很可能是由于其极高的确诊难度导致的。虽然现在医生已经有很多种诊断的标准，但是绝大部分还处在争论中。目前，研究人员认为ME/CFS作为临床综合征可能还存在多种亚型，而每一种亚型都需要结合实际情况，用不同的治疗方法应对。

希望的曙光？

但近几年ME/CFS的研究开始有了转机，人们开始意识到ME/CFS患者和健康人的一些生理差别：他们的免疫系统存在异常状况、细胞新陈代谢受损，同时还有一些其他会影响血压和心率的问题。同时，更强大的科技手段也帮助研究ME/CFS的科学家从分子生物学角度更加深入地了解这些问题的本质。与呼吸道、神经免疫等各学科的合作，也给这些科学家带来了新的见解。目前，科学家们的当务之急是找到可用于确诊ME/CFS的生物指标，然后梳理出一套可以有效地将临床综合征分类的机制，将它们归为为几种较为明确的紊乱疾病。

直到不久之前，人们对于究竟是什么引发了劳累后不适（PEM, ME/CFS的一种症状）的情况还了解甚少。ME/CFS的症状常常会在患者用力后加剧，即使是很少的力气——比如去倒杯水——都会导致患者力竭，好几天不能康复。新的研究结果表示，PEM可能是由心肺和神经系统的异常导致的。这项发现离不开波士顿布列根和妇女医院的心肺运动实验室主任大卫·西斯特姆（David Systrom）。他的研究是运用心肺功能测试(iCPET)来跟踪研究PEM。

正常情况下，血液会经过心脏流到肺中获取氧气，再流回到心脏中输往全身细胞。细胞中的线粒体消耗氧气为细胞提供能量。因为运动时氧气消耗量会增大，这些步骤都会进行得更迅速一些，呼吸会更加急促，心跳也会加快。

iCPET收集了患者们这些有关心肺功能的数据。当患者们在高强度运动的时候，这项测试会来检测患者的氧气消耗量、心功能、血压以及血氧饱和度。而研究人员则可以通过这些数据来观察患者与常人的区别。

西斯特姆和同事的这项研究本身处于初步阶段，但他们很快就发现，将这项测试用于检测ME/CFS极为有效。目前，医院确诊的ME/CFS患者都是由这种方式被检测出来的。几乎所有的患者都表现出几种特有的心血管功能紊乱现象。

因为某些原因，这些被确诊为ME/CFS的患者下半身的大静脉不能在运动时有效地收缩，从而导致血液不能有效回流到心脏。西斯特姆把这种情况称之为“加压失败”，通常出现在或坐或站的直立体位。西斯特姆认为该情况很可能和ME/CFS的典型症状“直立不耐受”有关联。也是在这些患者身上，西斯特姆发现他们的肌肉细胞并不能很有效地从血液中汲取氧分。这种情况结合“加压失败”，能很明确地将ME/CFS和其他因为缺乏活动引起的肌肉疾病区分开来。

对于凯蒂·哈特这种被检测出“加压失败”的患者来说，这项客观的指标给他们吃了一颗定心丸。西斯特姆表示：当研究人员通过准确的“硬数据”告诉这些患者他们真的患上某种疾病时，这些患者感觉如释重负。

小纤维神经是罪魁祸首？

以上发现使西斯特姆很快与麻省综合医院的神经学专家安妮（Anne Louise Oaklander）展开合作。安妮是小纤维神经病（SFN）方面的专家, 而这种症状经常出现在ME/CFS的患者身上。二人合作研究了这些“加压失败”的ME/CFS患者是否同时也患有小纤维神经损坏——而结果不出人意料，40%的“加压失败”患者同时患有小纤维神经病。

小纤维神经在全身的神经网络中随处可见，小纤维神经病变可能会使自主神经系统的某些功能失常。安妮和西斯特姆推断，那些出现在ME/CFS患者中的“加压失败”和“供氧不足”，很有可能是由于小纤维神经损坏，自主神经功能失常所导致的。“为了研究该问题，我们正在将生理学和神经解剖学结合起来。”西斯特姆表示。

但现在研究人员还不确定是什么导致了小纤维神经的损坏。一种推测是，因为感染或其他问题所引发的炎症开启了自身免疫系统对小纤维神经的侵袭。我们都知道自体免疫和炎症之间有很多的重叠。在有些自身免疫系统处于特殊状况的病人中，小纤维神经的损坏十分普遍。尤其是在干燥综合征中尤其常见，这种综合征包含的症状是自身免疫系统对泪腺还有唾液腺的攻击。现在，安妮和西斯特姆正在分析一些生物指标，试图从中获得自身免疫系统和小纤维神经损坏间的联系。

寻找治疗方案

尽管小纤维神经损坏背后的生理原因还没有查明，西斯特姆已经着手开始寻找治疗方案。他首先找到的是一种叫溴吡斯的明(pyridostigmine)的药物，这种药物可以用于治疗自身免疫疾病。它的作用机制主要是阻止神经递质乙酰胆碱的分解。由于乙酰胆碱可以改善涉及耐力肌纤维的神经功能，提高它的浓度可以有效解决那些病人肌肉细胞供氧不足的问题。溴吡斯的明同样能有效促进静脉的收缩，帮助更多的静脉血液流回心脏。与此同时，这个药物还具有很好的抗炎性、免疫系统调节作用，尽管西斯特姆并不知道这样的特质是如何产生的。他现在已经通过此药治疗约了300名ME/CFS患者，起到了很好的疗效。目前，这种药已经进入了第三期临床试验阶段。

医学图像也可以帮助科学家们更深刻地了解炎症在ME/CFS中的角色。神经学家迈克（Michael VanElzakker）通过功能磁共振成像分析了患者们静止时和运动时的大脑图像。他的研究重心主要在迷走神经上。迷走神经是自主神经系统中的重要部分，并以乙酰胆碱作为主要的神经递质。迈克希望他的研究能够揭开劳累后不适（ME/CFS的一种症状）与自主神经系统之间的关系。另一项基于正电子层析成像的研究正在探测大脑中的神经是否也有炎症，如果有，这些炎症又具体在哪里。

在另一项研究中，斯坦福医学院的感染病专家何塞·蒙托亚观察发现，ME/CFS患者的核磁共振图像显示他们大脑右侧弓状束（right arcuate fasciculus，连接额叶和颞叶的部分）异常增厚。尽管弓状束的功能目前并不清晰，但研究者们发现，弓状束最厚的患者的症状也是最严重的。图像同时也展示了炎症带来的另一个结果，那就是大脑白质含量异常低。白质的主要作用是在大脑广泛分布的灰质间传递信号。与大脑弓状束的情况相似，白质的异常程度和疾病的严重程度也是成正相关的。

阿拉巴马大学的临床研究者杰里德·杨格（Jarred Younger）通过核磁共振图像发现ME/CFS患者的大脑温度要高于常人，其中最受影响的区域正是用于感知不适、疲劳和沮丧的区域。但是，温度的差别只体现在三分之一的患者中，而他们可能属于神经炎症程度较高的那一类ME/CFS患者。杨格认为，这些患者大脑内的小胶质细胞和免疫细胞可能过度活化，这些细胞会释放一种叫做细胞因子的小蛋白质，而这种小蛋白质可以产生炎症反应并造成一些ME/CFS的症状。

尽管众多假设认为神经炎症是ME/CFS中重要的一环，但并没有人能够指出这种疾病的确切病因。蒙托亚表示，他认为免疫系统的异常是由于病毒感染引起的。他从很多患者身上都检测出了艾巴氏病毒或者人类孢疹病毒。在抗病毒方案治疗下，许多患者的病情都得到了改善甚至痊愈。

杨格认为，对ME/CFS患者应该分类讨论。他将患者分为好几类，有些是由于慢性病菌导致的，有些是由于大脑中免疫反应异常导致的。针对后者，他们大脑中的小胶质细胞很可能受到损伤。小胶质细胞非常敏感，所以很容易就被激活。在这些病人中，一些简单的日常活动都会引发细胞因子的释放。而杨格现在正在研究如何将小胶质细胞重新恢复到静止状态。

蒙托亚和其他科学家也在寻找ME/CFS患者免疫系统中的生物标记物，现在他们正重点研究细胞因子。在一项研究中，蒙托亚的团队在几百个患者和正常人身上测量了51种细胞因子。他的团队发现，17种细胞因子与ME/CFS的严重程度有显著关系，这17种中有13种已确认可引发炎症。细胞因子含量越高，症状越为严重。蒙托亚表示，看到症状和一种生物信号之间的显著关系，非常振奋人心。

由于这种疾病涉及到神经系统、肌肉系统、心血管系统和免疫系统等诸多系统，其复杂程度非常高，为了揭示其诱因和发病机制，研究者们已经花了相当长的时间。ME/CFS让患者深感痛苦，被普罗大众长期忽视。然而，随着这些领域的专家们通力合作，分享研究成果，明确更多细节，ME/CFS的诱因和发病机制正变得更加清晰。研究者下一步需要将这些研究成果结合起来，追本溯源，揭示其真相。

编译：三文鱼；审校：曹安洁，邮狸；编辑：德馨

在发现亨廷顿舞蹈症的相关基因25年后，一项治疗方案有望治愈这种毁灭性疾病。

“这实在是太出乎意料了。”詹姆斯说。他们以为是父亲的膝盖出了问题，因为他总觉得膝盖不舒服，一直移动他的膝盖。“他去看病，医生说是骨关节炎。所以他就在床上躺了几个月。”

但事情没有结束，他父亲的病情恶化了。另一个全科医生说：“别担心你的膝盖了，为什么你总是要动它呢？我把你转到专科医生那里吧。”詹姆斯和他母亲这时才意识到，父亲的行动与膝盖是否有病变无关。

这只是烟雾弹，根本原因其实是亨廷顿舞蹈症。

美国内科医生乔治·亨廷顿（George Huntington）在1872年首先发现了亨廷顿舞蹈症——地球上最残酷无情的杀手之一。该疾病由HTT基因突变导致，会产生一种有毒蛋白质，逐渐摧毁大脑的主要神经束，最终消除患者所有的精神功能。这种突变基因是显性的，意味着只要两个基因拷贝之一突变，就可导致亨廷顿舞蹈症。如果父母一方得此症，孩子有50%的几率遗传它。

对那些有患病危险的人而言，生命是一场在痛苦中等待的游戏。没有特效药，症状一般在40多岁显现，发病后15年左右死亡。确实，发现该疾病的100多年来，那些有一半几率遗传的人要想知道自己是否患病，唯有等待。

直到大约50年前，情况才有所转机。1967年10月3日，民谣歌手伍迪·格思里（Woody Guthrie）在纽约死于亨廷顿舞蹈症。几个月后，美国著名精神分析学家米尔顿·韦克斯勒（Milton Wexler）的妻子莱昂诺尔·韦克斯勒（Leonore Wexler）也被诊断为亨廷顿舞蹈症。

米尔顿·韦克斯勒和格思里的遗孀马乔里都是有权有势之人，他们一起建立了基金会，来帮助亨廷顿舞蹈症患者，希望提升公众认识并激励更多研究。不过，在有关亨廷顿舞蹈症的科学研究中，最伟大的先驱者是莱昂诺尔和米尔顿的女儿南希·韦克斯勒（Nancy Wexler）。莱昂诺尔死后，米尔顿便开始筹集资金，征集科研人员开展研究工作。南希随后接过这项任务，并在国家神经障碍与中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）以及哥伦比亚大学任职。

查理斯·萨宾（Charles Sabine）曾是战地记者，后来成为普及亨廷顿舞蹈症的社会活动家——他也是一名该疾病基因的携带者。他很确信：“没有韦克斯勒和格思里家族对这一疾病的关注，我们不知道会在何处幸存，指不定会同50年前一样活着。如果没有他们，这个疾病仍是不为人知的秘密。”

的确，找到亨廷顿舞蹈症的发病基因是件难事，毕竟这需要在大规模样本中检测患病与不患病的基因差异。因此，当南希发现委内瑞拉北部的马拉开波湖附近有一大群患者时，她想方设法赢得他们的信任。1979年以后，由韦克斯勒家族领导的美国和委内瑞拉的合作研究项目，从马拉开波取得血液和组织样本，用于亨廷顿舞蹈症的基因研究。

多亏韦克斯勒家族的努力，1983年，亨廷顿舞蹈症的致病基因被定位于4号染色体；10年后更精确的基因序列被找到。

尽管自那时起，患者们就等待着疾病研究能进入下一阶段，但他们失望地经历了一个又一个“有所突破”的“黎明”。然而几十年后的今天，他们看到了新的希望。一个靶向基因的临床试验正在进行，初步结果显示，毒性蛋白首次被成功减少。

像詹姆斯这样的家庭也许终于能够改变未来。

····

“非凡的”，“开天辟地的”，“有突破的”。2017年12月11日，临床试验的结果公布，新闻标题就充斥着这样的字眼。对医学研究的新闻报道，一般泼点冷水是明智的；然而即使是在学术圈，大家的兴奋没比公众差多少。

“我真的认为，这很有可能是过去五十年在神经退行性疾病中最大的突破。”伦敦大学学院（以下简称UCL）的神经科学家约翰·哈迪（John Hardy）对BBC说，“这听起来有点夸张，也许我一年后就会对这种说法感到尴尬，但此时此刻我就是这种感觉。”

UCL的亨廷顿舞蹈症研究中心的项目负责人、这项研究的领导者莎拉·塔布里兹（Sarah Tabrizi） 同样感到兴奋：“自从1993年发现这个疾病的致病基因以来，科学研究出现一系列的希望。从那时起，我们就一直在告诉亨廷顿舞蹈症患者的家庭，治疗方法会出现的。现在我们有理由相信，科学的进步已经赶了上来。”

在某种程度上，塔布里兹继承了南希的衣钵，成为亨廷顿舞蹈症科学研究的主要推动力量。她有热情、活力、能量和信念。她的日程已经排满，将要把这个科学进展好消息告诉全世界。

她的骄傲是很合理的。研究人员自1993年以来一直在研究HTT突变基因。他们早在2000年成功在小鼠体内证实这一突变基因存在，但是花了很长时间寻找对应的药物、评估在小鼠和除人之外的灵长类动物体内的疗效，才达到这一成就。这是25年来艰辛努力的结果。

ASO可以与携带疾病相关蛋白基因信息的信使RNA结合，然后摧毁这个RNA，防止蛋白的产生。

这个药物IONIS-HTT(Rx)，由总部在加州的爱奥尼斯制药公司（Ionis Pharmaceuticals）和全世界的研究人员共同研发。目前有很多很有希望的研究正在进行，但是爱奥尼斯的药物是一种反义寡核苷酸（ASO），这是首款被认为可能对抑制病情有效的药物。ASO可以与携带疾病相关蛋白基因信息的信使RNA结合，然后摧毁这个RNA，防止蛋白的产生。

爱奥尼斯的团队想要减少突变亨廷顿基因产生的蛋白质，防止其伤害大脑。一个关键的问题是，是需要只针对突变的蛋白，还是要全面下调所有HTT蛋白（正常和突变的）的表达。研究显示，后者是正确的策略。加州大学圣迭戈分校的唐·克利夫兰（Don Cleveland）实验室与药厂的合作研究在小鼠体内证实了这一观点。

下一步就是从几千种ASO中筛选可以安全有效下调人类HTT蛋白的候选药物。“我不喜欢用‘基因沉寂’这个词，因为ASO不是这样的机制，”塔布里兹说，“还需要留下足够的HTT蛋白来执行功能。”

筛选ASO之后，UCL的临床试验证实了药物的安全性和有效性，可以通过脊髓注射下调脑脊髓液中的HTT蛋白水平。这个结果的令人兴奋之处在于它的生物效果：在人体中下调蛋白表达的成功，“是超出我预期的，”塔布里兹说。

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受到亨廷顿舞蹈症影响的人们也有了强烈地希望。但是直到治疗可以普及之前，他们面临的选择仍然很有限。虽然有一些药物可以缓解症状，如抑郁、情绪不稳定和非自主运动，但是没有任何药物可以减缓病程。

生病的过程总是伴随着茫然困惑和体重下降。记者夏洛特·瑞文（Charlotte Raven）已经发病7年了。她很瘦，还能大声说话，但是她再也不能阅读：“那些字我就是读不进去。”作为一个作家和编辑，她深切体会到这个疾病的伤痛。她不能继续运营热闹的杂志社，因为策划和协调活动太难了。“我只能坐下来听广播4台。戏剧我是听不进去的，但是新闻可以。”

对于像夏洛特这样的人和他们的家庭来说，上一个重大突破是检测方法的出现。一种准确率为90-95%的检测方法是在1983年HTT基因被定位之后出现的，需要几个家庭成员帮助来做诊断。1993年基因序列被确定之后，几乎100%准确的方法出现了。但对很多人来说，这只是加深了悲剧。

詹姆斯说道：“当疾病被发现的时候，大家都以为自己会病如山倒，但什么也没有发生。想想吧，你为什么会想要知道诊断结果呢？”没有治愈方法，做检测只是把一个人50%的希望变成100%的悲剧。很多人决定观望。直到今天，英国只有大约五分之一的高危人群做了这个检测。

只有在想建立家庭时，人们通常才会想到去做这个测试。这也是为何这个疾病的治疗始终没有受到关注。

伊丽莎白·罗瑟（Elisabeth Rosser）是伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的一名临床遗传学顾问，储存了一些与疾病检测相关的心理态度的数据。牛津郡的80个人被邀请参加这个完全可靠的检测，他们之前通过那个90-95%准确率的检测为阳性。当她让我猜有多少人选择做这个测试，我猜有十个，她说太多了。只有一个人接受了这个检测。

“他们宁愿要5-10%的疑惑和希望。”罗瑟解释说，就是这一点点诊断错误的可能。相反地，那些之前检测阴性的人也不想接受这个新的检测，“他们怕莫名其妙地失去几乎是确定的没有疾病的结果。”但是这一治疗带来的兴奋足以改变这些。在症状开始之前及早治疗总是好的。

只有在想建立家庭时，人们通常才会想到去做这个测试。这也是为何这个疾病的治疗始终没有受到关注。在疾病检测方法出现之前，那些有风险患病的人选择不要孩子——他们的自我否定有50%的可能是不必要的。另外有一些人选择赌一把。但在这个测试可行之后，这些人有了第三个选择——着床前胚胎遗传学诊断（以下简称PGD），尽管这个方法也有局限。

PGD需要体外受精，把没有HTT基因变异的胚胎筛选出来。从2013年开始，英国国家医疗服务体系（以下简称NHS）为有患病风险的伴侣免费提供3个疗程的PGD。附带条件是，假如成功，NHS不会继续为下一个孩子的基因诊断买单。在私人机构做PGD的价格大约是15000英镑，也就是一个兄弟姐妹的价格。

这项检测、对于生育的渴望、PGD以及治疗方法的缺失，这些在不同家庭中以各种排列形式出现。詹姆斯和他的妻子想要个健康的孩子，虽然PGD可以明确父母是否患有亨廷顿舞蹈症，但詹姆斯夫妇和其他有着这一疾病家族史的家庭一样，都不想知道结果。PGD是通过应用一项被称作排除测试的程序来实现对疾病的检测。它的原理是看子代的胚胎染色体是从哪个祖父母那里遗传来的。在詹姆斯这个例子中，任何携带来自詹姆斯父亲的4号染色体的胚胎可以被排除。

这对詹姆斯和他的妻子是有价值的，但不幸的是，他们的宝宝在12周时夭折了。 “这对我的妻子是一个严重的打击，”他说。他们想再次尝试，但他们渐渐明白有个健康的宝宝是不可能的。有患病风险的詹姆斯成了问题的症结，最终他们分手了。詹姆斯决定，如果他想要再开始一段婚姻并生育，去做一下这个检测可能是个更好的选择。在2017年9月，他收到了结果：他没有亨廷顿舞蹈症。顿时他感觉未来一片光明。

而对于路易丝和西蒙来说，事情有着相似的开头，但结局却大不相同。“我们直到父亲被诊断出疾病之前都不知道家里有这种病，”路易斯回忆道。她和她的姐姐现在处于高危状态中，是否接受测试的选择题搞得她们“团团转”。但路易斯说，“PGD是我们能做出的最佳的选择。”像詹姆斯和他妻子一样，路易丝和西蒙选择了排除测试。结果很成功，他们现在有了一个男孩。

但是路易丝明白，如果她需要治疗的话，她将采取完全不同的应对方式：“它决定着我的人生。如果我需要治疗，我会去积极了解我现在的身体情况，所以如果我的检测是阳性的，我可以尽快开始治疗。”

詹姆斯夫妇、路易斯和西蒙选择这一检测的情况很特殊——他们对PGD的可用性以及对所有可能干预措施的了解都很少。伦敦南部圣乔治医院的临床遗传学家爱安娜·拉系里（Nayana Lahiri）报告说，自1993年突变基因测序可行以来，英国的产前检测一直处在一个相当低的水平，每年平均只实施20多项检测。现在PGD变得越来越受欢迎，在英国，2015年至少完成了50个疗程，但这只代表近期的大幅度增加。从2002年推出这一项目到2009年，疗程的平均完成数从未超过20次。

显而易见的是，尽管该疾病是无法治愈的，但每个家庭都有自己对待疾病的方式。夏洛蒂·拉文有个女儿安娜，2005年，就在安娜的父亲被诊断为亨廷顿舞蹈症的前几个月，她决定接受测试，结果是阳性的，接踵而来的是“多年的痛苦”。夏洛蒂担心安娜“太过孤独”，所以她和她的丈夫决定再生一个孩子。“我记得我考虑过自己去测试胚胎，”她说，但最终她并没有去“治愈这一切”，而是决定不去尝试。正如她在《每日电讯报》的一篇文章中所写的那样：“在这种情况下，希望胜过了忧虑，我们的儿子在安娜的妹妹出生五年后也出生了。”然而，两人都必须等到18岁才能去测试他们是否继承了错误的基因。

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PGD会使一些家庭忧心于遗传亨廷顿舞蹈症，但它也只能做这么多了。显然，在未来某一天突然出现这个病，这不仅仅是家庭总是尝试掩盖它的结果，它的本质就意味着突如其来。在突变的HTT基因中，特定的DNA碱基三联体CAG异常复制。在两个HTT基因中，如果CAG低于26组，你就不会得这种疾病，但如果其中一个有超过40组，你得这种病的几率会随着异常复制的增加而增加。

在CAG复制26-40次中间，有两个灰色地带。如果你有27-35次的复制，你不会得亨廷顿舞蹈症，但你的孩子可能会得，因为基因复制在隔代中变得不稳定，一般情况是复制此处增加，特别是在男性后裔中。复制36-39次，你有可能会得这种病，但是无论你得不得，你的孩子都会面临更高的风险。一旦你复制达到36，在下一代增加复制次数的趋势尤为明显。

在英国，估计有6千到1万人患有亨廷顿舞蹈症，另有2万5千人有患病风险。但如果把2016年加拿大疑似病例研究（36-39次重复）的患病率数据放在英国，英国还有约15万人可能会将更高的风险遗传给子女。

米兰大学的艾琳娜·卡塔内奥（Elena Cattaneo）绘制了HTT基因的整个生命历程（这一基因可以追溯到十亿年前），以此来探求为什么CAG复制的数量会有这种从一代到下一代增加的特点。该基因的第一次出现（没有复制）是在单细胞变形虫盘基网柄菌中。然后在海胆中开始出现第二次复制，然后在动物进化过程中复制逐渐增加。

亨廷顿舞蹈症可怕的破坏性实际上可能是“最终使我们成为人类的生物过程的支流”。

这一基因的复制率在人类中是最高的，并且有证据表明，接近“危险区”的复制次数可以实现更高的认知功能。佛罗里达中央大学医学院助理教授安博·索斯维尔（Amber Southwell）说，核磁共振研究表明，接近安全范围最大值（多达35个CAG重复序列）的人群比那些重复序列少的人群具有更多的大脑灰质。

的确，HTT基因中增加CAG的复制可能是进化过程的一部分，这有助于将人类的智力提高到超过其他动物的智力。正如卡塔内奥和她的同事基亚拉·祖卡托（Chiara Zuccato）所说，这揭示了这种疾病的潜在悖论：亨廷顿舞蹈症可怕的破坏性实际上可能是“最终使我们成为人类的生物过程的支流”。

CAG序列复制次数的上升仍在继续。 “无论你的生育规划有多好，都不能消除亨廷顿病的突变，”索斯维尔总结说。或者正如查尔斯萨宾所说的那样，亨廷顿舞蹈症是一种“未来的疾病”。

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在宣布UCL试验成功的那一天，瑞士制药巨头罗氏（Roche）宣布将花费4500万美元将IONIS-HTTRx推向下一阶段：一项III期试验，涉及数百名患者的长期评估，观测它是否能改善症状。在这个阶段，仅能够表明它能够对抗亨廷顿病的成因（基因转录），而与疾病本身没多少关系——尽管爱奥尼斯及其合作者已经使用ASO改善了小鼠的症状。

虽然得到这个结果已经足以使人感到兴奋，但莎拉·塔布里兹依然十分谨慎：事情的发展依然需要时间。“我们预计这项研究的规划需要大约一年的时间，然后需要几年的时间才能完善。在这些研究中，如果该药在保持良好安全性的同时为亨廷顿病患者提供临床益处，罗氏将申请批准上市。”最终，这将决定一个安全有效的治疗方案能够最终被实现。

一些专家认为，使用爱奥尼斯药物的非选择性方法来同时降低正常和突变亨廷顿蛋白是一种不稳定的方法。虽然有研究表明，减少亨廷顿蛋白，甚至完全敲除它，在成年的小鼠中耐受性良好，但索斯维尔认为，风险还没有得到充分的明确：“我认为你无法在九个月的时间内得出结论，我们现在谈论的是对人类几十年的治疗。”

这将成为临床试验的主要关注点：IONIS-HTTRx在历经多年的使用后仍然能保证安全吗？通过什么途径注射呢？通过将药物注入脊髓使药物进入大脑，这意味着大脑的某些部分比其他部分药物浓度更高。在几十年的治疗过程中，想在病变的位置降低突变型亨廷顿蛋白和在无病变的地方降低正常蛋白质之间取得平衡并不容易。

除了所有这些技术之外，我们真正希望能做的是剪掉那些额外的CAG重复序列。

因此，我们正在积极寻求其他治疗方法。单独针对亨廷顿舞蹈症突变的蛋白是索斯维尔首选的方法，但它需要一些创新支持：迄今为止我们开发的所有复杂的遗传工具都不是很擅长计数。让这些遗传工具挑选具有40个CAG重复序列并抑制HTT基因，同时仅保留35个CAG重复序列的正常优秀基因是极具有挑战性的。但有一种方法可以。

基因是以模块为单位遗传的，这些模块被称为单倍体模型，它们大多随染色体一起运动，而亨廷顿舞蹈症的变异仅伴随着几个这样的典型模块。这意味着不必计算CAG重复序列数据以区分正常或受到抑制的HTT基因；相反，可以在附近的遗传物质中寻找变异信号——单倍体模型之间不同的DNA碱基，我们把它称为单核苷酸多态性。使用这种技术来研究靶向突变基因正在朝着人类临床试验迈进。

另一种选择是AMT-130，一种由荷兰UniQure公司研发的基因疗法，该技术使用工程病毒干扰RNA进入细胞以抑制突变基因表达。这是项很超前的技术，因为它可能一次剂量终生治愈，临床试验将于今年开始。

最后，还有另一种策略是由UCL亨廷顿舞蹈症中心的主任吉尔·贝茨（Gill Bates）领导的，他是1993年发现HTT基因的研究人员之一。有一种使突变的亨廷顿蛋白毒性增加的物质，它是由HTT发生错误时产生的一种蛋白。贝茨的工作是研究如何防止这种蛋白质的生产。

对其他疾病的治疗，比如癌症和艾滋病，往往会涉及多个公司，所以这不是一种竞争。 塔布里兹设想了将上述方法和其他方法在未来结合在一起的可能性：由病毒传递的干扰RNA可以被传递到纹状体（大脑受亨廷顿舞蹈症严重影响的部分），一种类似于爱奥尼斯的药物可以针对皮质进行靶向治疗，而一种小分子药物可减轻这种疾病对人体的影响。

但是，除了所有这些技术之外，我们真正希望能做的是剪掉那些额外的CAG重复序列。由于基因编辑工具CRISPR的存在，这个项目所必须的技术手段已经就位了。CRISPR自2012年被发现以来，已被用于针对小鼠中HTT基因的靶向治疗，并成功恢复了正常功能。但它的主要困扰在于，无论它在基因组中发现哪一个DNA序列，它便会将那个DNA序列作为目标，但事实上，还有许多其他的CAG重复序列。除非我们确保不会出现脱靶效应，否则CRISPR仍存在风险。这一风险一旦产生，遗传变化是不可更改的，也就是说出现任何不可预见的后果都不能再逆转。

因此，为了解决亨廷顿舞蹈症的问题，有很多正在进行的大有前途的工作正在努力寻找治疗方法。但是，UCL亨廷顿舞蹈症中心的临床科学家艾德·怀德（Ed Wild）说，“新闻稿中存在很大的炒作问题。”这也是他参与创立了博客HDBuzz的原因——以此在该领域研究中传播“更切合实际的叙述”。（夏洛蒂·拉文有另一个名字：HDBuzzkill）。对于先进的治疗方法：爱奥尼斯药物，强调了关键的III期试验的必要时间周期：可能需要三到四年，再加上成功拿到许可的时间，所以大概共需要五到六年。

尽管如此，塔布里兹仍然充满信心。正如她所说的那样，自1993年HTT基因发现以来，很多家庭一直坚持接受亨廷顿舞蹈症的治疗。“现在我们可能能够提供更精准的药物，改善每个受影响者的生活。”她说。其他人也都信心满满。约翰·哈迪认为，爱奥尼斯药物可能是治疗许多其他神经退行性疾病的测试案例。甚至连HDBuzz都声称爱奥尼斯2017年12月所得到的结果是“我们可以期待的最好的早期圣诞礼物”。

但最后一句话应该留给受影响的那些家庭成员去讲。可以理解的是，他们对试用的成功非常激动。詹姆斯虽然很兴奋，但同时也有他的担心：“当他们设法许可试用药物并进行进一步测试时，我的父亲已经不在了。”他的父亲现在已经处于疾病的晚期阶段。

但对于年轻女性杰西卡·威尔逊来说，她的测试结果为阴性，但她有两名家庭成员患有亨廷顿舞蹈症，并且其他几个人仍处于患病风险之中，不过她很期待地说：“可以说，如今我将永远不会像以前那样担心疾病出现，如今我将永远不会像之前那样受到测试结果的打击。这个世界已经让我们遭受最困难的经历。”

翻译：张瀚桢，赵赫

校对：肖荷

编辑：EON

原文：Mosaic, How close are we to a cure for Huntington’s?

辉瑞的研究聚焦于清除一种叫做β淀粉样蛋白（amyloid beta，简称Aβ）的蛋白质。一些研究人员认为研究这种蛋白质的沉积可能选错了研究目标。另一些人认为试验失败是因为治疗开始得太晚，而且在那些被选中接受治疗的人当中，可能并非所有人都患有阿尔茨海默病。

最新的治疗策略是试图选择那些有早期阿尔茨海默病诊断标志物的人。

这种标志物是阿尔茨海默病的前驱症状。在早期阶段，人们会经历一些记忆问题，但仍然属于认知功能正常的范畴。然而，在临床上可检测到一些变化：脑脊液样本显示Aβ水平升高，MRI扫描显示海马体萎缩，而海马体对记忆的形成至关重要。

对维生素迷恋者和研究人员来说，一个很大的希望就是膳食补充剂可以预防阿尔茨海默病的恶化。到目前为止，抗氧化剂，特别是维生素E，表现一直令人失望，但是有一种叫做Fortasyn Connect的补充剂仍有希望。

这种补充剂具有增强大脑功能的作用，它包含omega – 3脂肪酸、矿物质和维生素（特别是二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、尿苷酸、胆碱、维生素B12、维生素B6、维生素C、维生素E、叶酸、磷脂和硒）。在阿尔茨海默病患者的血液和大脑中，这些营养物质的浓度低于正常水平。

可以预防心脏病的因素同样可以保护大脑中的血管。

动物研究表明，这种补充剂改善了大脑细胞之间的连接、血液循环、海马细胞再生和认知功能。

这种令人抱有希望的补充剂现在由荷兰的纽迪西亚公司（Nutricia）取名Souvenaid进行销售，此前已经有三个临床试验测试了轻度至中度阿兹海默病患者。这些试验持续了3到6个月，结果显示只对轻度阿尔茨海默病患者有治疗效果。

因此，欧洲和美国的研究人员，包括学者专家和来自制药公司的员工，组成了一个联盟，决定在AD前驱期对病人进行测试——在前驱期，患者有轻微的记忆问题，但在其脑脊液中可以检测到大脑的变化和Aβ水平的升高。

来自芬兰、德国、荷兰和瑞典的记忆诊所招募了311名55岁至85岁的受试者完成了这项研究。其中一半受试者把Souvenaid当作草莓或香草味的日常饮料；另一半只喝一种调味饮料。

这项为期两年的研究于2017年发表在《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）杂志上。神经心理测试显示两组受试者之间没有差异。

然而，在服用补充剂的实验组中，海马体积收缩较小，同时伴有轻微但显著的疗效。这种疗效是通过对患者认知功能的次级测验发现的，这种测验就是基于结构化面试中的临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating）。

这可能意味着什么，也可能没有任何意义。研究的问题在于，两组被试者的认知能力下降的总体速度都低于预期。这表明，在研究中需要更多的被试者，而且可能需要更长的时间。因此，这种补充剂是否有效仍然是一个悬而未决的问题。即使它确实有效，也不会是巨大的改善。

是否有明确的证据可以预防阿尔茨海默病？

一个适度的好消息是，可以预防心脏病的因素——健康的饮食、保持降低的体重、锻炼、降低血压、避免糖尿病和不吸烟——同样可以防止脑血管疾病，而脑血管疾病被认为是导致阿尔茨海默病的推手。欧洲的统计数据表明，痴呆发病率正随着心脏病和中风发病率的下降而下降。

然而，最强有力的保护因素之一是教育。2014年发表在Lancet Neurology上的一项研究发现，一个人在早年接受的教育越多，之后他们患上痴呆症的时间就越晚，或者他们根本就不会患阿尔茨海默。这符合“认知储备”理论——你的受教育程度越高，神经网络的密度越大，你大脑的功能就越强大。

虽然证据还不清楚，但在中年时期学习一门语言或一种乐器，肯定不会对你有什么坏处。希望这样做能锻炼你的大脑，至少能让痴呆症的到来推迟一段时间。

来源：https://cosmosmagazine.com/biology/no-easy-fix-for-alzheimer-s-disease

翻译：孙闰松

校对：亦兰

不如试试脑深部电刺激术（deep brain stimulation，以下简称DBS）：一种通过将一个或多个电极植入大脑，连接植入胸腔的秒表大小的电池装置，将电脉冲持续发送到大脑的目标靶区的治疗手段。它能控制一系列不能靠药物得到充分管理治疗的神经症状。

在过去二十年，DBS已成为治疗慢性神经疾病（如癫痫、帕金森症和神经性疼痛）安全有效的替代疗法。据国际神经调节学会统计， 全球已实施了超过8万例脑深部电刺激术。

美国食品和药物管理局（FDA）在1997年首次批准DBS用于治疗特发性震颤和帕金森症，2003年将适应症扩大至治疗肌张力障碍，2009年加入了对强迫症的治疗。不过由于医生可以使用药物和“标示外”（未经FDA批准）的治疗手段来治疗患有任何疾病的病人，DBS现在也被研究用于治疗慢性疼痛、创伤后应激障碍和严重抑郁症。

正是这些新的应用，引发人们对个性、人格甚至人类本质等深刻伦理学问题的担忧。

“就好比将一台可以修改和影响情绪加工、心情以及运动输出的电脑植入了患者的大脑”，贝勒医学院医学伦理与卫生政策中心助理教授加布里埃尔·拉扎罗-穆尼奥斯（Gabriel Lazaro-Munoz）说，“这些反应将我们定义为人类，并支配我们的自主权。如果参与者经历了人格变化，这是不是通过改变他们的自然属性，从而改变了他们‘人’的本质？这是否是一种‘非人化’？这些都是我们必须考虑的问题。”

美国政府对DBS也有类似的担忧。美国国立卫生研究院最近发布奖金，用于研究DBS在神经精神疾病和运动障碍中的应用，以及脑部研究的适当同意中的神经伦理问题。这笔奖金是“脑计划”——全称“使用先进革新型神经技术的人脑研究（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies，BRAIN）”的一部分。“神经科学正在迅速迈向研究人类大脑的前沿，这种研究可能会产生长期且不可预计的影响。新奖项的设立标志着我们承诺负责任的科学研究，我们需要预测所有潜在后果，并确保研究对象对所参与研究的潜在利益和风险有清楚认知。”美国国立卫生研究院全国神经疾病与中风研究所所长沃尔特·科若谢尔茨（Walter Koroshetz）表示。

拉萨罗-穆尼奥斯博士的研究中心获得其中一笔奖金，用于识别和评估适应性脑深部电刺激术（aDBS）技术在道德、法律和社会方面引发的担心。适应性脑深部电刺激术是一种相对较新的技术，可记录脑细胞活动，然后用于实时调节大脑。他和他的团队将密切关注研究人员在DBS上的研究进展，并对试验参与者、护理人员、研究人员以及拒绝参与此类研究的个人进行深入访谈。目的是为了更好地了解其中所涉及到的伦理问题，从而指导负责任的研究。

拉萨罗-穆尼奥斯（Lazaro-Munoz）提到其中一种担心是“非人化”。“使用这项技术，是不是我们在’人何以为人’上的妥协？当我们不再能完全控制自己，我们还是我们自己吗？”他指出，类似的担忧也出现在药物治疗上，“两者都是改变行为和情绪加工。但区别在于，在文化上我们更习惯于使用药物，而不是将设备植入大脑，用计算机界面控制。许多人眼里，这是科幻小说里才会出现的事情。”

比起DBS，使用药物治疗强迫症和抑郁症需要更长的时间才能看到显著改善，有时要好几个月。“而DBS设备打开或者关闭，患者和家属马上就能看到变化”，拉萨罗-穆尼奥斯博士说，“和患者一样，患者家属也常常被这些变化吓到”，他发现患者在服用药物时会觉得更有掌控感，因为他们可以自由地改变剂量，甚至干脆跳过不吃。

DBS会引发非常明显的行为变化，尤其在帕金森症上——病人们可能会发现自己的慢性震颤突然一下消失了。

但是在帕金森症患者中，治疗运动症状的外科手术越来越被认为是致使其行为改变的原因，不管是积极的还是消极的。已报告的实施DBS病人的人格变化包括躁狂、病态赌博、性欲过剩、冲动以及具有攻击性。一名患有强迫症的患者在接受大脑刺激时爱上了约翰·尼卡什（Johnny Cash）的音乐。从积极的一面看，患者报告记忆力增强。

有一名患者对DBS很满意，格雷格·巴斯特德，他在2003年确诊为帕金森症，当时他还是殖民地宾夕法尼亚人寿保险公司的总裁。除此之外，他还患有肌张力障碍，脖子和肩膀都受到影响。巴斯特德说DBS改善了一系列症状：“我的肩膀没有那么僵硬了，脖子也更少受伤。颤抖也得到了控制。当然它并不完美，因为它不能缓解所有帕金森症症状，但已经够好了，我的妻子和我都很高兴我接受DBS。”

他说他没有发现自己有任何人格变化，但指出疾病本身可能导致这种变化。事实上，已经有研究表明它会导致许多精神问题，包括抑郁症和幻觉。而且，大约三分之一的帕金森症患者会患上痴呆症。

纽约大学医学院医学伦理部门创始人阿瑟·凯普兰（Arthur L. Caplan）指出，和精神外科不同，DBS可以打开和关闭，设备也可以移除。“治疗帕金森病患者不像其他疾病一样有伦理问题，因为外科医生确切地知道装置该植入的位置，并且拥有多年经验。”不过他补充道，他关注DBS在其他疾病的应用，比如抑郁症。“我们不能确信究竟是大脑哪部分导致的抑郁。医生也不能确定电极植入的具体位置。我肯定不会主张将其用于轻度抑郁症患者。”

拉萨罗-穆尼奥斯博士提及DBS可能带来的人格变化，指出医生需要考虑患者没有它的情况下会如何反应。“满足DBS指征的患者在选择手术前通常已经使用过多种药物以及心理治疗了。”他解释说，“对我来说，问题是使用这种技术的最终结果是什么？患者有没有后悔？人格变化显著吗？虽然大多数做了手术的患者报告很乐意自己接受了手术，但也有人说他们在做完DBS后觉得不像自己了。而其他人觉得他们更像自己了，尤其是如果运动问题有显著改善或者强迫症状有所缓解。”

凯普兰提醒大家，制造DBS设备的公司都很乐意挣钱，一次DBS治疗的平均花费差不多就要5万美元。“我很开心看到DBS的进步。”他说，“但我们必须小心，不要让行业过快发展，至少不要在我们确信它有效之前被过于滥用。”

翻译：周俊

校对：Erafat.

编辑：EON

原文：https://leapsmag.com/deep-brain-stimulation-mental-illnesses-raises-ethical-concerns/

绫屋纱月（Satsuki Ayaya）还记得她小时候和其他孩子们玩起来有多难，就好像有一道屏幕把她和别人隔开。有时她觉得迟钝，有时变得太敏感；有时声音消失了，有时又太尖锐。作为一个绝望地想努力理解自己的青春期少女，她开始记录自己的生活。“我开始把我的想法写进笔记本里，例如：我身上发生了什么？或者：我哪里出了错？或者：我是谁？我写啊，写啊，写满了40本笔记本。”她说。

如今43岁的绫屋对自己有了更好的理解：她在30岁出头时被诊断为自闭症。作为东京大学（University of Tokyo）科学史与科学哲学专业的博士生，她正在用自己的日记研究自闭症，从她始于青少年时期的陈述里产生假说，并启发实验。这种自我分析的研究方法被称为当事者研究（Tojisha-Kenkyu，英文：self-support research），始于20年前日本的残疾人权利运动。

How the brain’s expectations may fail people with autism

S atsuki Ayaya remembers finding it hard to play with other children when she was young, as if a screen separated her from them. Sometimes she felt numb, sometimes too sensitive; sometimes sounds were muted, sometimes too sharp. As a teenager, desperate to understand herself, she began keeping a journal.

在绫屋的叙述中，她的自闭症中存在着一大堆感知上的“失联”。举个例子，她能感觉到细枝末节，却不能将它们拼凑在一起，而常人则会把这些细节组合为“饿”。“对我来说总结出‘我饿’十分困难，”她说，“我感觉烦恼、我感觉悲伤、我感觉不对。这些信息是分离的，没有联系在一起。”她需要过好久才意识到自己是饿了，通常那时她已经感觉头晕了，直到别人提醒她吃东西，她这才去吃。

她还将自己言语上的困难归咎于她期望发出的声音和实际声音的不匹配。“她说话之后，自己的声音传回耳朵。她倾向于过分注意两者的区别，”她的合作者熊谷晋一郎（Shin-ichiro Kumagaya）说。熊谷是东京大学的儿科神经学家，他正在用 Tojisha-Kenkyu 研究自闭症。那种效应很像打电话时，听筒偶尔传回奇怪的回声，让你没法讲话。只不过对于绫屋来说，这样的情况几乎在每次说话时都会发生。

绫屋对她自身经历的详细记录帮助建立了一个全新的案例，它为自闭症的一个新兴理论提供了支撑。该理论将自闭症和感知研究中最具挑战的问题联系起来：大脑是如何分配注意力的？新奇的东西会吸引注意力，但是要有“新奇”，大脑需要先有一个的期望，并且违反这个期望。大脑还必须为这个期望分配一个确定度，因为在嘈杂的世界中，并不是所有违反期望的事件都有等同的新奇性：有时候这个事件的发生是有理由的，有时候它只是发生了而已。

大脑是如何做到那些的？科学家现在觉得最有可能是通过一个叫做元学习（学习的学习）的过程来实现的——学着去发现要学什么和不学什么。根据这个理论，元学习过程中的偏差解释了自闭症中的主要症状。这个理论本质上将自闭症重新描述成了一个感知病症，而不是一个社会病症；它将自闭症的标志性症状——与社会互动的困难——重新理解为对例行惯例的执着，而这种执着来源于自闭症大脑对感觉输入处理方式的与众不同。

我们面对新处境和新课题时，每个细节——图像上的每个亮点、人声中的每个音调变化——看上去都有意义。随着我们经验的积累，我们开始总结出规律，知道该期待什么。细节变得不那么显著；大脑将注意力转移到了更大的图景上。通过这种方式，大脑解决上一个挑战转而迎接下一个，让自己在无趣和挫败之间，保持最佳的表现。自闭症大脑可能代表了一条不同的学习曲线——它们更喜欢细节，却牺牲了更广的特征。

不像其它“大一统”理论试图解释自闭症所有的症状，这个理论是建立在对大脑功能更通用的描述上的，这种描述被称为预测性编码（predictive coding）。它假设所有的感知活动都是一种模型构建（model-building）和模型测试（testing）的实践——做出预测并看看是否实现。用预测性编码理论的话说，一个自闭症患者的大脑过分看重预期和实际感觉的差距。当路边的汽车鸣笛开过，普通的大脑可能只是将它作为城市听觉背景中的偶然波动；而对自闭症大脑来说，每一次鸣笛声都会让它有意识地注意。“这为自闭症的主要特征提供了非常简洁的解释。”伦敦大学学院（University College London）的神经科学家卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）说。他曾经帮助建立了预测性编码理论应用于大脑的数学基础。

目前，这个模型还在一些重要的细节上模糊不清。“还有很多没拧紧的螺丝。”耶鲁大学的自闭症研究者卡塔日娜·哈瓦尔斯卡（Katarzyna Chawarska） 说。一个简单的模型能否解释自闭症那么多不同的症状？有人质疑。但支持者认为正是这种多样性才支持一个统一的理论。理解一个基本的病因或许可以开发出同样通用的疗法。“如果预测真的是潜藏（在自闭症中）的核心障碍，那针对这个方向的干预有可能会在其它不同方面也产生积极影响。”麻省理工学院的计算神经科学家帕万·辛哈（Pawan Sinha）说。

“所有的体验都是受控的幻觉。你体验到的，从某种程度上说，是你期望体验的世界。”

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预测性编码入门：

预测性编码的基本假设早在19世纪中期就由德国物理学家、心理学家赫尔曼·冯·亥姆霍兹（Hermann von Helmholtz），以及哲学家伊曼努尔·康德（Immanuel Kant）提出。他们两人都坚持认为我们的主观体验并不是外部现实的直接反映，而是一种建构。“所有的体验都是受控的幻觉，”爱丁堡大学（University of Edinburgh）的认知科学家安迪·克拉克（Andy Clark）说，“你体验到的，从某种程度上说，是你期望体验的世界。”

我们如此依赖期望，其中一个原因是我们的感知落后于现实。我们的大脑有意识地探测到输入需要80毫秒甚至更长；我们做的很多事情，包括在吉他上演奏十六分音符和在晃动的地铁上调整站姿，都发生在意识到之前，更加不会等输入被处理好之后再据此行动。因此大脑必须时刻预测下一刻会发生什么。它生成了一个描述世界的模型，在此基础上做出决定，然后根据感觉反馈更新模型。用概率论的话说，大脑是一个贝叶斯推断机，将先验预期与当前情景结合，来估计未来事件的概率。

预测和更新不需要——通常也没有——意识的参与，大脑在多个潜意识层次建立模型。将近20年前，研究者揭示了视觉皮层使用的多层次、预测性的工作方式（Rao & Ballard, 1999, Nat. Neurosci. ）。初级视觉皮层产生了对图像的小尺度特征的预测，比如边缘信息，然后试图通过完善预测来匹配视网膜的信号，但如果这局域化的微调不够，那它就把任务再甩给次级视觉皮层，后者再改进对更大尺度的几何特征的预期。随着层级向上，更广泛的变化被唤起，直到最高的层级：意识为止。（“预测性编码”一词是神经科学家从通讯工程中继承的，该术语在1950年代被建立，用来描述为减少所需要荷载的信息量，通讯网络只传递偏差而不是原始数据的想法。）

当大脑感知到偏差时，它要么更新模型，要么将偏差视为偶然的偏离。在第二种情况下，这个偏差不再会浮起到意识层面。“你希望少听些假新闻，”弗里斯顿说。或者，还有第三种选项：面对模型和世界的偏差，大脑也有可能去更新世界——譬如说，通过移动一条胳膊或者握紧一只手来使预测成真。“预测误差不仅仅可以通过更新模型实现，也可以通过实施动作来实现。” 英国苏塞克斯大学（University of Sussex）的神经科学家阿尼尔·塞斯（Anil Seth）说。通过这种方式，预测性编码不仅仅可以是感知系统的工作方式，也可以是运动控制系统的一部分。

不过大脑如何在三个选项中抉择呢？在预测性编码模型中，大脑通过分配给预测的精确度（precision）来决定。精确度就是大脑对输入信号的可变性的统计学预期（statistical variability），也就是大脑版本的误差限（error bar），或者说大脑对模型有多确定。高精确度（低可变性）的预测被违反时，大脑会重视：“这很重要，注意！”预测的低精确度（高可变性）让偏差不那么重要：“只是随机现象罢了，别理它。”

假设大脑总是把精确度设得比实际需要得高，那就像谷歌地图把一个人的位置不确定性表示得太低（把那个围绕定位点的蓝色圆圈画得太小），信号的随机变化就会让估计位置的跳动显得像真正的运动似的。这时你一定会看着地图思考：到底什么会让那个用户像这样跳来跳去？别人看到的是噪音，你却当成了信号。

自闭症患者中也发生了同样的错误计算。“可能自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）包含了一种无法将贝叶斯估计平衡好的障碍，或者说，至少没能用神经系统典型的方式来平衡。”克拉克说。

“人们相信精确度是由大脑中的神经调质编码的，那些可以改变大脑皮层响应增益的化学分子。”

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高估的精确度

尽管预测性编码的理论可以追溯到至少150年前，但直到上世纪90年代它才成为神经科学理论的一部分，就像机器学习也是不久前才转化到计算机科学中那样。这并不是巧合，两个领域是相辅相成的。

弗里斯顿说，很多机器学习系统中，都有一个参数“学习速率”（learning rate），发挥着与预测精确度等同的作用。人工智能通过试错（trail and error）来学习；如果它误将小狗认成小猫，他就会修改内部的连接来使自己下一次做得更好。学习速率就决定了每次修改的程度，预测的精确度越高，所需修改的程度就越大。机器学习系统会调整自己的学习速率，使得它们在学习优化的同时避免过度拟合数据（只能认出遇到过的所有小猫小狗，却不能推广出分辨小猫和小狗的特征）。学习速率通常在起始时很高，随后随着时间下降。在预测性编码模型中，普通的大脑也会在开始时为预测分配较高的精确度，随后逐渐调低。调低的方式可能是通过化学信号分子，例如去甲肾上腺素（Yu & Dayan, 2005, Neuron）和乙酰胆碱（Moran et al. 2013, J Neurosci. ）。“人们相信精确度是由大脑中的神经调质编码的，那些可以改变大脑皮层响应增益（gain）的化学分子。”剑桥大学的丽贝卡·劳森（Rebecca Lawson）说。当需要开始新一轮学习时，大脑又会调高精确度。

在患有自闭症的人脑中，精确度却有跃向高水平或者卡在高水平的倾向——不论出于什么原因，他们的大脑倾向于过拟合。这个大致想法首先于2010年由哥伦比亚大学的神经科学家钱宁（Ning Qian）和理查德·利普金（Richard Lipkin）提出。受机器学习的启发，他们提出：自闭症大脑偏向于死记硬背，而不是找出规律和模式。“我们可以把自闭症患者面临的困境想成是任务和学习风格的不匹配。”钱宁说。

过了一年，另一个研究组提出了首个自闭症的贝叶斯模型（Pellicano & Burr, 2012, Trends Cogn Sci.），认为自闭症大脑不太信任自己的预测，从而相对过于依赖感觉输入。作为回应，另外两个研究组（其中一组包括了弗里斯顿和劳森）提出预测性编码可以作为这种预测-感觉不平衡的机制（Lawson, Rees & Friston, 2014, Front Human Neurosci.）。辛哈和同事则在2014年提出自闭症大脑并不是看轻预测，而是无法准确预测（Sinha et al, 2014, PNAS）。举个例子，当一个事件发生在另一个事件之后的频率比偶然偏高一点点时，自闭症患者可能是注意不到两个事件之间的联系的：对普通人来说至少在某种程度上可以预测的世界，却可以弄懵自闭症患者，使其觉得反复无常，或者按辛哈的话说，“魔幻”。

尽管这些研究组关注的是预测过程中的不同环节，他们描述的大致是同一原理：对一个自闭症患者，世界从来都让人惊奇。“这是在自闭症患者中很常见的描述，”熊谷说。“相对于拥有普通神经系统的人，他们有被频繁惊奇的倾向。”某种程度上，这种世界观辅助了某些学习。举个例子，研究显示自闭症人群在需要持续注意细节的任务中做得更好，比如大家来找茬（Joseph et al. 2009）和辨音（Bonnel et al. 2006）。同时，他们也更不容易看出视觉错觉（Mitchell et al. 2010）和多感觉错觉（Stevenson et al. 2014），这些错觉都源于感知系统的强烈预期。

然而持续处于觉知状态很累人，“你永远被自己的感觉系统奴役。”弗里斯顿这样描述。自闭症患者给日常事物分配太多注意力，这可以解释他们为何常常报告感官过载。一些患者说他们一直能意识到台灯的嗡嗡声和空调的隆隆声。研究还显示他们对重复刺激适应得更慢（Jamal & Sinha, 2017 SfN会议) 。

还有一个支持预测性编码模型的证据：自闭症患者对于本身考验预测的任务，例如接球，很不擅长。应付世界上最不可预测的东西——人类时，问题更被放大了。要预测一个人在特定情境下会做什么，你需要根据这个人或者类似这样的人在不同情况做过什么来作推测。这对任何人都很困难，但对自闭症患者尤其困难。“举个常见的例子，（自闭症患者）难以将情境A学习到的社会互动用到情境B。”利普金说。缺乏预测能力会导致严重的焦虑，这在自闭症谱系患者也是常见问题。自闭症的一些症状，例如对惯例的偏好，可以被理解为是一种应对焦虑的表现（Van de Cruys, 2014, Psych Rev. ）。“当你看到他们重复做一些动作时，大多数时候他们是在积极地逃避，远离自然世界的复杂性。”比利时鲁汶大学的Sander van de Cruys说。

除了为自闭症的一系列特征作出解释，预测性编码可能还能帮助我们理解自闭症和精神分裂症之间令人困惑的联系。这个理论，在某种程度上将精神分裂症看成自闭症的镜像。自闭症中，感觉信号推翻了脑中的模型；精神分裂症中，模型胜过了感官。

让我们看看精神分裂症独特的症状：听觉言语幻觉（幻听出说话声）。去年，耶鲁大学的菲利普·科利特（Philip Corlett）和同事通过诱导这种幻觉的弱化版本，研究了它的起源（Powers, Mathys & Corlett, 2017, Science）。他们招募了30位有幻听症状（汇报每天听到说话声，其中一半被诊断患精神病）和29位没有幻听症状的人，并且借鉴了俄罗斯生理学家伊万·巴甫洛夫的方法：在给被试展示棋盘图像的同时播放一个纯音，让他们预期两者会同时发生。随后研究者不再播放纯音。不幻听的被试很快发现了变化，但是倾向于幻听的被试则有更可能仍旧认为自己听见了纯音。研究组从预测性编码的角度理解了结果。“有听觉言语幻觉的人对实验中的两种刺激之间的关系有非常，非常严格的期望，以至于凭空构造了感觉，” 科利特说，“这让他们听到了实际上没有放给你听的声音。”

自闭症在某些方面和精神分裂症很像，科利特说。尽管听见说话声不算常见，自闭症谱系人士中产生妄想的比例却不低（妄想指的是被所有证据驳斥仍坚持的错误信念，例如自己被外星人或超自然力量操纵）。科利特认为这些妄想的产生，是因为感觉信息被赋予了太多信任，继而在脑中植入了一套新的信念，并固定了下来。

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展望

预测性编码还没有解释自闭症中的一切。例如，是什么导致了自闭症大脑在获得经验后不及时调低预测精确度？是哪一环出了错：是预测、感觉输入、两者的比较还是利用两者差距更新模型的那一步？研究者们还在调查。还有，有哪些预测受到自闭症的影响，是所有预测，还是特定种类的预测？大脑的预测发生在不同层次和时间尺度上，自闭症患者在其中许多尺度上都做得不错。

一些研究者依然对疾病根源持怀疑态度，认为自闭症不一定是预测的问题。同样在耶鲁的心理学家詹姆斯·麦克帕特兰（James McPartland）表示，他依然偏爱更关注社交病征的解释。如果只用一个特征来描绘自闭症，那只能是社交困难，他说，研究者应该把关注点放在与他人互动的精神机制上，比如说面部识别。“我们对大脑处理面部信息的脑区是清楚的，”他说。他还质疑预测性编码模型弄错了因果：不是预测本身的问题导致了社交困难，而有可能反过来——大脑的许多预测能力可能来自社会接触。“社交信息会不会是预测性编码正常发育所需的关键信息？”他说。

预测性编码的研究者自己也承认，他们才刚刚开始在自闭症中测试自己的理论。“那些最早的论文，只是讲了些‘不过是那样’的故事，是事后分析——解释已经收集到的数据，”劳森说。但她和其他人也已经开展实验，试图更确切地探测预测机制。许多实验涉及了联想学习（associative-learning）任务，其中参与者需要总结出一系列图像和其它刺激之间的规律。时不时地，实验者会改变这个规律，改变的效果在一开始不容易察觉，随后实验者观察参与者多快能意识到规律的改变。

譬如说去年，劳森和她的同事就招募了20个自闭症患者和25个普通人。他们给参与者播放一个高音或一个低音，并展示一张脸或者一个房子的图片。然后要求参与者按下对应“房子”或“脸”的按钮。一开始，高音预示了之后有84%的可能性是房子，随后规律变成了低音对应84%的房子，最后，高低音分别对应两种图片50%的可能性。对照组（普通人）在期望被违反到一定程度，让他们认定规则已经改变时，会放慢速度；而患有自闭症的参与者则以更加均衡的速率按键，而且总体上按键比对照组慢。（Lawson, Mathys & Rees, 2017, Nat Neurosci. ）研究者总结认为对自闭症患者来说，每次偏离期望——比如说在高音之后脸更多的情况下，出现了高音-房子——都是规律改变的表现，而普通人则倾向于将头几次偏离视为偶然而不在意。

对大约一半的参与者，研究者还测量了瞳孔大小，因为瞳孔会因去甲肾上腺素（norepinephrine）而扩张。而去甲肾上腺素被认为是编码预测准确度（precision）的化学分子之一。对结果的理解不很直接，因为每个人都遵循略微不同的学习曲线，形成不同的期望。为了判断一个事件是否会违反期望，研究者只能给每个人的反应模式单独建模。最后的要点是自闭症患者的瞳孔似乎一直处于一触即发的状态。“不像我们会适应性地去为应该惊讶的东西而惊讶，自闭症患者似乎对所有东西都有轻微的惊讶。——所以说，这像是，嗯，这有点惊人，啊，那也有点惊人，这个也惊人，那个也惊人。”劳森说。

将预测性编码理论放在计算机模型，甚至机器人中实验也是一个有吸引力的方案。人工神经网络可以被当作数字小白鼠，来测试我们有关大脑功能的理论。研究者可以改变模型中的参数，看神经网络是否能重现自闭症、精神分裂症等各种精神疾病的症状。2012年，计算科学家谷淳（Jun Tani）和一个同事给机器人编程，来模拟精神分裂症（Yamashita & Tani, 2012, PLOS One）。通过在机器人控制器的计算中加入噪音，他们让它错误地计算期望和感觉输入之间的差距。这个伪造的误差——你可以说是机器人幻觉，如果愿意的话——沿着机器人的认知层级向上传播，并破坏了它操作的稳定性。“这个机器人表现出了紊乱的行为。”谷说，他现在是日本冲绳科学技术大学院大学（Okinawa Institute of Science and Technology）的教授。他和另一些人一起，正开始用这个方法将预测性编码推广到自闭症研究中。

如果预测性编码确实是解释自闭症的模型，它也可以为新的治疗方案给出方向。“不同的自闭症儿童可能会在预测链的不同部分表现出异常，”哈瓦尔斯卡说。这些不同可能对应一系列临床治疗。当她与自闭症孩子的家长会面时，她用“预测”的概念来帮助他们理解孩子对世界的体验，告诉他们：“你们的孩子只是非常难理解下一秒会发生什么罢了。这是他们必须经历的，特别是在他们特别特别小的时候。他们联系各个事件时的苦恼和困难只是他们不知道这些事件该被整合到哪里。”

即使不能提供别的治疗，预测性编码的想法也可以为一些年轻人提供他们渴求的启示——就像绫屋在她十几岁时渴求的那样。“我注意到了我和其他孩子的不同，然后我想，为什么会这样？”她回忆道。现在成年了，她说自己的焦虑已经减轻了，不仅仅因为她对自己的认识加深了，也因为她的同伴和朋友表现出的意识。通常，和她待在一起的人都知道她的情况。她说：“他们了解我。（因此）我可以更轻松地问出‘我觉得刚刚那个让我感到惊讶，不过对你来说那并不是，是吗？’”

翻译：顾金涛

编辑：EON

每周五下午，波士顿麻省总医院的神经科医生罗伯特·莫尔（Robert Moir）都会沉迷于他的“玩耍时间”。但他既不是去健身房，也不是去酒吧，而是拿着一瓶啤酒在电脑前坐下，浏览PubMed（美国国家医学图书馆的生命科学期刊研究摘要数据库）。莫尔在PubMed上四处寻找隐藏的杰作：那些为他提供新视角的研究，或者引导他走向新方向的研究。2007年5月11日，喝着啤酒的莫尔，偶然发现了一组即将改变他职业生涯的研究报告。

莫尔研究阿尔茨海默病，更具体地说，他研究的是β-淀粉样蛋白，这种蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集成大而粗糙的斑块。根据目前流行的β-淀粉样蛋白假说，大脑中β-淀粉样蛋白的积累会直接导致阿尔茨海默病——它激发了神经元内tau蛋白（阿尔茨海默病的主要标记）的缠结和累积，导致细胞死亡，最终致人痴呆。大多数科学家认为，β-淀粉样蛋白斑块没有什么好处，只会造成毁灭性的生物事故。

在那个决定性的一天，莫尔发现了挑战这一观点的研究。他偶然发现一系列关于LL-37的论文，LL-37是一种抗菌肽，在机体抵抗入侵病原体的快速防御中起着至关重要的作用。莫尔回忆道：“我立即被LL-37与β-淀粉样蛋白的基因序列不同，但作用非常相似震惊到了。” 他开始编纂一份长达四页，有关这两种蛋白共有分子特征的清单。莫尔的发现指向了一个激进的想法：β-淀粉样蛋白，就像关键的免疫肽一样，是防御大脑走向阿尔茨海默病的一部分。

莫尔和他的同事此后发表了一系列研究报告，最新一篇发表在2016年3月刊的《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上，表明β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。他们的报告指出，小鼠的大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内积累淀粉样斑块，这些斑块有助于它们活得更久。他们还在实验室直接观察到了杀死病原体的β-淀粉样蛋白。

而他们的发现也为处于争议中心的“病原体假说”添砖加瓦，此假说几十年来一直吸引着一小批研究人员。病原体假说认为微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用，而β-淀粉样斑块实际上如同机体对抗微生物的士兵，虽然这场战斗最终陷入混乱，导致大量脑细胞死亡。2015年，澳大利亚的研究人员在一篇对25项已发表的研究进行的元分析中指出，受某些类型细菌感染的人患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。同时，2016年3月，33名国际研究人员在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上共同签署了一篇社论，呼吁其他人认真考虑阿尔茨海默病的根源来自细菌感染。

虽然学界仍然认为病原体假说牵强附会——这的确是一种可能，然而支持这个假说的相关实验样本太小。这种说法可能没错，不过研究人员试图突破主流观点时面临的障碍，以及说服反对者所需的举证责任也值得深思。大脑研究有着巨大的技术局限：科学家们不能撬开活人的头颅做实验，而在那里寻找微生物就更难了，因为大多数病原体隐藏在细胞内部，有时还会嵌入基因组中。即使科学家们找到可靠方法来研究病原体假设，他们也不一定能获得资金支持；就算获得了资助做实验，他们也很难把发现公开发表。例如，莫尔那篇发表于2016年的论文被接收之前，连续六次未审查便被拒绝了。“这太残忍了，”莫尔回忆道。

更为复杂的问题在于，如果细菌感染和阿尔茨海默病之间确实存在关联，那么这种关联几乎肯定会是复杂的，由多因素构成。微生物可能只是开始，往后还有涉及基因、炎症以及环境影响的一连串因素，这使得这一观点更难得到验证，也更容易产生误解。

虽然病原体假说是否有价值仍然存疑，但至关重要的是，要把这一理论的弱点从科学的局限性和那些急于否定它的人的偏见中分离出来。

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感染可以侵入大脑并影响认知的观念并不新鲜，而且已被研究证实。1911年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的大脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年，一种螺旋形细菌会侵入并损害大脑，引发淀粉样斑块的形成，诱发痴呆。单纯疱疹病毒性脑炎，是一种罕见的由单纯疱疹病毒-1型（HSV-1，引起唇疱疹的病毒）引发的并发症，可以导致脑损伤；蜱传莱姆病可引起记忆丧失和脑炎症；随着时间的推移，人类免疫缺陷病毒（HIV）也会导致痴呆；还有寨卡病毒，这种由蚊子传播的病毒可以侵入发育中的大脑，限制它的大小和发育。

科学家们研究得越多，就越发现大脑——这个历史上曾被认为是受血脑屏障保护的无菌器官，经常被微生物渗透。微生物以多种方式进入大脑：单纯疱疹病毒-1型会感染眼睛的角膜，然后侵入三叉神经中的细胞，经由三叉神经传到大脑。艾滋病病毒采用类似“特洛伊木马”似的进攻——先在血液中感染免疫细胞，然后进入大脑。弓形虫已经感染了近四分之一的美国人口，它通过内皮细胞潜入大脑。一些口腔细菌——那些与蛀牙和牙龈炎有关的细菌——则通过嗅球潜入大脑，嗅球是大脑附近一个神经高度发达的区域。

然而这些研究并不能证明细菌感染会引发阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。

病理学家艾伦·麦克唐纳（Alan MacDonald）首次记录了阿尔茨海默病患者大脑中的微生物。他的祖父患有阿尔茨海默病，祖父的去世激发了他研究阿尔茨海默病的兴趣。1986年，当时在长岛南安普敦医院的麦克唐纳在给《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）编辑的一封信中描述，他在两名阿尔茨海默病患者的大脑中发现导致莱姆病的细菌。后来他从其他几个阿尔茨海默病患者的大脑中培养出了莱姆病活菌。7年后的1993年，瑞士洛桑大学的神经病学家和神经病理学家朱迪丝·米库洛丝（Judith Miklossy）从14名阿尔茨海默病患者的大脑中分离出了莱姆病细菌，但在13名非阿尔茨海默病患者的大脑中未找到同样的细菌。

肺炎衣原体能引起肺炎，是另一种与阿尔茨海默病有关的病原体。大多数感染这种细菌的人会发展成慢性潜伏感染，而这些微生物通常会在细胞内潜伏数年。尽管他们的发现无法被研究重复，费城骨科医学院老年慢性疾病中心主任布赖恩·巴林（Brian Balin）和他的同事在19个阿尔茨海默病患者的17个中发现了肺炎衣原体基因，但在19个非患病大脑中只发现了1个携带此基因。与此同时，英国曼彻斯特大学的神经生物学家露丝·伊扎克（Ruth Itzhaki）和她的同事们已经研究单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）与阿尔茨海默病之间的关系超过20年。研究表明，如果一个人的大脑中含有单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）和载脂蛋白E4（APOE4）基因变体，那么他患阿尔茨海默病的风险就会高出12倍，此外，这种基因变体还会增强病毒在大脑中的感染能力。研究人员还发现，阿尔茨海默病患者大脑的神经元内部潜伏着真菌。

这些研究并不能证明感染会导致阿尔茨海默病，它们只是暗示两者相互关联。例如，阿尔茨海默病患者可能特别容易受到感染，这样因果关系就不成立了。然而，一些研究的确表明感染在前。莫尔的研究表明，只有在受到沙门氏菌感染后，β-淀粉样斑块才会在小鼠大脑中积聚；2014年巴林和他的同事用肺炎衣原体感染小鼠时，也得到了相同的结果。其他研究报告称，单纯疱疹病毒-1型会周期性地从潜伏状态出现，而血液中含有最近重新激活的这种病毒抗体的人，相比没有这种抗体的人在许多年后患阿尔茨海默病的可能性高出一倍。

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病原体假说的大多数支持者并不认为仅仅感染就可导致阿尔茨海默病，也不认为阿尔茨海默病可以像感冒一样“感染”。相反，他们认为感染（可能是多种不同类型）会引发一连串事件，随着时间的推移，最终导致疾病。哥伦比亚大学感染和免疫转化研究中心的主任麦迪·霍尼格（Mady Hornig）说：“这些微生物本身可能不是具体病因，而是疾病退化过程的促成因素。”

退化过程也许是这样开始的：大脑受到损伤或感染，再由积累β-淀粉样蛋白斑块来修复问题。β-淀粉样蛋白可能具有保护作用的想法，最早由澳大利亚神经病学家斯蒂芬·罗宾逊（Stephen Robinso）和格兰达·毕晓普（Glenda Bishop）在2002年的一篇论文中提出。他们指出，在严重的脑损伤后，淀粉样斑块会累积。（其实在过去的4亿年中，β-淀粉样蛋白也没有多大变化，并且在多数脊椎动物中发现，这进一步支持了β-淀粉样蛋白具有重要作用的观点。）莫尔于2016年发表在《科学-转化医学》杂志上的研究表明，实际上，β-淀粉样蛋白通过将自身附着在病原体上，然后形成包裹和截留微生物的原纤维，从而保护大脑免受微生物的侵害。莫尔和他的同事在注射沙门氏菌数小时后的小鼠大脑中，发现了广泛分布的β-淀粉样斑块。

血脑屏障随年龄增长而变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。

感染之后，随着β-淀粉样斑块积累足够多时，它们也会成为问题。莫尔解释说：“病原体死后很久，淀粉样斑块仍然存在，并导致一系列炎症。”正如他的同事在2014年发表于《自然》的一篇论文中所指出的那样，淀粉样斑块会导致tau缠结，而tau缠结将直接杀死神经元。同时，斑块也提醒小胶质细胞这个大脑的免疫监督者，有什么东西出了问题；然后小胶质细胞则会进入进攻模式，释放免疫化学物质和活性氧物质来杀死微生物，但它们也会损伤神经元。麻省总医院遗传和衰老研究部主任鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）解释说：“正是这种友好的提醒可能会导致更多的神经元死亡。”

此外，一些研究人员认为，大脑以外的感染也有影响阿尔茨海默病的风险。英国南安普敦大学的神经病理学专家V·休·派瑞（V Hugh Perry）说：“大脑中有一些回路，会被系统性感染激发，系统性感染不是通过感染进入大脑，而是通过多种不同的途径与大脑进行沟通。”一些微生物可能会触发大脑外免疫分子的激活，然后进入大脑，对其产生影响；另一些可能会导致身体产生自我攻击抗体，损害脑细胞。2015年发表在《欧洲神经病学杂志》（European Journal of Neurology）上的一项研究发现，具有抵抗常见系统性感染抗体的人患阿尔茨海默病的风险的确更高。

但即使阿尔茨海默病最初是由某种感染引发的，疾病风险无疑也由其他因素决定。首先，年龄是很重要的一个因素：大多数人在65岁以后才会发病。研究表明，随着年龄的增长，血脑屏障变得更易渗透，也许在年岁已高时，微生物将更容易穿透它。随着年龄的增长，小胶质细胞也变得越来越活跃，使炎症反应变得更加强烈和危险。其次，基因也起着至关重要的作用；阿尔茨海默病的一些早期发病形式仅由罕见的基因突变引起，而其他基因变异可使大脑更容易受到感染的影响，使感染的炎症反应更具破坏性，或者如载脂蛋白E4（APOE4）一样，影响病原体进入大脑的能力。即使感染确实在阿尔茨海默病中起着因果作用，一个人的患病风险也会受到其他因素影响，这使得整个过程更破朔迷离。

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对病原体假说的研究已有二十余年，但在阿尔茨海默病学界却鲜有讨论。2016年，在《神经化学杂志》（Journal of Neurochemistry）60周年特刊上的一篇论文中，研究人员讨论了关于阿尔茨海默病病因的六个假说（这些假说与目前流行的淀粉样级联模型相竞争），但病原体假说不包括在其中。当然，病原体假说只有有限的间接证据支持，而淀粉样蛋白级联假说却有一些令人信服的直接证据。

淀粉样蛋白级联假说诞生于1992年，当时的研究者发现β-淀粉样蛋白前体（以下简称APP）的突变导致早发性阿尔茨海默病。患有唐氏综合征的人有三个制造APP的基因拷贝，他们特别容易患早发性疾病。这些发现表明，当身体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋白时，阿尔茨海默病随之而来。但大多数阿尔茨海默病患者并没有这种遗传性的早发性疾病。大多数人患有所谓的“散发性”阿尔茨海默症，这种病通常发生在晚年，与早发性完全不同。

根据淀粉样蛋白级联假说，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。根据这个定义，大脑中满是斑块的人应该患有阿尔茨海默症。但结果往往不是这样：验尸结果标明，1/4到1/3的非阿尔茨海默病患者的大脑中也充满淀粉样斑块。

有趣的是，小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，它的行为可以在一定程度上区分这些所谓的“弹性”大脑和患有阿尔茨海默病的大脑。在2013年的一项研究中，哈佛大学的研究人员分析了50个大脑，其中一些来自没有阿尔茨海默病但有β-淀粉样蛋白斑块的人。他们发现，弹性大脑和患病大脑之间的一个关键区别是前者被激活的小胶质细胞少得多。

承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

如果淀粉样蛋白级联假说是正确的，那么从阿尔茨海默病患者的大脑中去除淀粉样蛋白斑块将会改善病症，或者至少不会使病症恶化。但事实并非如此，在2002年至2012年的十年间，在阿尔茨海默病临床试验中测试的145种降低β-淀粉样蛋白的药物中，尽管一些药物确实成功降低了β-淀粉样蛋白水平，但没有一种延缓疾病的进展。香港科技大学的分子神经科学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）在2015年发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的评论中写道：“现在是时候放弃淀粉样蛋白级联假说，寻找更合理的解释了。然而，该领域并没有拒绝这一假设，而是从本质上重新定义了这种疾病。导致阿尔茨海默病的研究陷入死循环。”

为什么研究人员以缺乏证据为由拒绝了病原体假说，却又支持缺乏数据支持的蛋白级联假说？在回应一篇米库洛丝的早期论文时，一群阿尔茨海默病研究人员解释称：“（他们）仍然谨慎对待甚至怀疑这样一种想法，即包括我们自己在内的许多人可能忽视能够科学治疗阿尔茨海默病的一种病因。”换句话说：承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

接受病原体假说可能还有更深的心理障碍。科学家们屡次难以接受微生物可以引起常见疾病的说法。胃溃疡就是一个特别著名的例子：尽管内科医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）和病理学家罗宾·沃伦（Robin Warren）在20世纪80年代从澳大利亚的溃疡患者的肠道中分离出了幽门螺杆菌，并且抗生素在40年代末也成功地用于治疗溃疡，但主流科学家仍然拒绝相信它们可能具有传染性。最终马歇尔说服了全世界，他自己喝了一种细菌的混合物，这种混合物使他患上了胃炎，即溃疡的前兆，然后他用抗生素治愈了胃炎。同样，大概半个世纪后科学机构才相信，风湿热由链球菌引起，而在细菌感染和疾病发作之间有一段令人困惑的潜伏期。

考虑到导致阿尔茨海默病的神经退行性过程可能会持续数年，甚至数十年，它还涉及其余因素，所以这种观点难以被接受并不令人惊讶。霍尼格解释说：“我们倾向于对各行各业的复杂问题给出简单的回答，而在解决神经退行性疾病这一令人费解的谜团时，可能也是如此。追踪从感染到像阿尔茨海默病这样复杂疾病的路径，需要对各种研究声明有足够耐心，以及理解环境因素包括感染如何导致不同的结果。”

具有讽刺意味的是，一些科学家拒绝接受病原体假说，恰恰是因为他们过于简化这一假设。他们说,如果年龄或基因也是致病风险，感染就不可能是致病风险，换句话说，HSV-1分布太过广泛，所以认为它无致病风险。这些稻草人论证真正揭示的是，许多科学家没有花时间去理解这个病原体假说的细微差别和复杂性。

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然而，撇开历史和偏见不谈，病原体假说肯定会引发更多问题，而不是提供答案。这一领域需要更多的研究（严格的研究），才能确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系。

当原因过多时，秉持科学的态度也很难。比如，研究人员只能在疾病确证后，才可以研究散发性阿尔茨海默病患者的大脑（无法提前知晓是否会患此病），这意味着他们无法观察到该病的初期病症。非营利组织阿尔茨海默病协会（Alzheimer Association）的科学和医疗业务高级主管希瑟·斯奈德（Heather Snyder）说：“你知道最终会发生什么，但由于大脑的复杂性，能否及时治疗才是真正的挑战。”

找到潜伏在中枢神经系统中的微生物也很困难。一个广泛被引用的局限是，对于那些将单纯疱疹病毒-1型与阿尔茨海默病联系起来的研究来说，还没有人能在已故阿尔茨海默病患者的大脑中分离出整株单纯疱疹病毒-1型；科学家只能检测到这种病毒的基因，理论上这种病毒可能来自已死亡病毒或其碎片。但是这种病毒又只是偶尔地重新激活，所以病毒只能在短时间内在大脑中循环。即使病毒确实存在，它们仍然很难被分离。当芬兰的研究人员试图从单纯疱疹病毒性脑炎患者的脊髓液中分离这种病毒时，他们能够成功的机会不足2%。霍尼格解释说：“如果致病因子的含量太低，或者它之前还未被其他研究发现，即使是脑组织活检也可能难以找出该因子。这也许是因为样本是在错误的脑区采集的，或者是在感染后期才采集的。”

大型制药公司继续投入研究资金用于抗β-淀粉样蛋白治疗，但在过去15年中，没有一项临床试验得到显著改善。

用抗微生物药物预防或治疗感染可以降低阿尔茨海默病的风险，是证明病原体假说正确的一种方法。当然，这需要在适当的时间给予适当的药物，这就使情况复杂化了。尽管如此，伊扎克本人多年来一直主张进行抗病毒药物的临床试验，虽然这些试验还没有具体实行。她说：“目前还没有任何反对进行试验的科学论据，所以只是资金问题。”

事实上，在试图研究病原体假说的研究人员中，资金一直是主要问题。罗宾逊说：“绝大部分资金继续用于与淀粉样蛋白级联假说相关的研究和试验。这种主导地位意味着，很少会有资源支持其他假设的研究。坦率地说，我感到惊讶的是，大型制药公司继续投入数亿美元用于抗β-淀粉样蛋白治疗，尽管在过去15年中没有一项临床试验得到显著改善。虽然阿尔茨海默病协会最近一直在扩大其关注范围——例如，自2011年以来，它资助了53个项目来调查阿尔茨海默病中的炎症——但在此期间，它只资助了一个与感染相关的项目。”

研究人员需要几十年的仔细研究才能解开连接感染、基因和阿尔茨海默病免疫力的复杂网络，前提是他们要获得足够的资金。尽管如此，莫尔说，他感觉到研究界正在慢慢地接受这种观点。他和他的同事们最近从马萨诸塞州的治愈阿尔茨海默病基金会（Cure Alzheimer’s Fund）获得了一些相关项目的资金，其中包括一个大脑微生物群项目。他们将对死后大脑中的基因进行测序，以确定隐藏在那里的微生物类型。2016年在韩国举行的一次神经退化会议上，认为感染可能与阿尔茨海默病有关的与会者被要求举手，大多数人都举了手。莫尔说：“要是十年前，大概就只有四个人挤在一个角落里，不跟任何人说话。我感觉验证这个观点的时机已经来临了。”

翻译：子铭

校对：雷胜

审校/编辑：EON

原文：https://aeon.co/essays/how-microbial-infections-might-cause-alzheimers-disease

根据美国国立精神卫生研究院（NIMH）的研究，每年美国约有570万成年人受到躁狂与抑郁双相情感障碍（躁郁症）的影响。 其中高达82.9％被诊断为该疾病的重症患者。多达75万名儿童和青少年符合I型或II型双相情感障碍的确诊标准。

多年来，这些惊人的数字似乎有增无减。

从1994年到2003年，美国成年人被确诊为双相情感障碍的数量翻了一倍，而儿童和青少年的数量则整整增加了四十倍。

虽然病患增加的主要原因是公众和治疗社区医疗意识的提高，但并不能解释为什么如此多的美国人被诊断为双相情感障碍，多于世界上任何其他国家。

美国躁郁症现状

双相情感障碍的特征在于情绪的异常循环，超出了人们在日常生活中可以经历的正常起伏。这是一种衰弱的状态，以狂躁的情绪高潮和抑郁的情绪低谷为典型特征，可能会使一些人的社会功能出现障碍，严重者甚至会失去社会功能。

双相情感障碍造成的患者致残时间比所有癌症或任何主要的神经系统疾病（包括癫痫和阿尔茨海默氏症）都要长。

和这些神经系统疾病不同的是，双相情感障碍发病的时间早得多，是在青春期或更早的时候，因病症的严重程度，有些病人的病症甚至会持续一生。

躁郁症会造成高失业率，使工作出现困难，即使完成了本科学业也不能幸免。由于统计数字的出入，双相情感障碍患者的失业率被认为介于40%和60%之间。

一份从1991年到2009年的流行病学数据分析得出结论，美国双相情感障碍患者每年的医疗护理费用超过1500亿美元。据估计，该疾病造成的间接损失（其中包括生产力损失，失业和残疾损失）是这个数字的四倍。

研究表明美国人患双相情感障碍症的几率居世界之首

随着年均诊断几率的逐渐上升，美国人曾经或正在经历双相情感障碍这种疾病的几率已经超过了世界上任何国家。

根据美国国立精神卫生研究所（NIMH）进行的一项11国评估，美国的双相障碍患者的终身治疗率为4.4％，而全球平均水平为2.6％。 此外，美国在八个不同的双相疾病中的有七个排名最高。（根据有关数据，巴西严重抑郁症的患病几率为10.4％，比美国的8.3％要高。）

当国立精神卫生研究院（NIMH）相关研究人员对这一结果进行分析、回应的时候，他们并没有办法为这种差异给出任何特别的原因。只能提供如基因、文化、环境和医疗保健基础设施这些会指向双相情感障碍的寻常因素。

他们唯一强调的是：精神科医生界定病患的病程并确诊该疾病的方法上可能存在一定问题。

疾病的界定方式是确诊双相病患的核心。界定方式的任何差异都可能导致误诊，或如一些专家开始提出的：美国不断上升的，对双相的过度诊断。

成年人和儿童罹患双相情感障碍的过度诊断

在美国，人们必须满足一套确诊规则才会被诊断为双相情感障碍。

例如躁郁症I型的患者至少有过一次躁狂发作，同时关联一次到多次抑郁发作。同样的一套指南指出，只要没有其他症状（包括药物滥用、系统性疾病、神经障碍症和其他精神类疾病），病人即使没有经历过抑郁发作，一次的躁狂发作就足以使医生作出双相的诊断。

因此，躁郁症的诊断既要满足确诊规则，也必须在作出明确诊断之前排除其他疾病的诱因。据医学专业人士，精神科医生正同时面临着这两个方面的误诊率升高。

导致过度诊断的因素

2013年，德克萨斯大学健康科学中心（University of Texas Health Science Center）的研究人员对七项研究躁郁症过度诊断率的重要调研进行了批判性复查，首要对门诊病人进行了研究。

虽然误诊率在这些研究中完全不同——最低只有4.8%，而最高则达到67%，但五个关键的问题最终将所有的研究联系在一起：

• 缺乏治疗双相障碍的临床经验会提高医生确诊躁郁症的几率。
• 物质滥用中心的医师通常会很快将病人诊断为躁郁症。
• 对于只有躁郁症指定症状（情绪波动、浮夸、情绪高涨、性欲亢进、思维混乱、睡眠需求减少）中的极少部分的儿童和拥有严重家族病史儿童过度诊断的几率通常很高。
• 美国精神病学协会（APA）发布的诊断指南中指出了一些失误，其中许多用于描述躁狂和轻躁狂的标准都不够具体，并且可以指向更宽泛的解释。同样，美国精神病学协会将患有抑郁症但没有躁狂症史的人（最初为防止诊断不足而发布的定义）也纳入其中，这一点受到广泛的批评，被指责为更加不具体和不准确。
• 近年来普遍用于躁郁症诊断的“双极谱系诊断测试”（bipolar spectrum）导致了更大的诊断机动性。除此之外，它假定即使不符合传统的诊断标准，具有遗传躁郁症倾向的人也可能经历“软性”的双相情感障碍症。

发生在成人和儿童身上的误诊

根据德克萨斯大学的研究，临床经验不足，以及对美国精神病学协会诊断指南的过度解释，都导致了仅被假定为躁郁症的患者被过度诊断为躁郁症。分析报告中纳入的一项研究指出，37%没有双相情感诊疗经验的精神卫生专业人员作出的双相阳性诊断是错误的。

虽然将责任单纯地归咎为缺乏经验会使事情简单很多，但事实上，医疗人员应用的确诊标准通常非常主观而且容易带来误解。

对于越来越多地接受双相治疗的儿童（甚至是学龄前的儿童）尤其如此。许多人指出儿童患躁郁症的确诊标准并不明确，不同于边缘型人格障碍，几乎没有证据能够证明人们在童年期间就表现出躁郁症的症状。事实上绝大多数人认为，躁郁症极少发生在儿童身上。

尽管如此，因为美国最近对儿童躁狂诊断标准的变化，一些孩子被诊断为双相情感障碍，而在过去，类似病症更多被归类为多动症、学习障碍，甚至孩子的性情。

有人认为这不仅仅是误诊的问题。在某些情况下，父母、教师和医生会接受双相的诊断，作为对儿童问题行为更易于接受的解释。如此一来，任何情绪或行为问题都可能被认为具有遗传或神经起源，可以对其进行结构化治疗。

（这种模式曾经造成2000年初被诊断为多动症的儿童服用利他林过度。）

双极谱系诊断测试引发争议和思考

相同的观念也可能会导致成年人被过度诊断为双相情感障碍。双极谱系诊断测试得到了很好的普及，它甚至使我们将冲动控制障碍、人格障碍、焦虑症和某些形式的药物滥用都归结为躁郁症。

对于这种分类的批评声音强调：

• 双极谱系诊断测试对双相情感障碍的定义缺乏广泛的认同。
• 这一概念模糊了不同疾病诊断之间的界限，导致诊断可靠性不升反降。
• 这个概念的普及可能会导致“诊断蠕变”（diagnostic creep），这个术语是用来形容医生可能认为身边人都存在病症的一种现象。
• 双极谱系诊断测试的诊断规则可能会让患者和医生对那些模棱两可、未必指向躁郁症的症状寻求更激进的治疗方法。

同时，这个结论的拥护者认为，这个概念提供了一个框架，通过这个框架确定的是病人可能患有多种疾病的症状和诱因，而不是将症状指向一种疾病，或者将患者身上的多种疾病单独进行治疗。

双极谱系诊断测试无法排除病人患有其他疾病的可能

确诊躁郁症的一个方面是要排除躁狂或抑郁行为的所有其他原因。这意味着排除任何可能与躁郁症特征非常相似的疾病，包括：

• 痴呆，癫痫，脑炎，脑肿瘤或脑出血等脑部疾病；
• 服用如糖皮质激素、处方兴奋剂和左旋多巴（用于帕金森病）等药物可能会引起躁狂症状。
• 库欣病、甲状腺功能亢进症、维生素B12缺乏症和透析等代谢紊乱也可能导致躁狂行为
• 精神分裂症在急性期可能与双相情感障碍的症状相似
• 药物滥用，特别是可卡因、摇头丸或安非他明可能会有躁狂症状

为了排除这些原因，特别是对于新的病人和急症病人，医生最好在提供诊断前进行一系列测试。它们可能包括药物筛选，影像学检查（CT扫描，超声波），脑电图（EEG）和诊断性血液检查。

令人难过的是，在许多病患的诊疗上，医生并没有进行这些测试，即使在那些误诊率极高的地方。德克萨斯大学研究人员复查的一项研究表明：近一半（42.9%）在药物滥用中心寻求治疗的人被错误地诊断为双相情感障碍。

虽然双相情感障碍患者药物滥用率确实很高，但通常只有在药物症状完全消失(这可能需要7至14天，甚至更长时间)之后才能作出诊断。很多时候，双相治疗早在那之前就开始了。

如果没有这种排除性症状评估，误诊和滥用的可能性很大。2010发布的一项研究显示，在528名因双相情感障碍获得社会保障残疾的人中，只有47.6%人符合诊断标准。

Sources:

Dilsaver, S. “An estimate of the minimum economic burden of bipolar I and II disorders in the United States: 2009.” Journal of Affective Disorders. 2011; 129(1-3):79-83.

Ghouse, A.; Sanches, M.; Zunta-Soares, G.; et al. “Overdiagnosis of Bipolar Disorder: A Critical Analysis of Literature.” Scientific World Journal. 2013(2013); Article ID 297087.

Merikangas, K.; Jin, R.; He, J-P.; et al. “Prevalence and Correlates of Bipolar Spectrum Disorder in the World Mental Health Survey Initiative.” Archives of General Psychiatry. 2011; 68(3):241-251.

Miller, S.; Dell’Osso, B.; and Ketter, T. “The prevalence and burden of bipolar depression.” Journal of Affective Disorders. 2014; 169(S1): S3-S11.

Parens, E. and Johnston, H. “Controversies concerning the diagnosis and treatment of bipolar disorder in children.” Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2010; 4:4-9.

翻译：亦兰，校对：雷胜，编辑：EON

原文：https://www.verywellmind.com/is-bipolar-disorder-being-overdiagnosed-4143329

通常情况下，神经系统疾病方面的研究进展通常较为缓慢，这是由于大脑对于人体极为重要，且解剖结构复杂，因此研究进展大多局限于理论假设，而在实际临床中却举步维艰。

但是近年来，随着心理健康研究的发展，我们在一部分常见的心理疾病研究中取得了突破性进展，并且发现了一些有趣的东西。

精神分裂症

精神分裂症是一种由多种因素引起的阻碍正常髓鞘生长发育的神经系统疾病。

髓鞘是神经元（大脑细胞）的外部包被，它的存在能使信息更加快速和准确地传导。当髓鞘受损时，神经元间的信号传导受到破坏，人的思维也随之受到影响。

髓鞘主要由少突胶质细胞构成，2017年8月，研究人员发现精神分裂症患者的少突胶质细胞存在着遗传缺陷，而这一缺陷则导致少突胶质细胞生成障碍。

这一重大发现为医学研究者揭开精神分裂症的神秘面纱拉开了序幕。

抑郁症

2017年报道了一项关于抑郁症的病因和潜在治疗手段的新观点，其重点放在了肠道菌群上。

肠道内的各类菌群统称为肠道微生物，它们能对多种代谢途径产生巨大的影响——如犬尿氨酸的代谢，而这一代谢的失衡则会导致抑郁症。其中就有一种微小的肠道菌群对这一代谢过程起着重要的作用。

一项发表在《自然》上的研究发现，有抑郁症家族史的病人，体内肠道乳酸杆菌水平较低，而正是这一菌群对调节犬尿氨酸水平起着重要的作用。

更令人兴奋的是，通过治疗手段提高其肠道内的乳酸杆菌水平能在一定程度上缓解其抑郁症的症状。这一开创性研究标志着抑郁症手段提升到了一个新阶段。

自闭症

最新数据显示，在英国有1.1%的人患有自闭症，严重程度从轻微的行为障碍到完全无法沟通。这一高发病率促使医生要尽早做出诊断，这反过来也推动了自闭症研究的发展。

2017年3月，研究者们调查了2岁的新晋诊断的自闭症患儿发现，这些患有自闭症的孩子比正常的同龄儿童脑脊液量增多。

此外，脑脊液量越多，自闭症症状的严重程度就越重。脑脊液是一种流经大脑和脊髓的液体，向脑细胞输送营养物质和代谢废物。这一流体网络的中断意味着它不能有效发挥正常功能，因而使大脑健康程度总体趋于下降。

这项研究的结论是，利用CSF成像技术能够对自闭症这一疾病的诊断提早6个月；诊断越早，治疗越及时，自闭症症状的消除就更加有望实现。

帕金森病

帕金森病的特点是大脑控制的运动神经元受损，即大脑黑质受损。令人遗憾的是，用健康脑细胞来代替帕金森病患者已经死亡的脑细胞的这种观点已经过时了。这是因为这些移植的健康脑细胞在他们的“新家”中也活不了太久，这一治疗方法随即被叫停。

然而，2017年11月发表在《自然》杂志上的一项研究提出使用一种新型物质来容纳移植的健康脑细胞——胶原蛋白。

胶原蛋白是一种结构性蛋白，在自然状态下为包绕人体细胞的物质。因此，利用胶原蛋白培养基能够使移植神经的存活率提高5倍也就不足为奇了。这在帕金森病的治疗方面无疑是一个重大进步。

读写困难症

尽管这一疾病对智力没什么影响，但仍然被认定为学习障碍性疾病。这一疾病和视觉系统有着一定的联系。之前的研究目的是想明确视觉系统与读写困难症患者读写障碍之间的联系。

但直到2017年10月，这一联系才最终被确定。法国科学家发现，在黄斑中心凹上（黄斑中心凹：眼内的一部分，包含了大部分的视觉感受器，因此是影响人视野清晰度最重要的部分），读写困难症患者与非读写困难症患者的表现是不同的：非读写障碍患者眼内的中心凹彼此之间有轻微的错位，当注视一小片区域的时候，大脑会选择最适合的中心凹点来计算和传导视觉信息；相反，读写困难症患者的中心凹是对称的，两个中心凹竞争性分散大脑注意力从而使视觉产生混淆：把单词和句子混在一起，即表现为读写困难。像其他神经系统疾病一样，对其基本病理机制了解越多，我们能做的也就越多。

到目前为止还没有任何一种行之有效的方法来治愈以上提到的几种神经系统疾病，相反，患者都是由于产生了相应的症状才被迫接受治疗的。

我们相信，随着实验研究的进展，我们会逐渐把这些疾病的基本发病机制搞明白，亦或者是探索出新的治疗途径，这些疾病患者的生活质量就会得到相应的提高。

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