医学

癌症的入侵方程式


我们能够比以往任何时候都更早地查出肿瘤,但我们真能预测肿瘤具有危险性吗?


2011年夏天,密歇根湖的湖水开始变得如水晶般清澈。一缕缕斜射下来的阳光照亮了湖床,就像是飞碟上射出的探照灯光;不久之后,水底古老的沉船也渐渐进入人们的视野。但纯净水体所带来的喜悦很快被恐慌所取代,毕竟湖泊就是湖泊,它不应该清澈得像游泳池一般。经过调查以后,生物学家们发现,本应生活在密歇根湖里的大量浮游生物群几乎消失殆尽,而他们只能推测,这些浮游生物可能是被某些贪婪的生物逐渐吞噬了。

最可能的元凶便是软体动物:斑马贻贝(Dreissena polymorpha)和它的近亲斑驴贻贝(Dreissena bugensis)。生物学家们认为这两种贻贝起源于乌克兰的河口盆地(尤其是第聂伯河处)。上世纪八十年代后期,来自里海和黑海的货运船将压舱水倾倒入北美五大湖,致使这些外来生物入侵了湖区。

起初,这些软体动物看似相对无害。但随后形势急转直下。到了上世纪九十年代中期,它们就开始像球状的肿瘤肿块似地成团挂在了船龙骨、汽轮机和螺旋桨上,侵蚀着码头和栈桥的同时,也堵塞了水管和卫生系统。大量的贻贝被冲到了湖岸边,数量多到在某些湖滨地区,你甚至可以行走在由贝壳构成的坚实沙洲上。最终,湖水的透明度开始增加,起初自然是风景如画,但随后水体就清澈得有些诡异起来。

斑马贻贝。图片来源:Robert Aguilar, SERC

到了2012年,在密歇根湖以南的部分湖区,斑马贻贝的密度已经达到了每平方米一万只。据估计,整个密歇根湖中斑马贻贝的数量为950万亿只,湖底已经被铺上了厚厚的贝壳地毯。2015年,斑马贻贝的密度达到了每平方米一万五千只——这些贻贝的重量加在一起,比湖泊中所有的鱼类加在一起还要重得多。贻贝泛滥造成了累计数十亿美元的损失。船舶需要净化,净水设备必须得拆开剥去贝类。整个湖泊水系到处可见触目惊心的警示标语(“切勿乱动贻贝!”),但哪怕这些入侵者斑驴贻贝最终达到了最大环境容纳量,仍旧在不断扩散。

是什么让这些贻贝变成了如此穷凶极恶的入侵者?诚然,它们的一些侵略行为是由生物学特性决定的。斑马纹贻贝属于冠军级的育种生物,每只贻贝每年会产下超过一百万枚卵。然而在乌克兰的内湾和三角洲地区,这些贻贝的密度甚至达不到在北美五大湖区峰值密度的五分之一。在那里,它们极少侵入三十米以下的水域,不会成团黏在船上,不会堵住船运设备,也不会形成大量钙化肿块。总而言之,它们是相对温良的物种,而它们的生长可能受着水质、天然捕食者和病原体、河流流域的深度或者某些我们尚未知晓的因素的限制。

一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和,条件发生变化时,它们就会席卷全球。

解决贻贝入侵难题需要从两方面着手。贻贝的入侵一方面与其固有的生物学特征相关,包括基因、形态、营养偏好、繁殖习惯等。另一方面涉及它们的生物学特征与环境之间的相互作用。某种生物的“侵略性”永远是一个相对概念,这是生态学本科生都能理解的基本观念。亚洲鲤鱼是肆虐美国水域的另一种强大入侵生物,但在亚洲的部分地区,它们的侵害性并不显得尤为突出。已经在英国人珍爱的后花园扎下根来的日本虎杖,在原产地日本也很难被归为杂草之列。一种环境中的入侵者在另一种环境下则是温顺良民。但温和只是一定条件下的温和,条件发生变化时,它们就会席卷全球。

去年六月的一个晚间,当我沿着芝加哥密歇根湖的岸边漫步时,我思索着贻贝、虎杖和癌症。当天,有数万人抵达芝加哥,赶来参加由美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)举办的年会,这是全世界最著名的癌症大会。据我所知,这次会议的绝大部分议题,都将重点放在了癌细胞的固有特征以及靶向癌细胞的途径上。但这些属性可能只是我们对癌症认知的一部分。虽然我们想弄清楚与我们打交道的“软体动物”究竟是个什么玩意,但我们也必须知道它们生活在哪个“湖泊”中。

····

肿瘤学会年会召开几个星期前,我在位于纽约168街的哥伦比亚大学医院中遇到了一位乳腺癌女性患者。这个名叫安娜·古泽洛(Anna Guzello)的患者是一位来自布鲁克林的超市收银员,几个月前她注意到自己左边乳房上出现了一个小肿块。(出于隐私,以上信息与实际情况有所出入。)随后乳房钼靶检查显现出模糊弥散样的聚集,活组织检查也证实肿瘤是恶性的。

Rebekka Dunlap

鉴于肿块的大小和位置,简单的乳房肿瘤切除并不足够,古泽洛接受了全乳切除手术,并计划做手术重建。五月的一个下午,她拜访了哥伦比亚大学医院的乳腺肿瘤学家凯瑟琳·克鲁(Katherine Crew),讨论下一阶段的治疗。

克鲁的办公室设在医院的十楼,房间不大,呈四方形,家具很少。荧光台灯发出的光亮忽明忽暗,为了不分心,克鲁干脆把灯关掉了。古泽洛的头发盘了起来,紧紧地扎成了发髻,她身体前倾,紧皱着眉头看医生在一张纸上画图和做笔记。

“能看懂我写的东西吗?”克鲁问。“医嘱保存好,有问题的话随时可以回来问我。”她的语气很温柔,但说出的每个字眼仿佛都带着沉甸甸的重量。

古泽洛点了点头。她不自主地在桌上叩着指头,发出一阵咔哒咔哒的断音,这种焦虑的无意识动作似乎能让她镇定下来。

“首先是好消息,”克鲁说。“你身体里没有可见的恶性肿瘤。”

外科医生已经切除了肿瘤,连肿瘤周边很大块没有病变的组织也去除了。肿瘤转移的高发部位腋窝淋巴结也没有任何癌变的迹象。从肿瘤学的角度来看,古泽洛可以被归类为“无疾病征象(N.E.D)”了。

但这是一句靠不住的表述:“征象”代表着我们的认知状况,并非指疾病的状态。乳腺癌细胞可能已经逃逸,转移到了古泽洛的大脑、脊髓或骨骼中,在这些位置,我们无法通过扫描和检测来发现它们的存在。接受全乳切除且表现出“无疾病征象”的女性患者,有可能在移除原发性癌变肿块几个月、几年乃至几十年后,出现乳腺癌转移性复发。癌症患者通常会死于这类转移的癌症,而非原发性的肿瘤。(脑癌和血液类癌症属于例外,前者会通过占据整个大脑来杀死患者,而后者的癌细胞则具有与生俱来的转移性。)

“所以我们使用药物治疗来降低转移的可能性,也就是抑制癌细胞在乳腺之外的其他部位生长,”克鲁告诉古泽洛。她解释说,这些药物可分为三大类:杀灭细胞的化学疗法;专门针对癌细胞异常基因产物的靶向疗法,如赫赛汀;以及通常需要持续服用五至十年的雌性激素阻断药物。

古泽洛用手抚着头发,嘴唇紧绷。激素阻断药物没什么问题,让她踌躇的是杀灭细胞的化学疗法。

“如果没有出现转移,那我岂不是白白承担了风险,”她说。她又开始在桌子上敲起了指头。风险的确不小,包括脱发、腹泻和感染,以及小概率的双手永久性麻木,这会让她感觉像戴了双皮手套,但对寒冷却异常敏感。化疗流程意味着她每周都要前往医院的输液中心,接受几个小时的静脉输液,这样的日子需要持续将近半年时间。她家里还有个严重残疾的母亲需要人照顾,休假日也很少。有没有什么办法可以确认癌细胞出现转移的可能性?“这样我就可以更现实地来评价风险和益处了,”古泽洛说。

不管有没有用处,我们别无选择,只能过度治疗。

这个疑问已经在肿瘤学界回荡了几十年。我们并不太擅长预测某位患者的癌症是否会出现转移。癌症转移“更像是某种随机的侵犯行为,”在芝加哥的年会上,密歇根大学的乳腺肿瘤学家丹尼尔·海耶斯(Daniel Hayes)向我这样形容说,“由于不太确定乳腺癌患者是否会出现转移,因此我们倾向于都用上化学疗法,就好像所有患者都会出现潜在的转移。”只有少数接受了有毒化学治疗的病人能真正从中受益,但我们并不知道确切的比例。也就是说,不管有没有用处,我们别无选择,只能过度治疗。对于像古泽洛这样的女性患者而言,关键谜题不在于老生常谈的“为什么是我”,而在于“是否会是我”。

····

癌症的转移取决于局部环境,这种想法的由来可谓是源远流长。早在1889年,一位名叫史蒂芬·佩吉特(Stephen Paget)的英国医生,就着手想弄清楚癌症的“原发性生长以及由原发性生长衍生而来的继发性生长”。由于出生在医学世家(他的父亲詹姆斯·佩吉特(James Paget)是现代病理学的奠基者之一,叔叔则是剑桥大学的医学教授),年轻的佩吉特很可能一直承受着祖传的医学智慧的重压。在那个时代,科学家们认为癌症就像一滴恶性的墨滴一样,会从原发性部位恶性扩散开来。信奉着这种“离心理论”(癌症具有从中心肿块向外扩散的侵染特性)的外科医生,提倡使用大范围外科切除来消除癌症。(该理论构成了威廉·霍尔斯特德(William Halsted)提出激进性乳房切除术的理论基础。)但是当收集了735位死于乳腺癌的女性患者的病例档案以后,佩吉特发现癌细胞的转移扩散呈现出一种奇特的模式。转移并不是离心式扩散,而是出现在毫无关联且相距甚远的部位上。扩散的模式也亦非随机:癌细胞对于特定的器官有着奇怪而强烈的偏好性。在三百多个转移病例中,佩吉特发现有两百四十一例是在肝脏上,十七例是在脾脏上,七十例是在肺上。这些器官之间横亘着大片空旷的“地带”,即未被转移癌细胞所侵染的解剖性区域。

为什么肝脏是癌细胞转移的高发地带,而在血液供应和体积方面与肝脏类似且位置邻近的脾脏,却似乎相对不那么容易受侵染?随着更深入研究,佩吉特发现,增殖的癌细胞甚至对同器官系统中的特定位置也有偏好。骨骼是乳腺癌转移的常见部位——但并非所有骨骼都同样易受侵染。“有谁见过手骨或脚骨受继发性癌症攻击?”他这样问道。佩吉特创造了“种子和土壤”的说法来描绘这种现象。种子是癌细胞;土壤代表癌细胞能够或难以兴旺发展的局部生态系统。佩吉特的研究集中在人体内部的癌细胞转移模式。某个器官对于癌细胞转移的易感性似乎取决于该器官的特性或位置,即局部的生态。然而,种子-土壤的模型逻辑最终却引出了事关全局生态的疑问:为什么有些人体内癌细胞容易转移,其他人却不会呢?

癌症就像是自导自演的演员,既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众,它们既是受折磨的受害者,也是被动的旁观者。

癌转移是癌细胞与环境之间共同作用的病理关系结果,佩吉特解答上述问题的这一思路被搁置了一个多世纪之久。当然也有一些例外情况。上世纪七八十年代,癌转移领域的开创性研究者开创者以赛亚·费德勒(Isaiah J. Fidler)在美国国家癌症研究所工作时,就开始对组织和肿瘤之间的“对话”展开了研究。费德勒认为,肿瘤是由数以百万计细胞的异质混合物组成的,只有一小部分细胞具备脱离原发性肿瘤,与其他器官的“土壤”形成剥削同盟,并引发癌转移的能力。在同一时期,先供职于加州大学伯克利分校尔后又进入劳伦斯伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National Laboratory)的米娜·比塞尔(Mina Bissell),也开始审视肿瘤形成(或没有形成)的微环境,她期望能找到不同器官中导致或阻止癌细胞生长的因素。她发现,环境至关重要。

但就整体而言,肿瘤学依然为简单的模型所主导。当我还是个波士顿大学的医学生时,在博伊尔斯顿街上一处冷嗖嗖的熟食店里,我曾经花了一晚上的时间,运用“培根、生菜、西红柿配犹太泡菜(B.L.T. with kosher pickle——每种癌症的首字母)”这种索然无味的助记方式,熟记了骨转移癌症(乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌和前列腺癌)的列表,还在脑海中描绘出了癌症转移的形成过程。癌症通过血管“散播”开来,它“攻击”器官,开始在那里生根发芽并且茁壮成长。上世纪九十年代,当我在癌症病房轮转实习时,那里的医生们强化了我的这种想法。“这个肿瘤正在侵入大脑,”在医院的手术室里,我曾经听到一位外科医生对另外一位医生这样私语道。(但相比之下,谁会用 “感冒侵入身体”这样的字眼来呢?)主语、动词和宾语都齐了:癌症就像是自导自演的演员,既是侵略者也是行动者。作为宿主的病人和他们的器官如同缄默的观众,它们既是受折磨的受害者,也是被动的旁观者。

这种语言描述近乎体现了某种本体论承诺。即便研究范式发生了转移,这种感觉仍然存在。“癌症究其核心来说是一种遗传疾病,”麻省理工学院的癌症生物学家罗伯特·温伯格(Robert Weinberg)这样认为。因此,这数十年来,生物学家们一直在努力寻找导致某些癌细胞出现异常增殖、代谢、再生或行为的基因突变。上世纪八十年代末,以温伯格为代表的许多癌症生物学家都投身于癌转移基因(即所谓的met基因)的寻找中。比如说,乳腺癌细胞有没有可能产生某种突变,使自己离开乳腺,移植到大脑中去?

尽管经过了数十年的漫长研究,met基因却依然无迹可寻。“我们找了又找,但一无所获,”温伯格告诉我说。研究者们偶尔能在那些不同于原发性肿瘤的癌转移灶中检测到突变,但它们并不是癌转移的单一驱动因素。上世纪九十年代后期,癌症遗传学家又开始尝试另一种方法。癌细胞中的突变不会孤立发挥作用;它们可以打开或关闭几十乃至数百个其他基因。这些激活和抑制的模式会导致巨大的差异——就像键盘乐器看起来都差不多,但敲击时会发出截然不同的声音。(毛毛虫拥有和它变成的蝴蝶相同的基因组,就像你的肝细胞也拥有和脑细胞一样的基因组。)于是,研究人员从寻找单一突变,开始转变为寻找基因调控的模式,即所谓的基因表达标记。这些模式现在被用于开发预测试验,预测试验完成后就可以快速进入临床试验。

对于某些变异型乳腺癌,这种检测已经派上了用场。广泛应用的基因表达检测技术,如MammaPrintOncotype DX,都能帮助医生鉴定出那些转移扩散风险较低且可以安全省去化疗疗程的特定病人。“在某些乳腺癌亚型中,我们已经能够让大约三分之一的患者免于过度化疗,”丹尼尔·海耶斯说。

海耶斯也对于那些基因检测技术充满了感激,这些技术可以帮助患者确认他们是否能够受益于赫赛汀等靶向疗法(此类患者的乳腺癌细胞会表达高水平的生长因子受体蛋白HER2),或是受益于抗雌激素药物(此类患者的癌细胞带有雌激素受体)。尽管我们在利用遗传标记作为指导来靶向肿瘤细胞方面取得了进步,但对癌症是否会出现转移的预测依然进展缓慢。“是否会是我”这样的疑问依然困扰着整个肿瘤学界。肿瘤学家哈罗德·博斯坦(Harold Burstein)认为,化学疗法的“不确定性盒子”还是关得紧紧的。

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2001年纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的癌症生物学家琼·马萨盖(Joan Massagué)无意中看到了一篇论文,这篇文章彻底改变了他对于癌症转移的思考。马萨盖有着灰白色的头发,习惯穿带敞领的系扣衬衫,这位来自于西班牙巴塞罗那的学者看起来就像是个刚结束大使馆工作的外交官。他花了几年时间研究细胞生物学,并且阐明了导致乳腺癌细胞迁移到骨骼而不是大脑的基因调控机制。之后,他发现了一项关键性的证据,它被埋藏在一本晦涩的杂志中,且早在将近三十年前就已经发表了。论文中这样写到,来自美国国立卫生研究院的研究人员将乳腺癌细胞雌性大鼠的卵巢蒂中。待细胞长成了一个豆大的肿瘤以后,研究者们在为肿瘤输送血液的大鼠静脉中插管,每隔几小时就从静脉中取血,用以计算从肿瘤上脱落的癌细胞的数量。

实验的结果让研究者感到迷惑。他们发现,肿瘤向每毫升血液中释放出了两万个癌细胞——差不多相当于每二十四小时每克肿瘤脱落了三百万个细胞。在一天时间内,肿瘤的重量将近减少了十分之一。后来,研究人员又运用了更为精密的方法和更加“自然”形成的动物肿瘤,进行了更深入的研究,最后证实肿瘤会持续不断地向外释放细胞。(虽然局部人类肿瘤的细胞释放速率较难测定,但相关研究成果足以证实这种现象是普遍的。)

恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散,它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。

“我们觉得癌转移是一个 “去向”的问题,”马萨盖告诉我说。“癌细胞到达骨骼。癌细胞到达大脑。”在说出每个动词时,他都会用手指头对着空气指点几下,他的脸孔因为激动而泛红。“是的,是的,去向非常重要,因为我们需要了解是什么原因导致细胞从肿瘤上脱落,进入血液和淋巴结。但如果人类的原发性肿瘤持续脱落细胞,而且每个细胞都足以形成可见的转移瘤,那么所有患者的体内都应该会遍布无数的可见转移灶。”如果这样的话,安娜·古泽洛的乳腺肿瘤就应该从大脑、骨骼和肝脏中冒出来。那为什么她身体的其他部位并没有出现可见的病症呢?真正的难点不在于为什么转移只会出现在某些癌症患者身上,而在于为什么转移不是出现在所有患者身上。

Elin Svensson

“我能解释癌转移并非常见现象的唯一方法,”马萨盖说,“就是设想体内存在一股巨大的导致细胞死亡或细胞休眠的力量,肯定是它限制了癌症的转移。肿瘤脱落的细胞不是被杀死,就是停止分裂,进入不活跃状态。当进入血液循环时,肿瘤细胞几乎是立即死亡,而且是大量死亡的。只有少数细胞能抵达目的器官,譬如大脑或骨骼。”一旦抵达目的地,它们又会面临着新的问题:如何在不熟悉且有可能危机四伏的环境中生存下来。马萨盖推测,这样的少数幸存者肯定处于一种休眠状态。“临床可见(即我们能够利用CAT扫描或核磁共振成像检测出来)的癌转移,肯定都是在休眠细胞被重新激活并开始分裂之后才会出现的,”他说。恶性肿瘤不止是简单地关乎到细胞扩散,它也与驻留以及驻留之后的旺盛生长有关。

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2012年春季,正当马萨盖和其他研究者正在努力寻找休眠细胞时,来自达特茅斯大学的流行病学家吉尔伯特·韦尔奇(Gilbert Welch)则在关注另一个问题:早期检测的效果并不尽如人意。早期检测项目是为了发现和解决那些注定会发生转移的癌症,但针对特定癌症的大量筛查并没有给死亡率数据带来显著的改变效果。韦尔奇本人既是训练有素的统计学家,同时也是一位医生,当说到数字和公式时,他的声音会陡然变高,就好像是一位兼职数学老师的电视布道者。为了解释上述问题的最极端形式,韦尔奇告诉了我一则与流行病无关的故事。大约十五年前,韩国的医生们开始积极展开甲状腺癌筛查。首尔的基层护理机构都配备了小型超声波装置,医生们也接受了如何辨识疾病最早期症状的重新培训。一旦发现了一个形态可疑的结节,医生就会做活组织检查。如果病理报告为阳性,患者的甲状腺就必须得手术切除。

官方公布的甲状腺癌——尤其是被称为乳突状甲状腺癌的亚型癌症——的发病率在全国范围内开始飙升。到2014年,甲状腺癌的发病率变成了1993年的十五倍,成为韩国最常被诊断出来的癌症。用一位研究者的话来说,这简直就像被一场“甲状腺癌海啸”突然袭击了。治疗花了数十亿韩元;成千上万人的甲状腺被手术切除。然而,甲状腺癌所导致的死亡率却没有因此而改变。

究竟发生了什么?这并不属于医疗过失:在显微镜下观察时,有问题的结节满足甲状腺癌的诊断标准。但病理学家们的发现与病理学的关联并不大——这些甲状腺癌基本上不具备引发疾病的倾向。病人没有被误诊,但却被过度诊断了;也就是说,这些被鉴定出来的是永远不会发展出临床症状的癌症。

1985年,芬兰的病理学家对一百零一个死于不相干原因(如车祸或心脏病发作)的男性和女性死者进行了尸检,以确定有多少人患有乳突状甲状腺癌。他们将死者的甲状腺切成意大利熏火腿薄片一般极薄的切片,然后放在显微镜下观察截面。令人惊讶的是,他们在三分之一以上的腺体中都发现了甲状腺癌的存在。针对乳腺癌的另一项类似研究比较了尸检中乳腺癌的偶尔可检出性与乳腺癌终生死亡风险之间的关联,结果表明过激的早期检测项目会导致乳腺癌的过度诊断率激增,进而导致不必要的干预。在调查了前列腺癌的筛查结果以后,韦尔奇发现,每挽救一位患者的生命,就有三十到一百位男性承受了不必要的治疗——通常是手术或放射疗法。

“通过乳腺钼靶摄影对乳腺癌实施早期检测可以挽救女性患者的生命,只是效果一般,”丹尼尔·海耶斯告诉我说。如何处理检测到的肿瘤,这个问题同样重要:我们可以分辨出那些需要运用化疗或其他干预手段来系统性治疗的癌症吗?“我们希望实现的不止是早期检测,”海耶斯接着说。“还包括早期预测。”

甲状腺癌或前列腺癌的诊断率飙升,但对死亡率却没有构成相应的影响,这在韦尔奇看来相当于某种警告:一知半解是件危险的事情。癌症筛查活动扩大了已知病例的数量,但却没有告诉我们,在某些特殊情况下,患者是否一定需要治疗。早期检测帮助我们明确了癌症发生的时间和类型,但却没有告诉我们转移癌是否会复发。另外,这里还存在一个尚未解开的谜团,即为什么有些癌症病例会扩散导致患者死亡,还有很多病例却是良性的?

2012年3月的一天,韦尔奇飞去华盛顿参加了一场关于癌症转移的会议。那是个刮着大风的阴暗早晨,“旅馆毫无特色,食物也平平常常”,带着挂绳的身份牌在韦尔奇的脖子上晃荡着,他走进一个挤满了癌症生物学家的房间,感觉自己就像个异类。“我研究的是癌症在人群中的出现模式和趋势,”他告诉我说。“我相当于从远处看癌症。但出席这次会议的都是癌转移方面的生物学家,他们通常是在显微镜下观察癌细胞。我不知道这对于研究癌症在人群中的发病趋势有什么帮助——或者,就此而言,我甚至不知道为什么自己要来参加这次会议。”

猛然地,他注意到了屏幕上出现的一张幻灯片,以至于端着咖啡的手都抖了起来。幻灯片描绘了密歇根湖的贻贝泛滥景象。演讲者肯尼斯·皮恩塔(Kenneth Pienta)是来自于密歇根大学(现在在约翰霍普金斯大学)的肿瘤学家,在听说了贻贝危机以后,这种生态灾难与癌症之间的表面相似性深深触动了他。研究者们不应将侵染性视为是癌症的固有属性,它应该是有机体与环境之间相互作用的病理关系。“癌细胞和宿主细胞共同构成了一个生态系统,” 皮恩塔提醒在场的听众。“起初,癌细胞是新生境或环境中的入侵物种。最终,癌细胞和宿主细胞之间的相互作用形成了一个新的环境。”不止是关心癌症对你做了什么,也要问问你对癌症做了什么,皮恩塔如是说。

导致其他患者易受转移影响的原因是什么呢?问题的部分答案可能存在于癌症与其宿主之间的生态关系上——就像种子和土壤之间的关系。

以生态观来探讨癌症问题,继承了佩吉特和费德勒理论传统的皮恩塔,呼吁自己的同行要更加关注癌症发生的“土壤”。一位患有原发性乳腺肿瘤的女性患者陷入的是一场激烈却无声的战斗。肿瘤学家们花费了好几代人的时间来研究这场战役的可能结局:当这位女性患者败下阵来,她就会死于癌症转移。但是当癌症战败时,又会发生什么呢?或许癌细胞会尝试入侵新的环境,但由于免疫系统的顽强抵抗和其他生理挑战的存在,多半癌细胞在途中覆灭;也许有极少数癌细胞,几个或几簇,在远征中幸存下来,最后在险恶的组织区域内苟延残喘,就像落到了盐碱地上的种子一样。

Rebekka Dunlap

韦尔奇被这种理论迷住了。我们必须警惕泛滥的斑驴贻贝和濒危的紫猫爪贻贝之间的区别——但五大湖和第聂伯河之间的区别我们清楚吗?例如,有证据表明,大多数前列腺癌患者都不会出现癌症转移。那么导致其他患者易受转移影响的原因是什么呢?韦尔奇明白,通常的方式是寻找患者癌细胞中的标记——例如,找到导致癌细胞变得危险的基因激活模式。这些细胞的特征显然至关重要。不过,皮恩塔认为这种做法太过局限了。问题的部分答案可能存在于癌症与其宿主之间的生态关系上——就像种子和土壤之间的关系。

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1992年,一位年仅六十岁的澳大利亚高中老师被诊断患上了黑色素瘤。这种恶性肿瘤起初是一道黑色条纹——就像是一个从左腋窝延伸出来遍布躯干的删除符号。在确诊后几个星期,肿瘤的边缘开始发生变化。一边变灰,另一边在缩小。“这是典型的自发性消退——这种迹象通常代表癌变被免疫系统所控制,”患者的儿子大卫·亚当斯(David Adams)告诉我说。他的父亲在接受了原发性黑色素瘤切除手术以后,一直没有出现转移。但他父亲一位同是五十多岁的朋友,就没有这么幸运了:在发现原发性黑色素瘤时,患者的大脑中已经出现了可见的转移灶。

大卫·亚当斯在悉尼完成了学业,成为了一名遗传学家兼生理学家,之后他又加入了英国剑桥大学的桑格研究院(Sanger Institute)。在那里,他领导着一个小组,专门研究黑色素瘤生物学的研究。亚当斯出生于新南威尔士的内陆小镇塔姆沃思(“那是一处炎热、平坦的农村,位于澳大利亚黑色素瘤高发地带的正中间,”他说),但现如今他生活在距家乡万里之外一座宁静的英国小城中,言语中还带着些轻微的剑桥口音,每天开着一辆稍显破旧的小型车去上班。总而言之,亚当斯现在已经彻底入乡随俗了——你或许会想起我们之前说过的种子和土壤的问题——不过,他并没有忘记父亲的病例;那是驱使他从事科研事业的原因。究竟是什么因素导致黑色素瘤在一位患者的体内消退,在另一位患者体内却充满侵略性呢?一次偶然,亚当斯在一篇医学文献上了解到了一些奇怪的黑色素瘤病例,这些病例都与肾脏移植有关,且病发模式一致。其中有位患者——我们简称他为DG——在被诊断患有黑色素瘤以后,成功地接受了手术切除。几年以后,被认为已经完全健康的DG向一位朋友捐献了一个肾。这位朋友也服用了常规的免疫抑制药物,以防止肾脏出现排斥。但几个星期之后,接受者的移植肾脏中,数百个黑色素瘤的病灶开始萌发。这些奇怪的黑色素瘤来自于DG的细胞。捐献的肾脏被迫摘除。与此同时,捐赠者就像是器官移植领域的道林·格雷(Dorian Gray——王尔德作品中的永生人物),令人惊讶地依然保持着健康,体内没有任何黑色素瘤复发的迹象。

亚当斯意识到,原始的宿主环境在限制肿瘤的转移生长上起到了关键的作用。在捐献的肾脏中,捐赠者的黑色素瘤细胞肯定一直处于休眠状态,类似于马萨盖在小鼠体内观察到的休眠现象。“土壤”环境发生改变,即休眠细胞抵达了免疫抑制的接受者体内,于是癌细胞便开始生长。“捐赠者体内的免疫反应肯定一直在抑制转移癌细胞的生长,”亚当斯告诉我说。

2013年,亚当斯开始构思一项雄心勃勃的实验,用以确认癌症抑制的宿主因素。“在距离我办公室几米远的地方就有一座实验动物房,里面关着数百只经过遗传改造的品系小鼠,”他说。“研究人员们正在利用这些小鼠来研究基因变异对于心脏或神经系统的影响。但我想问一个略有些不同的问题:如果我们将相同的癌细胞植入这些小鼠体内,那么哪些品系的小鼠会出现转移瘤生长,哪些品系的小鼠又会抑制转移呢?”

这是对经典实验策略的巧妙颠覆。几十年来,生物学家们一直在修改癌细胞的基因,然后将癌细胞注入一些标准化的品系小鼠体内。“不同癌细胞,相同品系”,这样的实验让癌症生物学家能够观察到,癌基因的改变如何影响癌细胞的生长、代谢和转移。但宿主基因组的变异又会产生怎样的影响呢?亚当斯提出的“相同癌细胞,不同品系”的实验,恰好将研究重点从“种子”转移到“土壤”上。

····

与此同时,在纽约和波士顿,琼·马萨盖和罗伯特·温伯格等研究者也在调查“宿主因素”。在一项富有启发性的实验中,温伯格和同事研究了一组肺部散布着数千个休眠癌细胞的小鼠。有些小鼠被暴露在某种炎症刺激之下——例如肺炎所导致的炎症刺激,而恰恰正是在这些小鼠体内,“微型转移病灶”复苏了,变得具有攻击性起来。这种现象让人不禁想起米娜·比塞尔在上世纪八十年代曾经做过的一个有趣实验。如果向鸡翅注射某种致癌病毒,那么翅膀便会长出肿瘤,这是研究者们早已知道的现象。但比塞尔通过实验发现,当你向一只翅膀注射致癌病毒,同时弄伤另一只翅膀,那么这另外一只翅膀就也会长出肿瘤。但如果你往鸡胚胎中注入病毒,肿瘤却不会出现。“当时,人们普遍将癌症视为是致癌基因驱动的自动变化。”比塞尔告诉我说。“但现在看来,这种自动变化可以通过局部环境的变化来开启和关闭。”种子固然重要,但土壤性质的改变也可能会影响种子的发芽。

人们普遍将癌症视为是致癌基因驱动的自动变化。

马萨盖及其学生的研究也取得了进展,尤其是他们通过实验去除了携带休眠癌细胞的小鼠体内的各种免疫细胞。其中的一类免疫细胞属于“适应性免疫”系统,它们会学习识别病原体,并在病原体下一次出现时进行靶定。(适应性免疫系统与T细胞和B细胞有关,也正是它的存在让疫苗起效,同时也让人类很少会得两次水痘。)当实验者剔除了另一种免疫细胞即“自然杀伤细胞”(natural killer cell)以后,令人惊讶的事情发生了。这些细胞属于我们的“先天免疫”系统——也就是说,它们的能力不是学习,而是按照预先编程去消灭病态或畸变的宿主细胞。马萨盖的团队认为这些细胞是癌症转移过程中的关键监督者兼控制者。

令亚当斯最感兴趣的不是可能会影响癌症转移的细胞类型,而是宿主基因。2013年初,亚当斯实验室中的一位现在已成为了他妻子的博士后,露易丝·范德维登(Louise van der Weyden),发明了小鼠黑色素瘤细胞的悬浮液(呈深咖啡色的泥浆状),然后将其注入几十只品系小鼠体内。几周以后,她计算了每只小鼠肺部可见转移灶的数量。在得到数据以后她便直接冲进了亚当斯的办公室。

亚当斯回忆说,即便实验样本的数量并不多,区别却非常明显。有些小鼠出现了数百个转移灶,黑色斑点布满了它们的肺部。症状严重的小鼠的肺部甚至因为转移而变黑。但还有些小鼠只出现了不多的转移灶。亚当斯的办公桌上就放着一张这些小鼠肺部的照片。“这证明了相同的癌症在不同的宿主环境中会产生不同的效果,”他说。

两年以后,范德维登累计用黑色素瘤细胞接种了810只小鼠,并详细检查了每只小鼠的癌转移的机理。15只小鼠对癌症转移表现出了中度或高度抗性,其中有12只小鼠发生了影响免疫调控的基因变异,而这也再度表明了免疫系统在癌症扩散和入侵过程中所扮演的重要作用。在抗性组中,有一只小鼠的表现尤为突出。当暴露于研究所使用的癌细胞剂量时,正常小鼠会出现约250个转移病灶,但抗性小鼠平均只有15至20处病灶。有几只老鼠甚至完全没有出现转移;在暴露两个月以后,它们的肺部依然完好如初。

黑色素瘤是一种公认能激起免疫反应的癌症类型,那么小鼠所表现出来的转移抗性是对黑色素瘤所特有吗?为了解答这一疑问,亚当斯和范德维登也测试了其他三种类型的癌症,它们分别是肺癌、乳腺癌和结肠癌。结果,所有抗性小鼠都表现出了对于其他癌症类型转移的抗性。进一步研究发现,这些品系的小鼠所携带的Spns2基因都发生了突变,这种突变通过一系列级联反应,提高了肺中免疫细胞尤其是自然杀伤细胞的浓度——而后者恰好是马萨盖所鉴定出来的具有强力限制癌症转移作用的细胞类型。

····

大卫·亚当斯父亲的黑色素瘤一直没有复发;他死于扩散至全身的前列腺癌。“几年前,我可能会执着于思考黑色素瘤和前列腺癌的细胞在固有转移潜能方面的差异,”亚当斯说。“良性癌症对恶性癌症。但现在我更多思考的是另一个问题:为什么我父亲的身体更容易发生前列腺癌转移而不是黑色素瘤转移呢?”

这种将土壤和种子同时纳入思考范畴的做法会产生重要影响。近几年癌症治疗领域最成功的创新疗法当属免疫疗法,即激活患者自身的免疫系统让其攻击癌细胞。几年前,免疫学先驱詹姆斯·艾利森(James Allison)和同事发现,癌细胞会利用特殊蛋白来触发宿主免疫细胞的功能抑制,让自身无节制生长。(用更适当的进化术语来描述则为:能够阻断宿主免疫攻击的癌细胞克隆具有天然的选择和生长优势。)艾利森和同事发现,当药物阻断特定癌细胞去利用这些抑制蛋白以后,免疫细胞就会开始攻击它们。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们“所开创的抑制负免疫调节的癌症疗法”。

此类治疗方案被认为是最好的“土壤”式疗法:它们不是直接杀灭肿瘤细胞,或靶向肿瘤细胞内部的突变基因产物,而是动员负责监测组织环境的免疫掠食大军,同时改造宿主的生态。不过,“土壤”疗法还必须超越免疫范畴;多变的环境特征也得纳入考虑范围。与癌症产生交互的细胞外基质、发育良好的肿瘤必须诱导来为自身提供营养的血管以及宿主结缔组织细胞的特性——所有这些因素都会影响组织的生态,进而影响癌症的发展。

癌症遗传学的部分诱惑即在于,它意图一劳永逸地去解释癌症的统一性和多变性。相比之下,对于生态学家而言,各种因素复杂组合之间的关系就意味着一切。

和贻贝一样,癌症在适宜的生境会大肆繁衍,还能创造出帮助自己抵御掠食者的微环境。“种子”疗法可以杀灭细胞——这有点类似于向湖中投毒来毒杀贻贝。相比之下,“土壤”疗法则是改变其生存环境。当我向亚当斯打听这种疗效惊人的临床实验的具体情况时,他却和我谈起了一项针对像他父亲那样的原发性黑色素瘤患者的特殊研究,这些患者都愿意献血,以方便研究人员鉴定其遗传标记和免疫细胞组成。通过研究他们一段时间后的病情发展情况,我们就可以了解哪些患病人群尤其容易受到特定癌症的影响或对其具有抵抗能力。同时我们对哪些病人需要积极治疗也有了更清醒的认识。我们甚至掌握了一些关于其治疗方案的信息,即如何改造易感病人的免疫和组织学特征,使其变得与抗性病人相似。

“癌症充其量就是细胞的疾病,就像交通阻塞是汽车的顽疾,”英国医生兼癌症研究者D·W·史密瑟斯(D. W. Smithers)1962年在《柳叶刀》杂志上这样写道。“交通阻塞应归咎于行驶汽车与环境之间正常关系的失衡,无论汽车本身正常行驶与否,阻塞问题都有可能会发生。”史密瑟斯对于传统观念的挑衅似乎有些过头。随后争议接踵而至;史密瑟斯抱怨自己简直快被“奥卡姆剃刀撕裂了”。因为争论细胞关系是导致癌症行为的主要诱因,他相当于犯下了“夸大”这种作用因素的忌讳,本来该因素是肿瘤学家们不得已才考虑的。“否认细胞在肿瘤生长过程中的重要性,就相当于否定某些社会学问题中人的重要性,”他后来这样澄清道。癌细胞是癌症发生的必要条件,但并非充分条件。史密瑟斯的真正目的是为了摆脱肿瘤学界对于其“内在动力源”即细胞自动机和基因的痴迷,可惜直到死后,研究者们才开始对他的理论重视起来。

····

设想一下,某天早晨你搭乘地铁。列车耽搁在第五十九街,车上一个带着洋基队棒球帽的男子朝你打了个喷嚏。几天之后在上班时,你突然感觉自己一阵莫名其妙地发冷。在打的回家以后,你一边吸着鼻子,一边回忆之前几天的行程,然后开始暗暗诅咒那趟C线地铁:带着棒球帽的倒霉鬼、空荡荡的座位搞不好都脱不了干系,或者有些湿漉漉的铁扶杆本就不应该抓。但是你没有想到的是,坐在离你不远处的其他六位乘客,也被喷嚏喷了一身,但这些人却没有生病。

这便是医学领域的“分母问题”。分子是你,即患病的个体。分母是面临风险的每个人,包括有暴露风险的所有其他乘客。“分子”易于研究,“分母”则非常困难。“分子”们带着浮肿凄凄惨惨地来到医生的办公室。他们需要抽血化验,再由医生开出处方。“分母”们从地铁站回到家里,加热晚餐,看看美剧《血族》(The Strain)。“分子”被记录在案。“分母”则消失于茫茫人海。

为什么“分母”没有生病?病原接触情况都一样;只是宿主不同。然而,即便“病原”这样的说法也具有误导性。病原体是以其致病的能力来定义的。它并不是某种固有属性,相反,它只是与宿主之间的一种关系,一种相互作用。来自耶鲁的免疫生物学家鲁斯兰·麦哲托夫(Ruslan Medzhitov),一生中的大部分时间都在研究宿主-病原体的相互作用关系。他说,“将同样的病毒注入不同宿主的体内,你会得到完全不同的差别反应。”这就是决定疾病性质的土壤。

兜了一圈,我们又回到了早期检测模式的问题上。假设我们可以在人体内安装微小的传感器,这些传感器可以扫描血液,发现四处乱窜的肿瘤细胞,不间断执行“液体活组织”检查。这样,我们就能比以往任何时候更早地发现癌症。但是,正如首尔的医生们所面临的困境一样,最终我们也会对前所未有的超多癌症病例实施过度治疗。这是因为在某些病人身上,循环的肿瘤细胞可能预示着转移癌症发生的可能性,但在另外一些病人体内,转移瘤似乎根本未形成气候。为什么这些转移瘤没能站稳脚跟?过去人们给出的答案是:癌症被宿主排斥。那现在新问题又出现了:我们应当寻找筛查适合的宿主吗?

几个月前,一位神情恐慌的四十岁女性来到了我的办公室。她为了治疗子宫内膜异位而接受了子宫切除术。在手术后检查其子宫的病理学家,发现组织中长有罕见的恶性肉瘤——肿瘤非常小,以致于手术前扫描都未能检查出来。她咨询了一位妇科医生和一位外科医生,两人都建议采取切除卵巢和周围组织的激进方案——这种焦土性质的手术会导致很多长期问题。不过,他们建议这样做也有充足的理由,因为一旦肿瘤扩散,目前已知的治疗方案都不起作用。被诊断患有此类肉瘤的患者通常预后都很糟糕,大部分人在症状出现后只能存活两三年时间。

但还有一种完全不同的方案,我告诉她说。肿瘤是附带检测出来的,她本人并没有出现任何症状或癌症病发迹象。如果对一万名无癌症症状表现的女性进行抽样,我们根本不知道会偶然检出多少类似的恶性肿瘤病例。对于这些偶然发现的肿瘤会有何实际症状表现,我们也没有一丝头绪。这位女性体内肿瘤细胞和组织细胞之间结成的同盟关系,会导致广泛的转移性扩散吗?没有人能下定论。我们错误地进行了风险规避,甚至是以身体受损为代价;我们并不了解如果静观其变结果会怎么。这是一个经典的“分母”问题,但我给出的回答似乎太不令人满意了。

她盯着我,就像盯着个疯子一样。“如果有人在你身体里发现了这样的肿瘤,你会干坐着,什么也不做吗?”她问道。最终她决定去做手术。

安娜·古泽洛则做了完全相反的决定,我是最近和她的肿瘤医师凯瑟琳·克鲁(Katherine Crew)在做回访时,才知道这个消息的。古泽洛同意服用雌激素阻断药物它莫昔芬。虽然生长因子受体蛋白(HER2)呈阳性,但她拒绝化疗,也拒绝服用赫赛汀。不过令人感到沮丧的是,克鲁没法信心满满地告诉她这样做的结果是什么。

数十年来,对于那些构成我们所谓“分母”的人群——譬如满足诊断标准的人,或者具有患病风险但也许并不会得病的人——我们通常是以随机为理由来做的解释:我们觉得生病具有不确定性。这话肯定是没错。但麦哲托夫所谓的“组织参与的新规则”也许会帮助我们理解,为什么这么多暴露于疾病环境的人最终并不会生病。麦哲托夫相信,我们所有的组织都“确立了规则,细胞通过这些规则与其他细胞形成约定和同盟”。生理学正是这些关系的产物。所以我们应当考虑内在“分母”的问题。人类身体由数万亿的细胞组成;其中大部分细胞都处于几乎一直不完美的分裂状态。所以,我们没理由认为潜在癌细胞的供给会出现短缺,即便在完全健康的人身上亦是如此。麦哲托夫的观点在于,只有当癌细胞设法与正常细胞形成同盟时,它们才会产生癌症,即站稳脚跟,开始增殖。任何类似的关系都(至少)具有两面性。

Ben Wiseman

一旦从生态系统的角度来思考疾病,我们便不由自主地会问:为什么有人不会生病?生态学家已经够郁闷了,医生也好不到哪里去。癌症遗传学的部分诱惑即在于,它意图一劳永逸地去解释癌症的统一性和多变性。相比之下,对于生态学家而言,各种因素复杂组合之间的关系就意味着一切。

我曾与蒙特利尔麦吉尔大学的入侵生态学教授安东尼·里恰尔迪(Anthony Ricciardi)有过交流。作为一位生物学家,里恰尔迪便是在圣路易斯湖边长大,这个湖泊相当于圣劳伦斯河的延伸——而贻贝正是通过这条河道入侵至五大湖区。“我对湖里生活的生物都很熟悉,孩提时代我就经常在湖里玩,当学生以后它又成为了我的研究对象,”他告诉我说。“以前我从未在湖里见过斑马贻贝。1991年6月的一天,我为了自己的一个研究项目来到湖边考察,当翻开一块岩石,一只吸附在岩石上的斑马贻贝便映入了我的眼帘。我愣了几秒钟才认出了它。然后我又发现了更多的贻贝。从那时起,我便预感到入侵已经开始了。”

我问他为什么这些贻贝进入五大湖区以后便开始疯长。“要知道答案,首先你必须理解入侵生态学的动态过程,”他说。“这是一系列的掷骰子过程。引入新环境的大多数生物体都会衰退,这通常是因为它们在错误的时间抵达了错误的地域。大量的生物都会灭亡。很早之前就有人将食人鱼倾倒入圣路易斯湖,但它们根本无法站稳脚跟,因为水温不适合。人们也曾在湖中放生过比目鱼之类的海洋物种,但盐度不合适。”他的表述方式,甚至他的语调,都会令人有些诡异地回想起琼·马萨盖之前的说法;他仿佛在描述着癌症转移确立过程中一波又一波的细胞死亡。“这不是单一因素而是一系列因素决定了贻贝如何以及为什么会扎下根来,”他继续解释道。

“但总的来说,水体的温度是关键因素?”我问道。

“水温是一个因素。水化学也参与了其中。”

“所以是温度和盐度的综合作用了?”

“但也有钙浓度的贡献。这一点非常重要。”

我把这一点补在了我的“驱动因素”清单上,上面写着:温度、盐度、钙……

“关键在于缺少适应性强的捕食者。这些湖里的本土鱼类几乎不会碰这些贻贝。大多数鸭子也是一样。”

“鸭子?”

他叹了口气,就好像要跟个孩子解释某个极其复杂的理论一样。“涉及的因素很多,但有些因素显然比其他因素更重要。这其中也牵涉了概率问题。总之,这是特定环境下产生的依赖关系。”

话题就这样结束了。对于像我这样的癌症遗传学家来说,这样的谈话让人充满挫败感。每一次我试图将某个因素确定为导致斑马纹贻贝入侵的罪魁祸首时,另外的竞争因素又冒了出来。心灰意冷之下,我选择了放弃。

或许我们都已经放弃了。考虑到知识、方法和资源的局限性,我们的研究也许只能屈从于奥卡姆剃刀的“切割”,至少目前是这样的。很多癌症生物学家在面对极端复杂的整个生物体时,训练有素地将注意力专门放在我们体内的“病原体”即癌细胞上,这样做法再自然不过了。相比研究不转移的癌细胞,研究转移的癌细胞似乎更加直接;从临床的角度来看,研究那些没有生病的对象很难得出什么结果。我们这些当医生的人被健康和疾病的“拨动开关”模型所深深吸引:活组织检查呈阳性;血液检查呈阴性;扫描“没有发现疾病的任何征兆”。好细菌,坏细菌。与此同时,生态学家也在讨论营养、捕食、气候和地形交织起来的因素网络,它们都受制于复杂的反馈回路,所有这些因素都依赖于特定的环境。对于生态学家而言,入侵不仅是一道方程,甚至还是一组联立方程。

只关注“种子”的研究正在越多越多地让位于筛查“土壤”的研究,这是我在参加临床肿瘤学会年会期间颇感震惊的一个变化,这种变化带给我的触动甚至超出了免疫疗法带来的兴奋之情。虽然进一步探索和拥抱生态学模型会让问题变得复杂,但一段时间之后,它会让我们真正理解问题的本质所在。

严肃对待“分母”问题表明了我们希望获得某个解决方案的态度。在生态学领域,“整体论”已经成为了包治百病什么偏方都能装的大杂烩。既关注“土壤”也关心“种子”的癌症研究者同样雄心勃勃,似乎新的治疗方案就在眼前。我觉得现在我们应该回归到“整体论”的真正本意上:将身体、生物体、生物体的解剖学以及生物体的生理学,即这种令人气急败坏的复杂网络,视为一个整体。这种方式将有助于我们了解生物体那恼人的多变现象;它会帮助我们理解,当你患上癌症之时,其实也是癌症选择你之时。与此同时,它也会鼓励医生不仅要了解病人有什么疾病,更要知晓他们本身的体质。


翻译:徐黄兆
校对:何宗霖
审校:Erafat.
编辑:EON
原文:Cancer’s Invasion Equation
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