遗传学

基因革命如何改变我们


如果你看一眼安东尼·詹姆斯 (Anthony James) 的办公室,就不难猜出他是干什么的。墙上满是蚊子的图片,有关蚊子的书籍摆满了整个书架。

在他的办公桌旁有一幅效果图,描述了一类特殊蚊种——埃及伊蚊的各个发育阶段:从卵到蛹再到发育完全,那尺寸大到能把《侏罗纪公园》的粉丝吓得脸色发白。他的车牌上也有一个关于该蚊种的词: AEDES 。

“我痴迷于蚊子已经30年了。”这位加州大学尔湾分校的分子遗传学家说。

蚊子的种类大约有3500种,而詹姆斯只关注了其中几种,但这几种都是地球上最致命的生物。这其中就包括通过传播疟疾,每年杀死成千上万人的冈比亚按蚊。然而在詹姆斯职业生涯的大部分时间里,他一直专注的是伊蚊属。历史学家认为,伊蚊在17世纪通过来自非洲的奴隶船传播到新大陆,它带来了杀死数百万人的黄热病。如今,这种蚊子不仅携带每年感染多达4亿人的登革热病毒,还有一些越来越危险的病毒,例如奇昆古尼亚病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒。

以上两幅图中显示的都是按蚊,一种流行于亚洲城市的疟疾的主要载体。詹姆斯使用CRISPR技术为右边的幼虫编辑了一对基因,从而使这种昆虫无法传播寄生虫。荧光蛋白信号的出现表明试验已经起作用。在野外放生这些经过基因编辑的蚊子,可能会最终替换那些携带病毒的蚊子。但把这样的科学理论付诸实践,仍然存在太多的不确定性。

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2015年,巴西爆发了广泛流行的寨卡病毒。这种病毒能够导致多种神经系统疾病,例如一种叫做头小畸形的罕见人体缺陷——婴儿出生时伴随着不正常的小头和发育不全的大脑。

一直以来,詹姆斯和他实验室的目标便是寻找操控蚊子基因的方法,让其不再具有传播多种病毒的能力。直到现在,这还是一条漫长而孤独的研究之路,而且研究在很大程度上只能进行理论探讨。但是通过一种革命性新技术——CRISPR-Cas9,以及其所附带的一种以基因驱动闻名的自然系统,理论即将付诸实践。

CRISPR技术将赋予人们操控基因的全新手段,科学家能够迅速并准确地改变、敲除并且重新排列活有机体的DNA,例如人类。在过去几年里,该技术已经改变一些生物学基础知识。通过动物模型,全世界的研究人员已经用CRISPR技术纠正了主要的基因缺陷,包括负责纠正肌肉萎缩症、囊性纤维化以及各类肝炎的基因突变。最近,几支实验队伍已经在尝试从人类细胞DNA中清除HIV病毒。虽然研究者只取得部分成功,但许多科学家依然相信,该技术将有助于艾滋病的治疗。

在实验过程中,科学家们也使用CRISPR技术去除猪身上的病毒,使猪器官能够移植到人体。生态学家们也正探求保护濒危物种的技术路线。此外,和各种农作物打交道的植物学家也已经踏上寻找删除吸引害虫之基因的道路。这样,依靠生物学而不是化学,CRISPR技术能帮助农作物减少对农药的依赖。

在过去一个世纪里,没有哪项科学成果能像基因编辑技术一样,拥有如此广阔的前景,还带来更令人不安的伦理问题。最刺激的是,如果CRISPR技术被用来编辑人类胚胎生殖系细胞中能传给下一代的遗传物质,要么就是纠正基因缺陷,要么就是提升一种想要得到的特性,而这些改变将会永远遗传给被编辑者的后代。预见这种深刻变化产生的影响虽然是有可能的,但是却很难。

哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所所长、曾担任人类基因组计划的领导者埃里克·兰德 (Eric Lander) 说: “这是一项非凡的技术,有很多伟大的用途。但如果你要做的是像改变宿命一样改变种系,你最好告诉我你有相当充分的理由,最好能说明是社会作出了这样的选择。除非获得广泛的认同,否则我们是不会让这种事发生的。”

云南省灵长类生物医学研究重点实验室坐落于昆明。该实验室的研究员周银展示了一只由CRISPR改良胚胎发育而来的长尾猴幼崽。这里还有许多其他生物,例如鸡、牛、小麦、蘑菇、鲶鱼和鲤鱼,它们都已经被设计携带了特定的遗传性状。以后还会有更多这样的实验继续。

在过去一个世纪里,没有哪项科学成果能像基因编辑技术一样,拥有如此广阔的前景,却带来更令人不安的伦理问题。

“科学家们没有资格回答这些问题,”兰德告诉我说,“我也不知道谁才有这个资格。”

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CRISPR-Cas9技术有两个组成部分。第一部分是一种叫做Cas9的酶,它的功能是作为细胞的刀来切割DNA(在自然界中,细胞利用它来分离并剔除入侵病毒的遗传基因代码) 。另一部分则是能精准引导这把“刀”到指定核苷酸的向导RNA,而该核苷酸便是要被分离的DNA的化学键。

这一向导RNA准确得可怕,科学家们可以添加一个人造的替代品到基因染色体的任意位置,即使这个染色体由数十亿个核苷酸组成。当它到达其目的地时,Cas9酶会剪去多余的DNA序列。为了修补其破损,细胞会插入已经在CRISPR包中释放的核苷酸链。

当爆发于波多黎各的寨卡病毒消退后,美国疾控中心根据其他蚊子传播疾病的方式做出了估计:在拥有350万人口的波多黎各市,至少有四分之一的人可能感染寨卡病毒。这也意味着有数千孕妇可能会被感染。

目前,唯一真正有效的抗寨卡病毒措施,可能就是用杀虫剂来清洗整个岛屿了。詹姆斯和其他人提出,使用CRISPR技术来编辑蚊子的基因序列,并且使用基因驱动技术永久改变这些基因编辑,将会是个更好的办法。

科学家们使用传统的基因遗传工程技术,从两种鱼类当中提取遗传物质,从而创造新的转基因三文鱼——AquAdvantage鲑鱼 (如上图) 。因此,相比之前仅依靠自然界供给,该鱼种的市场规模扩大了两倍。这种鱼吃的饲料少,并能在靠近城市的地方隔离封闭饲养。这大大减少运输成本和排放量,并基本排除鱼逃回野外的可能性。虽然美国食品和药物管理局(FDA)已批准该鱼作为一种完全安全的可消费产品,但大众对转基因产品的安全性仍然存在疑虑。未来,结合来自相同生物体基因的基因工程食品可能很快会被接受。

基因驱动技术将有力推翻传统的遗传学定律。通常情况下,任何有性繁殖动物的后代都会得到来自父母的一对基因拷贝。然而有一些基因是“自私的”: 演化赋予了它们一项权利,那就是这些基因拥有超过50%的遗传概率。从理论上说,在放任动物自然交配之前,科学家们可以将CRISPR技术和遗传驱动结合,通过附加一个想要的基因序列在这些“自私的”基因上面,以此来改变某个物种的基因编码。把这些工具集中在一起,便可改变一个物种的几乎任何遗传特征。

2015年,在一项发表在 《美国国家科学院学报》 (PNAS) 上的研究中,詹姆斯利用CRISPR技术重新编辑出一种新的按蚊蚊种,使这些蚊子不再具有传播疟疾的能力。“我们加入了一个小的基因,保留它们原来所有的其他功能,”他解释道,“除了一个轻微的变化。”而这个变化便阻止了蚊子传播这种致命的寄生虫。

“我一直默默工作了几十年,现在可不一样了,电话总是响个不停。”詹姆斯一边说一边朝桌上的一叠信件扬了扬头。

同带有多种不同病毒的埃及伊蚊战斗则需要一种稍微不同的方法。“你需要做什么呢,”他告诉我,“就是去编辑基因驱动让蚊子绝育。如果这蚊子还是可以传播登革热或其他病毒,那么建立这种对抗寨卡病毒的蚊抵抗系统完全没有意义。”

为了对抗登革热,詹姆斯和他的同事们设计了一种CRISPR技术包,可以直接从蚊子的野生父母身上删除一种自然基因,并用新的基因代替——使它们的所有后代不孕。如果足量的蚊子被释放出去并进行交配,那么用不了几代 (通常只持续两到三周) ,其整个物种都将携带这种不孕的基因。

詹姆斯敏锐地意识到,释放一个旨在能够迅速扩展至整个野生物种的基因变异,可能会导致意想不到的后果,而且这种后果不可逆转。他说: “释放这些经过编辑的昆虫有明确的风险,但我相信,如果不这么做的风险可能更大。”

在深圳举行的中国国际再生医学会议期间,一名工作人员在等待进入一间干净的屋子,在这里,猪的角膜被重新编辑并且移植到人体。中国的科学家们已通过CRISPR技术,两次改进无法生存的人类胚胎。但是在基因编辑真正应用到人体胚胎之前,仍然需要大量的研究工作。
左图:在广州的医药工业研究院,兽医龙海斌养了只叫“船长”的狗。孕育这只狗的胚胎被编辑了双倍肌肉量的基因 (这个胚胎生的是对双胞胎,船长只是其中一只) 。这种实验能提高我们对肌肉萎缩症或其他人类疾病的理解程度。右图:周银在安慰明明和宁宁,这对雌性猕猴双胞胎是通过CRISPR技术修饰的卵子进行体外受精而出生的。这对双胞胎的健康出生,也表明CRISPR技术第一次成功实施于选择性改变灵长类动物的多重基因,这同时也意味着,我们对先天性疾病的理解能力将取得极大进步。
在同济大学生命科学技术学院,研究助理寇晓晨怀抱一只雪貂。这只雪貂的基因组由CRISPR编辑,从而患有小头症——一种大脑比正常要小的先天缺陷。这是一项最新的进展:寨卡病毒与小头症直接相关。在建立动物模型研究寨卡病毒的严重后果上,CRISPR技术将体现出价值。

在四十多年前,科学家们已经发现如何从生物体的基因上切割核苷酸,并把这些核苷酸粘贴到其他生物的基因上,以新增他们想要的生物特性。分子生物学家们得知这一实践的可能性后都很兴奋。这就是重组DNA技术。然而从一开始,科学家们也意识到,如果他们真的能够在物种之间转移DNA,也会在不经意间转移病毒或其他病原体。这可能导致意想不到的疾病,这种疾病没有天敌,无法被治愈或治疗。

没人比科学家们更加害怕这种可能性。在1975年,世界范围内的分子生物学家聚集在加州中部海岸的阿西罗玛会务酒店,共同商讨这一新技术带来的挑战。在本次会议上,与会人员制定出一系列保护措施,例如实验带来的潜在风险和升级实验室的安全水平。

不久便明确了这些保护措施是有效的,而且这项研究具有巨大的潜在利益。基因工程开始改善数百万人的生活,例如糖尿病患者。再例如,产量更高并且有抗虫能力的转基因作物已经开始改善全世界的农业现状。

然而,虽然基因工程的药物已经被广泛接受,但以类似方式生产的作物却并没有被大众所认同,尽管有大量研究表明,这些作物的危险性跟其他农作物比起来并不大。人们对转基因食物的愤怒表明: 如果人们不去吃,这食物健不健康又有什么关系呢。

CRISPR技术可能会让我们摆脱科学和文化泥潭。从基因重组时代开始,人们对“转基因”这个词和“转基因生物”这一术语的定义,都是只能在实验室结合而不能在自然界交配产生的DNA物种。但科学家们希望,通过CRISPR技术改变的DNA可以安抚“反对派”。这项技术赋予研究人员直接设计并创造基因的能力,而不是从其他物种身上“借”。

例如,黄金大米便是一项转基因工程的结果,其含有的基因能在谷物的可食用部分产生维生素A,这在自然状态下水稻是不会产生的。在发展中国家,每年有大约五十万的儿童因为缺乏维生素A而失明,但转基因食物的反对派阻挠相关研究,并抵制任何商业水稻产品。利用CRISPR技术,科学家们几乎可以改变早已在水稻作物中活跃的基因,从而让转基因水稻达到同普通水稻完全相同的效果。

日本科学家通过CRISPR技术关闭控制作物成熟的基因,延长了西红柿的寿命。通过删除一种小麦基因的三个拷贝,蔡夏高和他的团队在北京中科院创造出一株可以抗白粉病的小麦。

芝加哥生殖专家伊兰·特尔-卡斯帕 (IlanTur-Kaspa) 利用针和超声介导来收集患者的卵细胞。在体外受精之前便进行遗传疾病的相关筛查,可以使父母免于艰难的抉择:到底是终止妊娠呢,还是让孩子一出生便遭受病魔的侵扰?
杰克的父母都是缺陷基因的携带者,他们被告知其后代会有25%的概率患上囊性纤维化疾病 (一种遗传性胰腺病) 。16个月大的杰克也是个缺陷基因的载体,但自己却不会遭受这种疾病。这些被成像的胚胎 (例如上图展示的五个月大的囊泡) ,在植入母亲的子宫之前要先选出一些没有携带疾病的来植入,这个过程就叫做胚胎植入前遗传学筛查 (PGD) 。进行这项治疗的特尔-卡斯帕估算,PGD这种技术的应用,每年大概可以节省用于治疗囊性纤维化的22亿美元。

如果没有规则,这场革命的巨大潜力可能会笼罩在恐惧中。

几千年以来,农民们都是通过杂交育种来调整单一作物的基因。CRISPR技术仅仅提供了更加精准的方法来做同样的事。在德国、瑞典和阿根廷等国,监管者已经要求明确区分转基因食品和使用CRISPR等技术的食品。已经有迹象表明,FDA或许会效仿该做法,这可能会让CRISPR创造的产品更容易获得大众认可,而且这种产品比其他形式的基因改良食物或药物更容易管理。公众是否会利用这些优势还有待研究。

CRISPR改善人类医学的潜力将难以估量。通过在实验室更加容易地设计肿瘤细胞,CRISPR将有助于癌症研究,还能测试哪些药物可以阻止肿瘤生长。不久的将来,医生都可以使用CRISPR技术直接治疗某些疾病。

例如,从血友病患者身上提取出来的干细胞可以在体外进行编辑,以此来纠正导致该疾病的基因缺陷。变正常的细胞可以重新注入到患者的血液中。

在未来几年内,我们将看到更令人激动的医学进展。有12万名美国人在等待器官移植,但器官数量从未满足所有人。在这些人得到器官捐助之前,每年都会有数千人死去。更多需要器官移植的人甚至都进不了等待名单。

多年来,科学家们一直在寻求通过动物器官缓解供体短缺的方法。长期以来,猪器官都是哺乳动物中的备选品,部分原因在于,猪器官的大小和人体器官相似。但是,猪的基因组布满猪内源性逆转录病毒 ,它和引起艾滋病的病毒很像,而且已被证实能够感染人体细胞。没有任何监管机构允许这种易感器官移植到人身上。而且直到现在,还没人能在感染这种逆转录病毒后活下来。

如今,利用CRISPR技术编辑猪器官的基因组,研究人员似乎已经找到解决办法。哈佛医学院和麻省理工学院教授乔治·丘奇 (George Church)领导的小组成功去除猪肾细胞中的所有62项猪内源性逆转录病毒。一次性排列改变如此多的细胞,这尚属首次。

在马里兰大学拉尔斯·博多夫实验室,研究人员把肺脏和心脏从一只转基因猪的身上移除。这个实验室从2002年起便开展动物器官为人所用这一课题。一项花费研究人员几十年时间的艰苦历程,成功改变一组在器官排斥上起关键作用的糖基因,这是CRISPR技术彻底更新研究速度后的结果。

当科学家们混合这些被编辑的细胞和人类细胞,没有任何一个人类细胞被感染。研究小组同时也修改了另外一组猪细胞——已知的20个能使人类免疫系统发生反应的基因。这也将是这项移植工作的重要组成部分。

丘奇现已克隆了这些细胞,并且开始在猪的胚胎中培养。他希望在一两年内开始灵长类动物的试验。如果器官功能正常并且没有被动物的免疫系统排斥,那么下一步就是人体试验了。丘奇说,对许多人而言,反正也是死,还不如试试看。

一直以来,丘奇都想为那些被认为身体状况不适合接受移植的人提供移植方法。“对死亡名单上的人来说,能为他们做的就是,决定到底谁才能接受移植。绝大部分的决定都基于你还有什么病。许多人由于传染性疾病或药物滥用问题被拒绝——这都是些很主观的借口。而结果就是,这些人难以享受到移植带来的益处。但如果有充足的器官,他们当然会受益。”

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黑足鼬是北美洲最濒危的哺乳动物之一。在五十年前,野生动物生态学家曾不止一次地提出,这种在大平原繁盛一时的动物即将灭绝。现在他们在试着接近每一只还活着的黑足鼬,这些黑足鼬的祖先均是1981发现的七只黑足鼬。

但是这种近亲繁殖的黑足鼬缺乏遗传多样性,这使得该物种更加难以衍生后代。

“这种黑足鼬就是可以通过基因组技术拯救的典例。”物种复原小组的瑞安·费伦 (Ryan Phelan) 说道,他们力求运用改变基因的方法来保护物种。费伦及其同事和圣地亚哥冷冻动物园的奥利弗·莱德 (Oliver Ryder)合作,正力图通过从两种保存30年的样本中引入更多可变的DNA到黑足鼬的基因组中,增加其物种多样性。

费伦的工作可以化解两项迫在眉睫并且互有关联的威胁。第一就是食物的缺乏:草原犬鼠是黑足鼬的主要猎物,但都被潜伏在森林中的瘟疫杀死了,这种瘟疫细菌和导致人体鼠疫的细菌是同一类。这种瘟疫对黑足鼬本身也是致命的,一般是在食用患病的草原狗尸体才被感染。1991年研发的对抗人类瘟疫的疫苗似乎给黑足鼬带来持久的免疫力。鱼类和野生动物服务小队尽量捕捉野外的几百只黑足鼬,并在注射疫苗后将其放生。但这种黑足鼬互相传播免疫的方法并不能拯救种群。

凯文·埃斯威特 (Kevin Esvelt) 提出了更加精准的解决方案,他是麻省理工学院媒体实验室的副教授,同丘奇一同开发了有关CRISPR和基因驱动工程的技术。埃斯威特把他的工作描述为雕琢一般。他解释道: “我们需要做的就是持续发力。”通过编辑抗体来产生疫苗,并最终把这些疫苗编辑到黑足鼬的DNA当中。

科学家蔡夏高拿着一个装着面包小麦的陪替式培养皿,这一小麦的基因已经拥有抵抗白粉菌的能力 (一种农作物致病菌) 。CRISPR技术可以为数百万以这种作物为主食的人提高产量。不同于转基因生物,这种技术不会将外源DNA转移到植物中。研究人员希望CRISPR改良食物不会像转基因食物一样遭到强烈反对。

基因驱动和CRISPR技术让我们拥有凌驾于所有物种之上的力量。

埃斯威特认为,类似的方法不仅可以帮助黑足鼬抵抗瘟疫,也能帮其消除通常以白足鼠传播的蜱细菌引起的莱姆病。

如果使用CRISPR技术把莱姆病的抵抗因子编辑到老鼠DNA中并传播到野生种群,莱姆病可能会减少或消除,这种方法的生态影响是很小的。然而,埃斯威特和丘奇都坚信,只有公众参与,同时那些实施它的科学家开发出反向系统,也就是一种矫正方法,否则不应该尝试这种实验。如果初始的编辑基因有不可估计的严重生态后果,也可以在种群中采取矫正方法抵消后果。

黑足鼬几乎是唯一可以通过CRISPR技术和基因驱动技术挽救的濒危动物。夏威夷的鸟类数量正在迅速下降,主要是由于一种能够感染鸟类的疟疾在作怪。在补鲸人带回蚊子之前的十九世纪,夏威夷岛的鸟类没有接触过这些蚊子携带的疾病,因而也就没有免疫力。现在,夏威夷特有的一百多中鸟类只保留下来了42种,而且其中的四分之三被列为濒危物种。美国鸟类保护协会已将夏威夷命名为“世界鸟类灭绝之都”。鸟疟并不是夏威夷本土鸟类的唯一威胁,但如果继续这样下去,这些鸟可能会全部消失,但基因编辑可能是阻止这种状况发展的最好方法。

杰克·纽曼 (Jack Newman) 是阿米瑞斯公司的前首席科学官,阿米瑞斯开创了青蒿素合成的先河,这是目前治疗人类疟疾唯一有效的药物。现在他把注意力集中在鸟类易感的蚊虫携带疾病上。保护鸟类免受疟疾的唯一方法,便是通过在一大片区域喷洒化学药品来扑杀蚊子,而这只能获得部分成功。

纽曼说: “这种杀虫剂必须接触到蚊子才能杀死它们。”这些蚊子都在很深的树洞和岩石缝隙中生存和繁殖。为了能让杀虫剂接触到它们,生活在夏威夷热带雨林中的大量其他生物都将遭受毒害。但是能使蚊子失去繁殖能力的基因编辑,可以帮助拯救这些鸟类而不破坏生存环境。纽曼说: “利用基因遗传学来拯救这些物种,能针对性地解决各种环境问题。鸟疟正在侵害夏威夷的野生动物,既然我们有办法阻止它,怎么能继续坐视不理呢? ”

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2016年2月,美国国家情报总监詹姆斯·克拉珀 (James Clapper) 在他的年度报告中警告参议院:CRISPR这样的技术应该被视为潜在的大规模杀伤性武器。许多科学家认为,这些评价是毫无根据的,甚至有些极端。对恐怖分子来说,相比造出新的作物传播病毒或致命的细菌,有更容易的方式袭击人群。

然而,既然拥有了这些分子工具,还继续假装有害 (包括甚至是意外伤害) 的风险是不存在,也是一种目光短浅的行为。大多数科学家认为,当我们开始编辑其它物种的遗传基因,很难不去联想人类的基因是否也能编辑呢? 而一旦想到这一点,再回头就很难了。

当我们在加州大学伯克利分校同分子和生物学教授詹妮弗·道纳 (Jennifer Doudna) 交谈时,她问道: “基因编辑的意外后果是什么? ”在2012年,道纳和她的法国同事艾曼纽·夏邦杰 (Emmanuelle Charpentier) 证明,科学家们可以使用CRISPR技术在实验室纯化DNA。“我们对人类基因组的了解,或者对其他物种的基因组了解都还不够,目前很难回答这个问题。但不论我们是否充分了解它,人们都会运用这个技术。”

科学推动人类进步越快就越可怕。这句话一直以来都是正确的。DIY生物学已经成为现实,就像人们以前在车库里玩业余无线电或初级电脑,大众用CRISPR工具包做实验也必定成真。运用这些技术,刚入门的遗传学爱好者也能改变植物和动物的基因。

但这些技术带来的好处是真实存在的,而忽略这些好处也有一定的风险。蚊子每年都给世界各地带来巨大痛苦,能够消灭它们携带的疟疾或其他疾病将成为医学界最伟大的成就。不过很显然,利用CRISPR技术来编辑人类胚胎还太早了,还有不改变物种遗传谱系就治愈疾病的其他方法。

例如,在先天萨氏病新生儿的大脑中,缺少一种能够帮助人体代谢脂肪的关键酶。这种病极其罕见,而且是在父母双方把基因缺陷都遗传给孩子时才会发生。用CRISPR技术可以很容易地编辑父母一方的精子或卵细胞,以确保孩子没有遗传到两份有缺陷的基因。这样的干预措施显然可以挽救生命,并减少疾病复发的机会。通过体外受精,已经能够实现类似的结果:植入缺少缺陷基因的胚胎来确保孩子不会把这一缺陷传到下一代。

当面对难以预计的风险时,我们有很强的不作为倾向。但是有数百万的生命正濒临险境,不作为本身就是一种巨大的风险。2015年12月,来自世界各地的科学家在华盛顿会面,商讨这些选择的伦理难题。这些问题很难回答,但我们知道的是,在缺乏有力监管的情况下,在还没有人类DNA被编辑出来时,这场拥有巨大潜力的革命可能只会笼罩在恐惧中。

“基因驱动和CRISPR技术是凌驾于所有物种之上的力量,”斯坦福法律和生物科学中心主任汉克·格里利 (Hank Greely) 说。“这项技术有着巨大的前景。但我们需要承认,我们是在和一种全新的力量打交道,因此必须找到确保人们正确使用它的方法。但显然,我们还没有准备好,而我们是输不起的。”


翻译:赵赫
编辑:EON
https://www.nationalgeographic.com/magazine/2016/08/dna-crispr-gene-editing-science-ethics/
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